靳鵬，鄭薇，顧文竹，賴亞宇，武曉靜

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左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者血清生化標(biāo)志物的特征

靳鵬，鄭薇，顧文竹，賴亞宇，武曉靜

摘要

目的：對(duì)比分析合并和不合并肺動(dòng)脈高壓（PH）的左心疾?。↙HD） 患者的血清生化標(biāo)志物差異，探討在LHD患者中預(yù)測(cè)PH的敏感生化指標(biāo)。

方法：分析2014-01至2015-05在我院住院的LHD患者共計(jì)355例，其中不合并PH的LHD患者224例（LHD組），合并PH的LHD患者131例（PH-LHD組）。所有受試者均行超聲心動(dòng)圖檢測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓（PASP），參照2009年歐洲肺動(dòng)脈高壓指南以PASP＞50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）作為診斷PH的依據(jù)。記錄患者一般資料及靜脈血生化標(biāo)志物水平，分析LHD患者中生化標(biāo)志物預(yù)測(cè)PH的準(zhǔn)確性。

結(jié)果：LHD患者的病因構(gòu)成包括：冠狀動(dòng)脈性心臟病184例（51.83%）、擴(kuò)張型心肌病90例（25.35%）和瓣膜性心臟病81例（22.81%）。與LHD組相比，PH-LHD組紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能Ⅲ和Ⅳ級(jí)所占比例增高（89.31% vs 45.54%，P＜0.001）、左心室射血分?jǐn)?shù)顯著降低[42.0 （33.0, 59.0）% vs 60.0 （42.0, 65.0）%，P＜0.001]。與LHD組相比，PH-LHD組B型利鈉肽（BNP）、膽紅素、紅細(xì)胞分布寬度、尿酸和胱抑素C水平均顯著升高（P＜0.001），高密度脂蛋白水平降低（P＜0.001）。生化標(biāo)志物中BNP、膽紅素、紅細(xì)胞分布寬度、尿酸和胱抑素C等與PASP呈正相關(guān)，高密度脂蛋白水平與PASP呈負(fù)相關(guān)。聯(lián)合BNP、直接膽紅素和紅細(xì)胞分布寬度預(yù)測(cè)PH-LHD的受試者工作特征曲線下面積為0.828，敏感度為0.813，特異度為0.708。

結(jié)論：PH-LHD患者與單純LHD患者之間的血清生化標(biāo)志物水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，生化標(biāo)志物水平的改變程度一定程度上可反映了合并PH的嚴(yán)重程度，在LHD患者中，聯(lián)合BNP、直接膽紅素和紅細(xì)胞分布寬度預(yù)測(cè)PH的準(zhǔn)確性較高。

關(guān)鍵詞 心臟??；高血壓，肺性；生化標(biāo)志物

Objective: To investigate the differences of biochemical markers between the patients with pulmonary hypertension related to left heart disease (PH-LHD) and LHD; to explore the sensitive bio markers which may predict PH in LHD patients.

Methods: A total of 355 LHD patients admitted to our hospital from 2014-01 to 2015-05 were enrolled. According to 2009 ESC/ERS guidelines, PH was defined by pulmonary artery systolic pressure (PASP)＞50 mmHg and patients were divided into 2 groups: LHD group, n=224 and PH-LHD group, n=131. The basic information with blood levels of biomarkers was recorded and their accuracy for predicting PH was analyzed.

Results: The pathogenesis of LHD included 184 (51.83%) patients of coronary heart disease, 90 (25.35%) of dilated cardiomyopathy and 81 (22.81%) of cardiac valve heart disease. Compared with LHD group, PH-LHD group had increased ratio of NYHA III and IV degree (89.31% vs 45.54%), decreased LVEF [42.0 (33.0, 59.0) % vs 60.0 (42.0, 65.0) %], allP＜0.001; PH-LHD group presented elevated blood levels of BNP, bilirubin, red cell distribution width (RDW), uric acid and cystatin C, while reduced lipoprotein (HDL), all P＜0.001. PASP was positively related to biomarkers as BNP, bilirubin, RDW, uric acid and cystatin C, while negatively related to HDL.

