黃銳綜述,黃從新審校
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中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與心房顫動(dòng)關(guān)系的最新研究進(jìn)展
黃銳綜述,黃從新審校
摘要中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)是近年來倍受關(guān)注的生物標(biāo)志物,廣泛地應(yīng)用于心血管系統(tǒng)疾病的診斷、治療及預(yù)后的判斷。NLR與心房顫動(dòng)(房顫)的關(guān)系也逐漸引起學(xué)者的關(guān)注。大量研究表明與NLR與房顫密切相關(guān),NLR作為廉價(jià)和容易獲得的生物標(biāo)志物的代表,其在預(yù)測房顫等心血管疾病的臨床應(yīng)用中還具有更大的研究潛力。
關(guān)鍵詞綜述;心房顫動(dòng);中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值
既往研究已經(jīng)證實(shí)白細(xì)胞及其分類、計(jì)數(shù)與心血管系統(tǒng)疾病的炎癥反應(yīng)及患者預(yù)后密切相關(guān)。中性粒細(xì)胞是體內(nèi)非特異性炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物,淋巴細(xì)胞則與體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān),中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)包含了兩種白細(xì)胞亞型的信息,反映了體內(nèi)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞水平的平衡狀態(tài),較單一指標(biāo)更能反映全身性炎癥狀態(tài)。NLR是一個(gè)新型的全身炎癥反應(yīng)標(biāo)記物,同時(shí)也是一個(gè)容易檢測且價(jià)格便宜的臨床指標(biāo),但也是一個(gè)具有爭議性的生物標(biāo)志物,因此其在心血管系統(tǒng)疾病的應(yīng)用成為了一個(gè)新的研究熱點(diǎn)[1]。
現(xiàn)有研究已經(jīng)證明,NLR增高與心血管疾病如穩(wěn)定型心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心力衰竭以及心律失常的發(fā)生密切相關(guān)。在一項(xiàng)的回顧性研究中發(fā)現(xiàn),NLR與穩(wěn)定型心絞痛的冠狀動(dòng)脈(冠脈)側(cè)支循環(huán)的形成相關(guān),NLR增高是穩(wěn)定型心絞痛患者側(cè)支循環(huán)不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。Kurtul等[3]證實(shí)NLR是非ST抬高型心肌梗死患者SYNTAX評(píng)分高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。也有研究發(fā)現(xiàn)晚期心力衰竭患者NLR升高增加心血管不良事件及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)[4]。此外,也有研究認(rèn)為NLR與經(jīng)冠脈介入治療術(shù)后并發(fā)室性心律失常相關(guān)[5]。
大量證據(jù)表明,炎癥因子如C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8、IL-2等在房顫的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色。近年來,一些新的炎性標(biāo)志物如NLR及紅細(xì)胞分布寬度(RDW)等也被報(bào)道稱具有相似功能[6,7]。炎癥反應(yīng)與心房顫動(dòng)互為因果,互相促進(jìn)。然而炎癥與房顫的具體發(fā)病機(jī)制的關(guān)系尚不明確,目前的研究傾向于以下兩種機(jī)制:(1)炎癥反應(yīng)參與心房電重構(gòu):炎癥因子作用于心肌細(xì)胞離子通道及相關(guān)受體,引起細(xì)胞鈣超載等一系列改變,致使心房肌細(xì)胞有效不應(yīng)期及動(dòng)作電位時(shí)程改變,從而促發(fā)房顫。(2)炎癥反應(yīng)參與心房肌結(jié)構(gòu)重構(gòu):炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的心肌鈣超載還會(huì)使心肌細(xì)胞受損及凋亡等改變,繼而心肌結(jié)構(gòu)發(fā)生改變以及出現(xiàn)心房肌纖維化,引起心肌電傳導(dǎo)紊亂,也可能會(huì)促發(fā)房顫[8]。而在另一項(xiàng)研究中,研究人員在房顫患者的心房組織
中發(fā)現(xiàn)了炎性細(xì)胞的浸潤及心肌纖維化,從而證實(shí)了上述猜想[9]。
