魏立俠，張英杰，翟桂蘭

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托伐普坦治療頑固性心力衰竭的療效研究

魏立俠，張英杰，翟桂蘭

摘要

目的：觀察托伐普坦對伴有低鈉血癥的頑固性心力衰竭患者臨床癥狀、心功能改善情況及血鈉水平的影響。

方法：選擇2014-01至2015-10于我院心內科住院的伴有低鈉血癥的頑固性心力衰竭患者100例，隨機分為托伐普坦組和對照組，各50例，兩組患者均給予常規(guī)強心、利尿、糾正離子紊亂治療。托伐普坦組在常規(guī)治療基礎上加用托伐普坦15 mg/d，觀察兩組患者臨床癥狀改善情況，心腎功能指標、離子水平的變化。

結果：（1）托伐普坦組較對照組患者呼吸困難程度得到明顯改善（P＜0.01）,肺部濕性啰音減少（P＜0.05），雙下肢水腫明顯減輕（P＜0.01)。托伐普坦組較對照組患者24 h尿量顯著增加（ml，2 416.0±771.6 vs 1 124.6±215.7，P＜0.01）N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平顯著下降（pg/ml，2 678.04±537.09 vs 4 051.34±306.07，P＜0.01）；血鈉水平顯著升高(mmol/L，139.08±6.18 vs 129.44±2.20，P＜0.01)，差異均有統(tǒng)計學意義。（2）托伐普坦組有38例患者上述觀察指標改善明顯，用藥1天后與用藥前相比，血尿素氮水平即開始明顯下降（mmol/L，7.28±1.53 vs 10.39±1.23，P＜0.01）；另外12例患者上述觀察指標改善不明顯，用藥1天后與用藥前比較，血尿素氮水平即開始顯著升高（mmol/L，13.38±0.66 vs 10.39±1.23，P＜0.01）。

結論：托伐普坦能有效改善頑固性心力衰竭患者的臨床癥狀、心功能狀態(tài)，有助于提高血鈉水平；可以通過早期尿素氮水平的變化評價托伐普坦的治療效果。

關鍵詞 托伐普坦；低鈉血癥；心力衰竭

Objective: To observe the effect of tolvaptan on treating the patients with intractable heart failure (HF) combining hyponatremia for their clinical conditions and improvements.

Methods: A total of 100 relevant patients treated in our hospital from 2014-01 to 2015-01 were studied. Based on conventional treatment as cardiac stimulant, dieresis and correction of electrolyte disturbance, the patients were randomly divided into 2 groups: Tolvaptan group, the patients received tolvaptan15 mg/d for 5 days and Control group, the patients had no tolvaptan administration. n=50 in each group. The improvement of clinical symptoms, changes of cardiac, renal functions and blood levels of electrolyte were compared between 2 groups after treatment.

Results:① Compared with Control group, Tolvaptan group had significantly improved dyspnea, reduced lung moist rale and low limb edema P＜0.01; Tolvaptan group showed increased 24 h urine volume (2416.0±771.6 vs 1124.6±215.7) ml, P＜0.01, decreased plasma levels of NT-proBNP (2678.04 ± 537.09) pg/ml vs (4051.34 ± 306.07) pg/ml, P＜0.01 and increased blood levels of sodium (139.08 ± 6.18) mmol/L vs (129.44 ± 2.20) mmol/L, P＜0.01. ② In Tolvaptan group, the above improvements were found in 38 patients, and with 1 day tolvaptan therapy, their blood nitrogen dropped from (10.39 ± 1.23) mmol/L to (7.28 ± 1.53) mmol/L, P＜0.01; the other 12 patients had no such effect, and with 1 day tolvaptan therapy, their blood nitrogen elevated from (10.39±1.23) mmol/L to (13.38 ± 0.66) mmol/L, P＜0.01.

Conclusion: Tolvaptan could effectively improve clinical symptom and cardiac function in patients with intractable HF, it is helpful to increase blood sodium level; the efficacy of tolvaptan might be evaluated by the changes of blood nitrogen at the early stage of treatment.

Key words Tolvaptan; Hyponatremia; Heart failure

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:341.)

心力衰竭是各種心臟結構或功能性疾病的終末階段，是危害生命、引起死亡的主要原因[1]。心力衰竭時抗利尿激素分泌增加，交感神經系統(tǒng)、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)被激活，心排血量減少，外周系統(tǒng)血容量增加，因此，利尿劑是治療心力衰竭的基石，它能減輕體液潴留、緩解癥狀，改善乏氧狀態(tài)[2]；但長期大量應用常規(guī)利尿劑，會使血鈉濃度降低，機體也會產生利尿劑抵抗，從而加重水鈉潴留，進一步加重心力衰竭，形成惡性循環(huán)[3]。低鈉血癥是頑固性心力衰竭的常見并發(fā)癥，是判斷心力衰竭預后的獨立危險因素,因此糾正低鈉血癥對治療心力衰竭至關重要[4]。托伐普坦是選擇性的血管加壓素V2受體拮抗劑，抑制血管加壓素與腎臟集合管V2受體結合，提高自由水的清除和尿液的排泄，降低尿液的滲透壓，最終促使血鈉濃度提高，起到排自由水抗心力衰竭同時糾正電解質紊亂的雙重作用[5]。本研究將討論托伐普坦對心力衰竭患者臨床癥狀、心功能情況及離子紊亂的改善情況。