With the combination of BNP, direct bilirubin and RDW, the predictive value for PH-LHD under ROC curve was 0.828 with the sensitivity at 0.813, specificity at 0.708.

Conclusion: Blood levels of biochemical markers were statistically different between the patients of PH-LHD and LHD; the combination of BNP, direct bilirubin and RDW showed the higher accuracy for predicting PH occurrence in LHD patients. Key words Heart disease; Hypertension, pulmonary; Biochemical markers

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:362.)

左心疾病（LHD）是引起肺動(dòng)脈高壓（PH）的最常見病因，而肺動(dòng)脈高壓的形成往往是導(dǎo)致LHD難治的重要原因。LHD相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓（PH-LHD）在LHD的基礎(chǔ)上發(fā)生，發(fā)展過程隱匿，早期發(fā)現(xiàn)較難。臨床上右心導(dǎo)管檢查是診斷PH的金標(biāo)準(zhǔn)，但其有創(chuàng)性往往不易被LHD患者接受，也不方便作為療效評(píng)估的指標(biāo)反復(fù)監(jiān)測(cè)。循環(huán)標(biāo)志物常能提供疾病相關(guān)的發(fā)生、進(jìn)展和預(yù)后信息，目前尚不清楚PH-LHD患者的血清生化標(biāo)志物分布特征及與肺血液動(dòng)力學(xué)的關(guān)系。本研究為橫斷面研究，通過比較合并和不合并PH的LHD患者的血清生化指標(biāo)，探討PH-LHD患者的血清生化標(biāo)志物特征及預(yù)測(cè)PH的敏感生化指標(biāo)。

1 資料與方法

研究對(duì)象：2014-01至2015-05在我院住院的LHD患者共計(jì)355例，所有患者均行超聲心動(dòng)圖檢測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓（PASP），參照2009年歐洲肺動(dòng)脈高壓指南以PASP＞50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）作為診斷PH的依據(jù)[1]，其中不合并PH的LHD患者224例（LHD組），合并PH的LHD患者131例（PH-LHD組）。所有患者均排除腫瘤、重大手術(shù)史、妊娠、哺乳、除LHD外的其他PH病因疾病。

臨床資料：記錄患者一般資料，包括年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、血壓、心率、吸煙史、診斷、紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)以及超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo)等。記錄患者入院首次空腹靜脈血檢測(cè)的生化標(biāo)志物水平：B型利鈉肽（BNP）、總膽紅素（TB）、直接膽紅素（DB）、間接膽紅素（IB）、紅細(xì)胞分布寬度（RDW）、尿酸（UA）、胱抑素C（Cys-C）和高密度脂蛋白（HDL） 等。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：使用SPSS 20.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示。采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)分析組間資料的差異，采用Spearman檢驗(yàn)分析生化標(biāo)志物水平與PASP的相關(guān)性，采用受試者工作特征（ROC）曲線分析生化標(biāo)志物預(yù)測(cè)PH的準(zhǔn)確性，標(biāo)志物的篩選和聯(lián)合采用二元Logistic回歸方法，采用Delong 等[2]方法比較ROC曲線下面積（AUC）的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者的一般資料比較（表1）：LHD患者的病因構(gòu)成包括冠狀動(dòng)脈性心臟病184例（51.83%）、擴(kuò)張型心肌病90例（25.35%）和瓣膜性心臟病81例（22.81%）。PH-LHD組和LHD組之間年齡、性別、BMI、平均血壓、心率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PH-LHD組與LHD組相比，NYHA心功能Ⅲ和Ⅳ級(jí)所占比例增高（89.31% vs 45.54%，Z=-8.176，P＜0.001），肺動(dòng)脈收縮壓[61.0（55.0,70.0）mmHg vs 26.0（10.0,36.3）mmHg，Z=-15.946，P＜0.001]升高，左心房前后徑[47.50 （42.0, 52.0）mm vs 39.0 （34.5, 45.0）mm，Z=-8.190，P＜0.001]、左心室前后徑[57.0 （50.0, 65.0）mm vs 48.0 （45.0, 58.0）mm，Z=-5.785，P＜0.001]、右心房橫徑[45.0 （42.0, 50.0）mm vs 36.0 （34.0, 42.0）mm，Z=-9.093，P＜0.001]、右心室橫徑[42.0 （37.0, 46.0）mm vs 35.0 （33.0, 38.0）mm，Z=-8.550，P＜0.001]均明顯增大，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）顯著降低[42.0 （33.0, 59.0）% vs 60.0 （42.0, 65.0）%，Z=-5.332，P＜0.001]，左心室短軸縮短率[21.0 （16.3,31.0）% vs 32.0（21.0,35.0）%，Z=-5.173，P＜0.01]降低。