目前,關(guān)于NLR與房顫發(fā)病的機(jī)制的研究主要圍繞以下幾個(gè)方面:(1)NLR參與房顫患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)。房顫的發(fā)生與體內(nèi)炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激激活的關(guān)系已經(jīng)得到了證實(shí),因而近年來有大量關(guān)于NLR作為炎癥因子參與房顫發(fā)病機(jī)制的研究[10]。Acet等[11]發(fā)現(xiàn)無論是陣發(fā)性房顫還是持續(xù)性/永久性房顫患者,NLR均高于對(duì)照組,NLR>2.1是房顫的獨(dú)立預(yù)測因子。Shao等[12]也得出了相似的結(jié)論,他們發(fā)現(xiàn)炎性因子如NLR及RDW為房顫的獨(dú)立預(yù)測因子,并且NLR與高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)具有良好的相關(guān)性。隨著研究的深入,有研究發(fā)現(xiàn)NLR增高與糖尿病患者并發(fā)房顫有關(guān),NLR為糖尿病患者發(fā)生房顫的強(qiáng)烈預(yù)測因子[13]。此后研究進(jìn)一步在房顫患者中發(fā)現(xiàn),作為IL-17家族中的一個(gè)重要的炎性因子,IL-17A與NLR之間存在良好的相關(guān)性[14]。而在另一項(xiàng)研究中,同時(shí)分析了RDW、NLR與房顫的相關(guān)性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLR并不是房顫的危險(xiǎn)因素[15]。盡管如此,最近發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析證實(shí),NLR與房顫患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)密切相關(guān),并肯定了基線NLR水平作為房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因子的預(yù)測價(jià)值[16]。(2)NLR與左心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)。研究證實(shí),心房擴(kuò)大及結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)是房顫患者心房變化的基礎(chǔ)。結(jié)構(gòu)重構(gòu)與心房細(xì)胞外基質(zhì)的進(jìn)行性纖維化與炎癥反應(yīng)相關(guān)[17],而心房組織結(jié)構(gòu)重構(gòu)可以用左心房容積指數(shù)(LAVi)表示,LAVi的計(jì)算公式為:左心房容積(LAV)/體表面積(BSA)。有研究者就NLR及LAVi的關(guān)系進(jìn)行了研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLR與LAVi呈明顯正相關(guān),從而證實(shí)NLR參與房顫患者心房組織的結(jié)構(gòu)重構(gòu)[6]。
目前就NLR與房顫持續(xù)時(shí)間及房顫類型的研究結(jié)果尚存在分歧。有研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)性房顫患者的NLR顯著高于陣發(fā)性房顫患者,并認(rèn)為這是由于持續(xù)性及永久性房顫患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)較陣發(fā)性房顫重所致[11]。然而有研究卻得出了相反的結(jié)論,Shao等[12]在他們的研究中發(fā)現(xiàn),NLR在陣發(fā)性房顫組與持續(xù)性房顫患者組間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此,由于證據(jù)不充分,目前尚不能判定NLR與房顫的持續(xù)時(shí)間之間的關(guān)系,需要學(xué)者進(jìn)一步研究。
4.1 NLR與心房顫動(dòng)患者藥物轉(zhuǎn)復(fù)
對(duì)于血液動(dòng)力學(xué)相對(duì)穩(wěn)定的急性房顫患者,治療上通常采用損傷性相對(duì)較小的藥物轉(zhuǎn)復(fù)竇律。胺碘酮屬于Ⅲ類抗心律失常藥物,是臨床上較常用的轉(zhuǎn)復(fù)竇律的藥物。然而,由于房顫復(fù)發(fā)率高,這使得胺碘酮的臨床應(yīng)用受到了一定的限制。近期,有學(xué)者研究了218例經(jīng)胺碘酮成功轉(zhuǎn)復(fù)的急性房顫患者,在隨后的隨訪研究中發(fā)現(xiàn),有40%的患者復(fù)發(fā),NLR在復(fù)發(fā)組及非復(fù)發(fā)組間比較(2.8±1.59 vs 2.13±1.04,P=0.001),差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,并認(rèn)為NLR是獨(dú)立于其他心血管危險(xiǎn)因素以外的房顫藥物復(fù)律后復(fù)發(fā)的強(qiáng)烈預(yù)測因子[18]。但具體機(jī)制還待進(jìn)一步研究。
4.2 NLR與心房顫動(dòng)患者電轉(zhuǎn)復(fù)
目前有研究結(jié)果認(rèn)為,NLR不是房顫患者電轉(zhuǎn)復(fù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因子。盡管有學(xué)者發(fā)現(xiàn),NLR與心臟手術(shù)后新發(fā)房顫有關(guān),并推測其可能的機(jī)制為NLR參與心臟術(shù)后局部及全身的炎癥反應(yīng)。然而,有研究發(fā)現(xiàn),NLR與房顫患者電轉(zhuǎn)復(fù)后的復(fù)發(fā)之間并無關(guān)聯(lián)[19]。在他們的研究中,房顫復(fù)發(fā)者NLR水平與竇律者相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,并推測NLR不能作為電轉(zhuǎn)復(fù)后房顫復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因子。鑒于目前關(guān)于NLR與房顫電轉(zhuǎn)復(fù)后復(fù)發(fā)的研究較少且證據(jù)不足,尚不能認(rèn)為NLR與電轉(zhuǎn)復(fù)后房顫復(fù)發(fā)無關(guān),需要更多的臨床研究來證實(shí)。
