吳順杰

(北京大學(xué)人民醫(yī)院血液病研究所，北京100000)

移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病的中醫(yī)證治策略

吳順杰

(北京大學(xué)人民醫(yī)院血液病研究所，北京100000)

根據(jù)中醫(yī)理論探討和制訂移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病(PTLD)的中醫(yī)病因病機(jī)、治則治法，提出臟腑功能失調(diào)為PTLD發(fā)病的內(nèi)在因素，而痰、毒、瘀是PTLD發(fā)病的病理基礎(chǔ)，其中痰邪是貫穿PTLD病程的關(guān)鍵發(fā)病因素。疾病早期以邪實(shí)為主，痰、瘀、毒膠結(jié)不化，阻滯經(jīng)絡(luò)，治療上重視豁痰解毒、化瘀散結(jié)。后期以肝脾腎虧損為主，治宜健脾補(bǔ)腎、化痰散結(jié)，并提出臨證治痰的策略。這些治療原則和方法體現(xiàn)了中醫(yī)“未病先防，既病防變”的策略思想，為中醫(yī)藥干預(yù)造血干細(xì)胞移植后并發(fā)癥的治療做出了有益的探索。

造血干細(xì)胞移植;移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病;中醫(yī)藥療法

移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病(post transplant lymphoproliferative disorders，PTLD)是1組造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)后發(fā)生的異質(zhì)性淋巴細(xì)胞增殖性疾病，包括早期病變、多形性PTLD、單形性PTLD 3種病理類型，總體發(fā)病率為1%～2%［1］。其發(fā)病急、進(jìn)展快、病情兇險(xiǎn)、死亡率高，是嚴(yán)重威脅移植患者生命的惡性并發(fā)癥。目前臨床上常采用利妥昔單抗、減停免疫抑制劑、抗病毒治療、細(xì)胞因子、細(xì)胞免疫治療、放化療等治療措施，但效果均不理想。因此尋找和發(fā)現(xiàn)有效預(yù)防和控制PTLD，仍是移植學(xué)界亟待解決的難點(diǎn)之一。在本文中，筆者結(jié)合多年的研究和臨床體會(huì)，試從中醫(yī)角度探討中醫(yī)藥預(yù)防和治療PTLD的思路。

1 中醫(yī)對(duì)移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病病理過(guò)程的詮釋

目前認(rèn)為，PTLD的發(fā)病主要是由于宿主免疫抑制狀態(tài)下T細(xì)胞功能低下甚至缺失、EBV感染的B細(xì)胞機(jī)會(huì)性過(guò)度增殖所致。移植后宿主缺乏特異性T細(xì)胞，免疫監(jiān)視功能下降，EBV激活，病毒復(fù)制并感染B細(xì)胞。受EBV感染的B細(xì)胞不僅持續(xù)表達(dá)一定量的EBV基因編碼的產(chǎn)物，發(fā)生諸如BCL6突變、c-myc重排及p53的缺失等改變［2］，而且誘導(dǎo)產(chǎn)生高水平IL-6和IL-10。IL-6誘導(dǎo)EBV復(fù)制，促進(jìn)EBV感染B細(xì)胞轉(zhuǎn)化并增殖成瘤，抑制感染細(xì)胞對(duì)凋亡的敏感性;IL-10促進(jìn)感染B細(xì)胞無(wú)控生長(zhǎng)、凋亡減少和腫瘤轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致PTLD的發(fā)生［3］。上述研究結(jié)果為中醫(yī)學(xué)詮釋其病理過(guò)程提供了重要的研究基礎(chǔ)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，臟腑功能失調(diào)為PTLD發(fā)病的病理基礎(chǔ)，痰毒瘀是PTLD發(fā)病的主要致病因素，其中痰邪貫穿疾病的始終。移植后，放療毒和藥物毒耗傷機(jī)體正氣，造成臟腑功能失調(diào)，尤以肺、肝、脾、腎功能失調(diào)為甚。肺主宣發(fā)肅降，通調(diào)水道，肝主疏泄，調(diào)暢全身氣機(jī)，推動(dòng)氣血津液的正常運(yùn)行。脾主運(yùn)化水濕，為生痰之源，腎為水臟，主宰全身的水液代謝。如上述臟腑功能失調(diào)，肺失宣肅，肝失疏泄，脾虛健運(yùn)失職，腎虛氣化失常，均可影響體內(nèi)水液的代謝，造成津液運(yùn)化失常，水濕內(nèi)停，聚而成痰，痰濕水毒壅塞三焦，三焦氣機(jī)不利，血液運(yùn)行失暢，痰、瘀、毒膠結(jié)不化、阻滯經(jīng)絡(luò)，停聚于臟腑組織，稽留難消，發(fā)為本病。正如《諸病源候論·痰飲病諸候》云:“諸痰者，此由血瘀壅塞，飲水結(jié)聚而不消散，故能痰也?！奔膊≡缙谝孕皩?shí)為主，此時(shí)痰濁流著經(jīng)絡(luò)、臟腑，阻遏氣機(jī)，表現(xiàn)為淺表淋巴結(jié)腫大、胸悶納呆等氣滯痰凝之證，痰阻日久化熱，氣郁化火，形成痰熱之證，甚至痰火擾心或毒陷心包，引起高熱、神志昏迷等證。痰濁阻滯，氣機(jī)逆亂，血行受阻，日久漸成痰瘀互結(jié)之證。若失治誤治，熱毒爍灼，耗傷津液，燔灼氣血，加之放療毒、藥物毒消耗氣血，均可導(dǎo)致血枯津少，正氣漸衰，臟腑功能虛衰，傷及肝腎則消瘦、五心煩熱、潮熱盜汗、失眠健忘等肝腎陰虛之證;陰損及陽(yáng)，損傷脾腎陽(yáng)氣則呈現(xiàn)形寒怕冷、四末不溫、腹瀉水腫等脾腎陽(yáng)虛之證。