表1 兩組患者的一般資料比較

兩組患者的生化標(biāo)志物分布特征以及生化標(biāo)志物水平與PASP的相關(guān)性（表2）：與LHD組相比，PH-LHD組BNP、TB、DB、IB、RDW、UA和Cys-C等水平均顯著升高（P＜0.001），HDL水平顯著降低（P＜0.001）。生化標(biāo)志物中BNP、TB、DB、IB、RDW、UA和Cys-C水平與PASP水平呈正相關(guān)（P＜0.001），其中BNP與PASP的相關(guān)性最高（r=0.527，P＜0.001）；HDL水平與PASP呈負(fù)相關(guān)（P＜0.001）。

生化標(biāo)志物水平對(duì)PH-LHD的預(yù)測(cè)價(jià)值：對(duì)與PASP相關(guān)的生化標(biāo)志物BNP、TB、DB、IB、RDW、UA、Cys-C和HDL等進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果見表3，表明上述生化標(biāo)志物對(duì)PH-LHD均有預(yù)測(cè)價(jià)值（P＜0.001）。其中BNP的AUC=0.803（95% CI：0.757～0.849，P＜0.001），Youden指數(shù)最大為0.504，BNP＞200.00 pg/ml為閾值，預(yù)測(cè)PH-LHD的敏感度為0.874，特異度為0.630。比較后發(fā)現(xiàn)，DB（AUC=0.773，95% CI：0.720～ 0.826）預(yù)測(cè)PH-LHD的準(zhǔn)確度顯著優(yōu)于TB（AUC=0.737，95% CI：0.682～0.793，P＜0.001）和IB （AUC=0.712，95% CI：0.654 ～ 0.769，P＜0.001）。采用二元Logistic回歸前向最大似然法篩選出進(jìn)入方程的標(biāo)志物為BNP、DB和RDW，聯(lián)合行ROC曲線分析示AUC=0.828（95% CI：0.784～0.873，P＜0.001），與除BNP外其他生化標(biāo)志物的AUC相比準(zhǔn)確度更高（P＜0.01），與BNP的AUC相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.080），但其最佳閾值的敏感度為0.813，特異度為0.708，特異度較單獨(dú)BNP高。