4.3 NLR與心房顫動(dòng)患者消融術(shù)后的心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)
射頻消融術(shù)及冷凍消融術(shù)是目前治療房顫的一種新技術(shù),隨著經(jīng)驗(yàn)的累積以及影像技術(shù)的發(fā)展,目前陣發(fā)性房顫消融的成功率可達(dá)到80%~90%,持續(xù)性房顫也能達(dá)60%~80%[20]。然而,消融術(shù)后房顫的復(fù)發(fā)一直以來都是阻礙房顫消融治療的一個(gè)重要絆腳石。因此對(duì)于消融術(shù)治療后的房顫患者,早期預(yù)測房顫的復(fù)發(fā)具有重要的臨床意義。目前研究認(rèn)為射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的機(jī)制包括以下幾個(gè)方面:(1)可能與消融術(shù)中導(dǎo)致的心肌損傷所引起的局部和全身炎癥反應(yīng)有關(guān);(2)可能與手術(shù)后的應(yīng)激反應(yīng)及由此導(dǎo)致的腎上腺素能神經(jīng)的激活相關(guān);(3)也可能與術(shù)后藥物治療及水電解質(zhì)的平衡相關(guān)[21]。但大多數(shù)研究都認(rèn)為炎癥反應(yīng)是影響房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素,而NLR作為一個(gè)容易獲得,廉價(jià)的炎癥因子自然成了研究的熱點(diǎn)。
近年來,研究者分別就NLR與各型房顫射頻及冷凍消消融術(shù)后的復(fù)發(fā)展開了研究,研究結(jié)果均顯示無論術(shù)前還是術(shù)后NLR水平均與房顫的復(fù)發(fā)有關(guān)。早在2013年,就有研究發(fā)現(xiàn)冷凍消融術(shù)前及術(shù)后NLR水平均是房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子,術(shù)前NLR>3.15的患者的房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比普通人群高2.5倍[22]。隨后SungII等[21]對(duì)499例行射頻消融治療的房顫患者進(jìn)行了術(shù)后隨訪研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后NLR與射頻消融術(shù)后早期及晚期復(fù)發(fā)房顫均相關(guān),同時(shí)還發(fā)現(xiàn)術(shù)后NLR>5.6可能是預(yù)測房顫復(fù)發(fā)的較為敏感的指標(biāo)。Trivedi等[23]等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),陣發(fā)性房顫患者術(shù)前NLR水平是射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素。與此同時(shí),Guo[24]等對(duì)379例行射頻消融治療的孤立性房顫患者的研究也得出相似的結(jié)論。盡管目前的研究都認(rèn)為NLR與各型房顫消融術(shù)后的復(fù)發(fā)相關(guān),但是由于不同的研究間的研究方法大相徑庭,目前的實(shí)驗(yàn)結(jié)論需要更大規(guī)模的前瞻性研究來證實(shí)。
4.4 NLR與冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后新發(fā)心房顫動(dòng)
不少患者在冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)后卻發(fā)生了房顫,從而增加了患者再住院率及遠(yuǎn)期死亡率。目前,關(guān)于CABG術(shù)后并發(fā)房顫的機(jī)制仍不明確,但目前研究普遍認(rèn)為術(shù)前及術(shù)后機(jī)體復(fù)雜的炎癥反應(yīng)與房顫的發(fā)生相關(guān)。近年來關(guān)于NLR與CABG術(shù)后并發(fā)房顫的研究結(jié)果是存在爭議的。
Gibson等[25]研究發(fā)現(xiàn)接受CABG治療的患者術(shù)前及術(shù)后NLR均與房顫的發(fā)生相關(guān),術(shù)后NLR增高是這類患者并發(fā)房顫的獨(dú)立預(yù)測因素。而Erdem等[26]隨后研卻得出了相反的結(jié)論,認(rèn)為盡管CABG術(shù)后并發(fā)房顫患者的NLR水平較未并發(fā)房顫患者增高(3.2±1.9 vs 2.6±1.2,P=0.005),但多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)NLR并不能作為獨(dú)立預(yù)測因子來預(yù)測CABG術(shù)后新發(fā)的房顫。同樣,另一個(gè)研究納入523例行CABG患者,所有患者術(shù)前均無房顫發(fā)作史,研究結(jié)果顯示無論是術(shù)前還是術(shù)后NLR水平均與CABG術(shù)后并發(fā)房顫無關(guān)[27]。然而最近的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示,無論是術(shù)前還是術(shù)后NLR水平均是心臟手術(shù)后新發(fā)房顫的獨(dú)立預(yù)測因子,對(duì)于臨床上的高危人群監(jiān)測NLR水平對(duì)預(yù)防心血管疾病具有重要意義[16],從而肯定了NLR對(duì)于CABG術(shù)后新發(fā)房顫的預(yù)測作用。但是,關(guān)于NLR與CABG術(shù)后并發(fā)心房顫動(dòng)的關(guān)系及具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。