綜上所述，PTLD的發(fā)生不外“痰、毒、瘀、虛”4個(gè)方面。臟腑功能失調(diào)為PTLD發(fā)病的病理基礎(chǔ)，痰、毒、瘀是PTLD發(fā)病的主要致病因素。疾病早期以邪實(shí)為主，痰、瘀、毒膠結(jié)不化，阻滯經(jīng)絡(luò)，停于臟腑組織，稽留難消，日久正氣漸耗，呈邪盛正衰或邪正兩衰之勢(shì)，后期以臟腑虧損為主。整個(gè)病程中，痰邪是貫穿PTLD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵發(fā)病因素，瘀血?jiǎng)t是PTLD發(fā)展過(guò)程中必然出現(xiàn)的病理產(chǎn)物，同時(shí)也成為推動(dòng)疾病發(fā)展的重要因素。臨證時(shí)應(yīng)根據(jù)PTLD不同階段出現(xiàn)的病理主導(dǎo)因素及臨床證候特點(diǎn)，實(shí)施不同的辨證治療。

2 “未病先防”為中醫(yī)藥預(yù)防移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病的依據(jù)和策略

為預(yù)防PTLD的發(fā)生，有學(xué)者提出注射美羅華和淋巴細(xì)胞輸注(DLI)以清除EBV-DNA，并取得一定療效［4］。根據(jù)治未病思想，中醫(yī)也有相應(yīng)策略預(yù)防PTLD的發(fā)生。根據(jù)上述中醫(yī)學(xué)分析，肺、肝、脾、腎功能失調(diào)，水液代謝失常，聚而生痰，進(jìn)而形成血瘀、邪毒，三者相互膠結(jié)日久形成本病。由此可見(jiàn)，肺、肝、脾、腎功能失調(diào)在PTLD發(fā)病中起關(guān)鍵作用，這就為預(yù)防PTLD的發(fā)生提供了重要思路，即在PTLD發(fā)生前，通過(guò)宣肺、疏肝、健脾、補(bǔ)腎的方法，以杜絕痰濁、瘀血、邪毒3種致病因素的產(chǎn)生，從而可有效預(yù)防PTLD的發(fā)生。臨證時(shí)可根據(jù)證候特點(diǎn)之不同，實(shí)施不同的預(yù)防措施。如出現(xiàn)以咳嗽咯痰、流涕等肺失宣降為主，給予荊芥、防風(fēng)、羌活、薄荷等宣肺解表藥物積極促邪外出;如出現(xiàn)脅脹脘悶、善太息、情緒不寧等肝氣郁滯為主，給予四逆散或五磨湯;如出現(xiàn)脅痛食少、不思飲食、腹脹便溏等肝脾不和為主，給予逍遙丸或六君子丸;如出現(xiàn)以腰膝酸軟、手足心熱、舌紅少苔、脈弦細(xì)數(shù)等肝腎陰虛為主，給予一貫煎或六味地黃丸;如出現(xiàn)腰膝冷痛、畏寒肢冷、神倦乏力、便溏、舌質(zhì)淡、脈沉弱等腎陽(yáng)虛為主，給予金匱腎氣丸或附子理中丸。