表2 兩組患者生化標(biāo)志物的分布特征及生化標(biāo)志物水平與肺動(dòng)脈收縮壓的相關(guān)性

表3 與肺動(dòng)脈收縮壓相關(guān)的血清生化標(biāo)志物的受試者工作特征曲線分析結(jié)果

3 討論

參照2015年歐洲肺動(dòng)脈高壓指南，PH-LHD屬于第二大類肺動(dòng)脈高壓，與其他四類肺動(dòng)脈高壓相比，其肺血液動(dòng)力學(xué)特征為平均肺動(dòng)脈壓（mPAP）≥25 mmHg，肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）＞15 mmHg[3, 4]。臨床上右心導(dǎo)管和超聲心動(dòng)圖是評(píng)價(jià)肺血液動(dòng)力學(xué)的重要輔助檢查手段。超聲心動(dòng)圖屬無創(chuàng)檢查，其在發(fā)現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)異常方面顯示極大的優(yōu)越性。超聲心動(dòng)圖也能估測(cè)PASP，反映肺血液動(dòng)力學(xué)損害程度，但其估測(cè)肺動(dòng)脈壓的精確性受操作者影響，在一定范圍內(nèi)與右心導(dǎo)管檢測(cè)的結(jié)果常有一些偏差。參照2009年歐洲肺動(dòng)脈高壓指南，正常人靜息條件下PASP＜37 mmHg，如果PASP＞50 mmHg，可初步診斷PH，37 mmHg＜PASP＜50 mmHg時(shí)，應(yīng)行心導(dǎo)管檢查進(jìn)一步明確[1]。本研究中我們以PASP 50 mmHg為標(biāo)準(zhǔn)，觀察了單純LHD患者及PH-LHD患者的臨床特征。我們也發(fā)現(xiàn)，與單純LHD組相比，PH-LHD組NYHA心功能Ⅲ和Ⅳ級(jí)所占比例增高、LVEF顯著降低。與既往研究相似，左心功能越差的患者，往往PH的發(fā)生率越高。Cleland等[5]對(duì)11 327例心力衰竭患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，發(fā)現(xiàn)16%的心力衰竭患者合并中重度PH；Ghio等[6]對(duì)379例LVEF＜35%的患者進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查發(fā)現(xiàn)，合并PH的比例約為62%。PH-LHD患者的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，難以早期發(fā)現(xiàn)并評(píng)價(jià)其嚴(yán)重程度。

血清生化標(biāo)志物能反映機(jī)體組織某種代謝的改變，在一定程度上反映疾病的嚴(yán)重程度。在動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓（PAH）研究中，已有的發(fā)現(xiàn)表明，BNP、膽紅素、UA和RDW等均與PAH的嚴(yán)重程度相關(guān)，HDL降低反映了PAH預(yù)后不良[7, 8]。

BNP通常被作為心力衰竭預(yù)后的標(biāo)志物，但越來越多的證據(jù)支持BNP成為右心室功能異常和PAH預(yù)后的標(biāo)志物，2015年歐洲肺動(dòng)脈高壓指南把BNP＞300 ng/L作為評(píng)估PAH預(yù)后的高危因子[3, 9]。本研究中我們發(fā)現(xiàn)，PH-LHD組患者BNP水平顯著高于單純LHD組患者，且BNP水平與PASP呈正相關(guān)，在LHD患者中BNP＞200.00 pg/ml預(yù)測(cè)PH的敏感度為0.874，特異度為0.630，具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

肝功中的膽紅素水平實(shí)際上反映了右心功能和肝淤血，與右心竭和不良預(yù)后相關(guān)，Takeda等[10]對(duì)18例特發(fā)性PAH和19例結(jié)締組織病相關(guān)PAH進(jìn)行研究并隨訪（635±510）d，發(fā)現(xiàn)高膽紅素（血清TB＞12 mg/L，風(fēng)險(xiǎn)比=13.31，P＜0.001）可預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)高膽紅素組患者的NYHA心功能分級(jí)更差，BNP、右心房壓和右心室指數(shù)都更高。ROC曲線分析及AUC比較表明，DB預(yù)測(cè)PH-LHD的準(zhǔn)確度顯著優(yōu)于TB和IB。

RDW表明紅細(xì)胞體積大小的異質(zhì)性，用于貧血的鑒別診斷，但近年來被廣泛應(yīng)用于評(píng)估心血管疾病的預(yù)后。李震南等[11]對(duì)76例特發(fā)性PAH患者隨訪表明，RDW≥13.5%是預(yù)測(cè)患者2年死亡率的獨(dú)立因素；Rhodes等[12]對(duì)139例特發(fā)性PAH患者進(jìn)行（4.2±2.4）年的隨訪發(fā)現(xiàn)，RDW＞15.7%能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)。在我們的研究中，PH-LHD組RDW水平顯著高于LHD組，RDW與PASP呈正相關(guān)，有預(yù)測(cè)PH-LHD的價(jià)值。