4.5 NLR與心房顫動(dòng)患者并發(fā)腦卒中等血栓事件
NLR在預(yù)測房顫患者發(fā)生血栓栓塞事件方面的作用逐漸引起研究者的關(guān)注。目前關(guān)于NLR與房顫患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果均認(rèn)為,高NLR可能是除外CHADS2或CHA2DS2-VASc評(píng)分以外的預(yù)測腦梗死發(fā)生的危險(xiǎn)因子。Erta?等[28]回顧性研究發(fā)現(xiàn)腦梗死患者的NLR水平明顯高于非腦梗死患者(5.6±3.4 vs 3.1±2.1,P=0.001)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)NLR增高患者的腦梗死發(fā)生率及CHADS2評(píng)分均增高,由此他們推測心房顫動(dòng)患者NLR比值變大對(duì)預(yù)測腦梗死的發(fā)生具有重要意義。但由于該研究為回顧性分析,且不能排除由其他原因?qū)е碌哪X卒中,因此隨后有研究者采用前瞻性研究分析了981例房顫患者。所有患者研究開始前均未有腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作病史,對(duì)患者進(jìn)行隨訪研究后發(fā)現(xiàn),高NLR水平患者的腦梗死發(fā)生率也較高。在調(diào)整了患者CHA2DS2-VASc評(píng)分后,仍發(fā)現(xiàn)NLR水平越高,腦梗死風(fēng)險(xiǎn)越高。因此推測NLR可能是除外CHA2DS2-VASc評(píng)分以外的預(yù)測房顫患者栓塞風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素[29]。
在最近的一項(xiàng)研究中,研究者也證實(shí)NLR增高是房顫患者左心房血栓形成的獨(dú)立預(yù)測因子和重要危險(xiǎn)因素[30]。因此,NLR增高與房顫患者發(fā)生血栓事件密切相關(guān)。
4.6 NLR與心房顫動(dòng)患者抗凝治療及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
房顫患者抗凝治療對(duì)于預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生具有重要意義。目前臨床上抗凝的標(biāo)準(zhǔn)主要是根據(jù)房顫患者CHADS2及CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng),對(duì)于評(píng)分高的患者應(yīng)行抗凝治療。臨床上用于對(duì)房顫患者抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方法主要是HAS-BLED評(píng)分,對(duì)房顫患者進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)房顫患者的預(yù)后及降低死亡率同樣具有重要的臨床價(jià)值[31]。目前還沒有專門針對(duì)于NLR與HAS-BLED評(píng)分關(guān)系的研究,但是Erta?等[28]在研究中發(fā)現(xiàn),NLR>3.17組較NLR<3.17組相比缺血性腦卒中的發(fā)生率更高(45% vs 23%,P=0.014),因此認(rèn)為NLR可能與CHADS2及CHA2DS2-VASc評(píng)分同樣對(duì)房顫患者栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有重要參考價(jià)值,并且認(rèn)為對(duì)于高NLR水平的房顫患者行抗凝治療也許是合理的,但研究中未具體說明,仍需要研究者們進(jìn)一步研究與探索。
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(編輯:許菁)
基金項(xiàng)目:國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2011BAI11B12)
作者單位:430060 湖北省武漢市,武漢大學(xué)人民醫(yī)院 心內(nèi)科
作者簡介:黃銳 碩士研究生 主要從事電生理學(xué)研究 Email: 1164892044@qq.com 通訊作者:黃從新 Email:huangcongxin@vip.163.com
中圖分類號(hào):R54
文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A
文章編號(hào):1000-3614(2016)04-0414-03
doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.04.025
收稿日期:(2015-07-21)