3 “既病防變”為中醫(yī)藥治療移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病的策略和方法

臨床上PTLD常發(fā)生于移植后6個(gè)月，也可早至移植后數(shù)周或晚至移植后數(shù)年，其臨床癥狀及體征多種多樣，可累及所有器官系統(tǒng)。常見(jiàn)癥狀如反復(fù)發(fā)熱、乏力、消瘦、淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大、腹痛、嘔吐或腹瀉、肝脾腫大、皮膚結(jié)節(jié)或腫塊，可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，甚至導(dǎo)致多臟器功能不全。臨證治療PTLD時(shí)，疾病早期常以邪實(shí)為主，其發(fā)病急、進(jìn)展快、變化多端，治療應(yīng)重視豁痰解毒、化瘀散結(jié)、宣肺解表。日久病邪漸衰、正氣消耗，后期以脾腎虧損為主，治療以健脾補(bǔ)腎、化痰散結(jié)。根據(jù)PTLD不同階段呈現(xiàn)“痰、瘀、毒、虛”的輕重不同，臨證時(shí)可分為以下5種基本類型。

3.1 氣滯痰凝

由于情志不遂、肝氣郁結(jié)、氣機(jī)失暢、木乘侮土、脾虛失運(yùn)、津液停聚、濕濁內(nèi)生、蘊(yùn)久化痰、阻結(jié)經(jīng)絡(luò)組織所致。癥見(jiàn)頸項(xiàng)部、鎖骨上、腋下、腹股溝淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大，脅脹脘悶，納差便溏，心煩欲嘔，舌淡紅、苔膩、脈弦，治以疏肝解郁、化痰散結(jié)，方用逍遙散合滌痰湯加減。方中青皮、川楝子、郁金、香附、薄荷疏肝行氣，黨參、茯苓、黃芪健脾運(yùn)濕，貓爪草、浙貝母、夏枯草散結(jié)消腫，半夏、天南星、海浮石化痰散結(jié)，山慈菇、穿山甲、海藻、昆布消痰軟堅(jiān)。

3.2 痰瘀膠結(jié)

由于痰濁內(nèi)阻日久，三焦氣機(jī)不利，血液運(yùn)行不暢，氣血痰相互膠結(jié)、阻結(jié)臟腑經(jīng)絡(luò)所致。癥見(jiàn)淺表淋巴結(jié)腫硬、色暗、疼痛夜間尤甚，腹內(nèi)積塊漸大變硬，面色晦暗，形體消瘦，舌暗紅、苔薄、脈細(xì)澀，治以活血解毒、化痰散結(jié)，方用導(dǎo)痰湯合膈下逐瘀湯加減。方中三棱、莪術(shù)、紅花、三七、沒(méi)藥、乳香活血化瘀，穿山甲、桂枝、僵蠶化痰通絡(luò)，制南星、黃藥子、海藻、昆布、夏枯草、牡蠣化痰軟堅(jiān)，礞石、皂礬攻逐痰邪。

3.3 毒邪熾盛

由于痰濁內(nèi)結(jié)，郁久化熱，痰熱互結(jié)，燔灼氣血，或正氣未復(fù)，感受外邪所致。癥見(jiàn)發(fā)熱甚至高熱、咽痛、淺表淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大，或腹痛腹瀉，甚至神昏抽搐、口干煩躁、便秘尿少、舌紅、苔黃燥、脈滑。因于痰熱者治以清熱解毒、化痰軟堅(jiān)，方用黃連溫膽湯加減。方用黃連、膽南星清熱化痰，半夏、陳皮、茯苓燥濕化痰散結(jié)，白花蛇舌草、重樓、山慈菇清熱解毒，生地黃、玄參、丹皮、赤芍涼血活血解毒，黃藥子、貓爪草、蜂房散結(jié)解毒。因于外感者治以宣肺解毒、化痰散結(jié)，方用麻杏苡甘湯或荊防敗毒散加減。方用連翹、金銀花、荊芥、防風(fēng)、羌活宣肺解毒，杏仁、柴胡宣散風(fēng)邪，獨(dú)活、白前、桔梗祛濕化痰。如毒陷心包，或痰擾心神出現(xiàn)神昏、抽搐、高熱等癥狀，可給予安宮牛黃丸、紫雪丹或至寶丹吞服。