1 資料與方法

研究對象：選取2014-01至2015-10于遼寧醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院心內科住院的伴有低鈉血癥的頑固性心力衰竭患者100例，均獲得知情同意。入選標準:（1）年齡為42～86歲;（2） 紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級III～IV級；(3)左心室射血分數(shù)（LVEF）＜40%；（4）基礎病因為冠心病、高血壓性心臟病或擴張型心肌??；（5）血鈉濃度＜135 mmol。排除標注：（1）有該藥物過敏者；（2）有嚴重肝腎功能損害者；（3）對口渴不敏感或對口渴不能正常反應者；（4）低容量性低鈉血癥者;（5）安裝心室輔助裝置者; （6）并發(fā)急性心肌梗死、心肌病、嚴重的心臟瓣膜病、肺動脈高壓癥、未控制的甲狀腺功能低下、未控制的糖尿病、無尿、血鈉濃度低于120 mmol/L;（7）1個月內實施植入除顫器手術或有腦血管疾病患者，預定2個月內接受心臟手術者;（8）過度肥胖患者，體重指數(shù)大于35 kg/m2; （9）收縮壓小于90 mmHg（1mmHg=0.133 kPa）;（10）妊娠、哺乳期婦女。

治療方案：將入選患者隨機分為托伐普坦組和對照組，各50例，兩組患者均給予強心、利尿、糾正電解質紊亂等常規(guī)治療，托伐普坦組加用托伐普坦片（商品名蘇麥卡，浙江大家制藥有限公司，國藥準字H20110115 規(guī)格為每片15 mg） 15 mg每日1次口服。

觀察指標及療效評價：（1）觀察兩組臨床癥狀（呼吸困難、肺部啰音、雙下肢水腫）改善情況，均采用4度評估：1度表示吃飯、大小便一般活動下無呼吸困難，無肺部濕性啰音，無雙下肢水腫；2度表示床上輕微活動、吃飯等無呼吸困難，雙肺底可及濕性啰音，雙下肢輕度水腫；3度表示夜間不能平臥，坐位呼吸困難稍好轉，50%肺野濕性啰音、雙下肢中度水腫；4度表示端坐位仍有呼吸困難，超過50%肺野濕性啰音，雙下肢重度水腫。（2）記錄患者24 h內的尿量，治療第5天后復查血鉀、血鈉、血肌酐、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、心臟彩超+左心功能測定。（3）分別記錄托伐普坦組用藥前、用藥后第1天、第3天、第5天血肌酐值和血尿素氮值。

統(tǒng)計學處理；采用SPSS 17.0軟件包進行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，單項有序行×列表資料采用非參數(shù)檢驗秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.01為差異有顯著統(tǒng)計學意義。

2 結果

治療前兩組患者一般資料比較（表1）： 兩組患者性別、年齡、基礎疾病、NYHA心功能分級比較差異無統(tǒng)計學意義。

表1 治療前兩組患者一般資料比較[例(%)]

兩組患者臨床癥狀比較（表2）：治療前兩組患者呼吸困難程度、肺部啰音分度、雙下肢水腫分度差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療5天后托伐普坦組與對照組比較，托伐普坦組患者呼吸困難程度得到明顯改善（P＜0.01）,肺部濕性啰音減少（P＜0.05），雙下肢水腫明顯減輕（P＜0.01)。

兩組患者24 h尿量、離子水平、腎功能、NT-proBNP等指標比較（表3）：與治療前比，治療5天后兩組患者24 h尿量均顯著增加（P＜0.01）、血鈉水平升高(托伐普坦組P＜0.01，對照組P＜0.05)，NT-proBNP水平顯著下降（P＜0.01）； 兩組血肌酐值、血鉀值及左心室射血分數(shù)變化不大（P＞0.05）。與對照組比較，托伐普坦組24 h尿量、血鈉水平、NT-proBNP水平三個指標變化更明顯（P＜0.01）。

表2 治療5天后兩組患者臨床癥狀改善情況[例(%)]

表3 治療5天后兩組24 h內尿量、血鈉值、NT-proBNP等比較（±s）

托伐普坦組用藥前及用藥1天后、3天后、5天后血肌酐與血尿素氮水平變化的比較（圖1～2）： 托伐普坦組患者臨床癥狀、5天后24小時尿量、NT-proBNP、血鈉水平明顯改善的38例患者應用托伐普坦第1天后、血尿素氮水平顯著下降（mmol/L，7.28±1.53 vs 10.39±1.23，P＜0.01），而臨床癥狀和上述觀察指標改善不明顯的12例患者應用托伐普坦后血尿素氮水平升高（mmol/L，13.38±0.66 vs 10.39±1.23，P＜0.01），與用藥前比差異均有統(tǒng)計學意義；而這兩部分患者的血肌酐值變化比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