UA是體內(nèi)嘌呤代謝的氧化產(chǎn)物，可能與組織缺氧及肺血管重構(gòu)有關(guān)[13]，在特發(fā)性PAH、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)的PAH患者中UA水平顯著升高[14-16]。Cys-C是腎功能指標(biāo)，F(xiàn)enster等[17]對(duì)14例PAH患者和10例匹配受試者的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，PAH患者中Cys-C水平、右心室收縮壓均升高，Cys-C水平與右心室收縮壓呈正相關(guān)，與右心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)。HDL為臨床常用的血脂指標(biāo)，Zhao等[18]對(duì)76例特發(fā)性PAH患者和45例正常對(duì)照受試者隨訪（24±9）個(gè)月發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性PAH患者中HDL水平顯著降低，HDL水平與心指數(shù)呈正相關(guān)（r=0.42，P=0.002），與肺血管阻力呈負(fù)相關(guān)（r=-0.25，P=0.04），HDL＜1.02 mmol/L可獨(dú)立預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比=0.148，P=0.007）。我們發(fā)現(xiàn)，在PH-LHD組與LHD組中這些生化標(biāo)志物均有明顯差異，并與PASP具有良好的相關(guān)性，表明可以在一定程度上可預(yù)測(cè)PH的嚴(yán)重程度，根據(jù)ROC曲線分析其對(duì)PH-LHD均有良好的預(yù)測(cè)作用，聯(lián)合BNP、DB和RDW后AUC=0.828，精確度優(yōu)于單一生化標(biāo)志物，且其最佳閾值的特異度較高。

本研究的局限性是，由于患者的依從性和檢測(cè)的限制，我們沒有以右心導(dǎo)管檢查作為血液動(dòng)力學(xué)的指標(biāo)，但在本研究中我們參考2009年歐洲肺動(dòng)脈高壓指南，當(dāng)超聲心動(dòng)圖檢測(cè)PASP＞50 mmHg時(shí)診斷PH的陽性率與心導(dǎo)管無明顯差異[1]。

本研究中我們發(fā)現(xiàn)，LHD發(fā)展過程中，合并PH的LHD患者和單純LHD患者的血清生化標(biāo)志物譜有顯著差別，且多數(shù)常用生化標(biāo)志物的變化程度與肺血液動(dòng)力學(xué)損害的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。雖然常用的血清生化標(biāo)志物是非特異的，往往只代表一種代謝狀態(tài)，但對(duì)已經(jīng)明確診斷LHD的患者，聯(lián)合多個(gè)血清生化標(biāo)志物能提高對(duì)PH的預(yù)測(cè)特異性。然而，盡管常用生化標(biāo)志物的異常程度與PH的嚴(yán)重程度相關(guān)，但能否評(píng)估指標(biāo)用于PH的療效監(jiān)測(cè)尚待進(jìn)一步的臨床研究。

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（編輯：朱柳媛）

Characteristics of Biochemical Markers in Patients With Pulmonary Hypertension Related to Left Heart Disease

JIN Peng, ZHENG Wei, GU Wen-zhu, LAI Ya-yu, WU Xiao-jing.
Cardiovascular Department, Xinqiao Hospital Affiliated to Third Military Medical University, Chongqing (400037), China Corresponding Author: WU Xiao-jing, Email: xiaojingwu1992@163.com

Abstract

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81270109）

作者單位：400037 重慶市，中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科

作者簡(jiǎn)介：靳鵬 住院醫(yī)師 碩士研究生 主要從事左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的基礎(chǔ)和臨床研究 Email：sky9693@163.com 通訊作者：武曉靜Email: xiaojingwu1992@163.com

中圖分類號(hào)：R543.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1000-3614（2016）04-0362-05

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.04.012

收稿日期：（2015-09-29）