圖1 托伐普坦組藥物反應者和未反應者治療前后尿素氮值比較

圖2 托伐普坦組藥物反應者和未反應者治療前后血肌酐值比較

3 討論

低鈉血癥預示心力衰竭患者的預后不良，也是患者反復住院，住院平均時間延長，死亡率增加的主要原因，嚴重影響患者的生活質量。因此，糾正低鈉血癥對治療頑固性心力衰竭至關重要[6-9]。臨床上主要應用常規(guī)利尿劑及限制液體量的方法糾正心力衰竭，其中袢利尿劑呋塞米主要作用于髓袢升支粗段，排鈉排鉀，使血鈉進一步降低，形成惡性循環(huán)；另外，長期應用大劑量利尿劑容易引起利尿劑抵抗，加重水鈉潴留，心衰癥狀得不到改善，預后差。目前認為產生利尿劑抵抗的原因有：（1）心力衰竭時，心房感受器敏感性下降，精氨酸加壓素（AVP）釋放增加，腎遠曲小管對水的重吸收增加，引起高容量稀釋性低鈉血癥；（2）心力衰竭患者長期使用袢利尿劑，引起遠離袢利尿劑作用部位的遠曲小管細胞代償性肥大，增加腎臟重吸收;（3）使用呋塞米等短效利尿劑后出現(xiàn)利尿后鈉潴留[10]。

AVP也稱抗利尿劑激素，產生于下丘腦室上核和室旁核，由軸漿運送到神經垂體末梢儲存、分泌，具有抗利尿、促進周圍血管收縮的 作用，心房牽張感受器調控其釋放，主要通過腎遠曲小管、集合管上皮細胞的V2受體發(fā)揮作用，使腎臟重吸收水能力增加，保留細胞外液，產生抗利尿效果[11]。AVP主要通過V2受體減少游離水清除，致水潴留增加，同時增加心臟前、后負荷，心力衰竭早期，AVP的效應有一定的代償作用，而長期的AVP增加將使心力衰竭進一步加重。

托伐普坦是目前臨床推廣的新藥，其作用機制不同于常規(guī)袢利尿劑和噻嗪類利尿劑，它屬于選擇性的血管加壓素V2受體拮抗劑，與血管加壓素V2受體的親和力強，能提高自由水的清除和尿液的排泄，降低尿液的滲透壓，最終促使血鈉濃度提高，起到排自由水、糾正電解質紊亂的雙重作用[12]。臨床表明，合并低鈉血癥的頑固性心力衰竭患者口服托伐普坦后取得良好效果。但在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，一些患者對該藥藥效反應不佳，臨床癥狀緩解不明顯，所以臨床早期評價該藥物的治療效果非常必要，能更好指導臨床治療[13]。

血尿素氮是蛋白質代謝的終末產物，由體內氨基酸脫氨基分解，生成a-酮基和NH3，NH3和CO2在肝臟內成尿素，因此尿素的生成量受多種因素影響：肝功能，蛋白質分解代謝情況，食物中蛋白質含量等。血尿素氮主要由腎小球濾過，隨尿液一起排出，正常情況下約30%～40%被腎小管重吸收，其重吸收受集合管上血管加壓素的調節(jié)，同時有少量經腎小管排泌。心力衰竭患者，存在血液動力學改變和神經激素調節(jié)紊亂，最終導致腎臟灌注不足，尿素氮排出減少，引起血尿素氮水平升高；同時尿素氮還受近端、遠端小管重吸收、尿流速度、集合管上血管加壓素受體影響[14，15]。本研究表明，應用托伐普坦第1天后藥物反應者尿素氮水平顯著下降，未反應者升高，由此推測，集合管部位尿素氮的重吸收受托伐普坦影響[13, 16]。因此，可以通過早期尿素氮水平的變化評價該藥物的療效.

但本研究中存在許多不足之處，首先，尿素氮的生成受多種因素的影響，包括飲食中蛋白質攝入量、組織蛋白質分解代謝及肝臟功能狀況，心力衰竭患者胃腸道淤血，會影響肝臟功能，隨著心力衰竭好轉，體液潴留減輕，肝臟功能好轉，均會影響血尿素氮水平。另外本研究樣本量少，上述因素都會影響結果準確性，因此早期尿素氮水平的變化能評價托伐普坦藥物療效這一結論還需進一步探討，以便更好指導臨床用藥。

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（編輯：常文靜）

Effect of Tolvaptan on Treating the Patients With Intractable Heart Failure

WEI Li-xia, ZHANG Ying-jie, ZHAI Gui-lan.

Department of Cardiology, First Affiliated Hospital of Liaoning Medical College, Jinzhou (121000), Liaoning, China Corresponding Author: ZHAI Gui-lan, Email: guangming20081987@163.com

Abstract

作者單位：121000 遼寧省錦州市，遼寧醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院 心內科

作者簡介：魏立俠 碩士研究生 主要研究方向高血壓、冠心病 Email:weilixia1617@163.com 通訊作者：翟桂蘭 Email：guangming20081987@163.com中圖分類號：R54

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）04-0341-04

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.04.007

(收稿日期:2015-11-01)