3.4 肝腎陰虛型

由于患病日久，痰瘀毒邪消耗陰血，下及肝腎，或素體肝腎不足、虛火灼津、煉液為痰、陰虛血滯所致。癥見(jiàn)淺表淋巴結(jié)腫大且質(zhì)硬，或肝脾腫大、五心煩熱、午后潮熱、盜汗、腰膝酸軟、失眠多夢(mèng)、頭暈眼花、形體消瘦、舌紅、苔少脈沉細(xì)，治以補(bǔ)益肝腎、養(yǎng)陰解毒，方用大補(bǔ)陰丸合一貫煎加減。其中生地、山藥、山茱萸補(bǔ)養(yǎng)肝腎，龜板、鱉甲、枸杞子滋陰補(bǔ)腎，女貞子、旱蓮草填補(bǔ)肝腎之陰，知母、黃柏清虛熱，夏枯草、地骨皮散結(jié)退熱。

3.5 脾腎陽(yáng)虛

脾腎陽(yáng)虛多由于脾腎陽(yáng)虛、脾失運(yùn)化、腎失開(kāi)闔、膀胱氣化不利、水濕內(nèi)停、痰濁阻滯經(jīng)絡(luò)所致。癥見(jiàn)淺表淋巴結(jié)腫大，或肝脾腫大、質(zhì)硬難消，伴面白無(wú)華、腹痛喜按、得溫痛減、畏寒肢冷、食少便溏、小便清長(zhǎng)、夜尿頻、雙下肢水腫、舌淡、苔白滑、脈沉細(xì)，治以溫陽(yáng)散寒、化痰散結(jié)，方用陽(yáng)和湯合真武湯加減。方中附子、仙茅、淫羊藿溫陽(yáng)補(bǔ)腎，天南星、半夏燥濕化痰，煅牡蠣、荔枝核、海藻、昆布消痰軟堅(jiān)，干姜、生姜、茯苓、白術(shù)溫中健脾祛濕。

4 臨證治療PTLD的策略與體會(huì)

根據(jù)上述分析，痰邪是貫穿PTLD整個(gè)病程的關(guān)鍵致病因素，因此治痰是防止疾病發(fā)作、控制病情發(fā)展的重要手段，臨證時(shí)治痰需要注意以下兩點(diǎn)。

4.1 結(jié)合病位病性治痰

患者淋巴結(jié)組織增生腫大的部位不同，治痰方法應(yīng)有所不同。如患者以頸項(xiàng)、腋窩淋巴結(jié)腫大為主，多為痰火阻滯少陽(yáng)膽經(jīng)，宜清膽泄火、化痰散結(jié)，方用龍膽瀉肝湯加減;若以腹般溝淋巴結(jié)腫大為主，多為肝經(jīng)氣郁痰凝所致，宜疏肝解郁、行氣化痰，方用二陳湯合天臺(tái)烏藥散加減;若以縱膈淋巴結(jié)腫大為主，多為氣郁痰結(jié)于胸膈所致，宜寬胸理氣、豁痰散結(jié)，方用大陷胸湯加減;若以肝脾腫大為主，為痰凝血瘀伏于肝脾，宜豁痰化瘀、軟結(jié)散結(jié)，方用五海郁金丸合皂礬丸加減;如淺表淋巴結(jié)彌漫腫大、質(zhì)韌、日久不消為頑痰停阻臟腑經(jīng)絡(luò)所致，宜攻逐痰邪，方用礞石滾痰丸加減。此外，痰有寒、熱、燥、濕、風(fēng)不同性質(zhì)之分，臨證時(shí)應(yīng)選用不同的化痰中藥。如寒痰宜選用荔枝核、桂枝、茯苓等溫化寒痰，痰熱宜選用浙貝母、夏枯草、黃藥子、膽南星、貓爪草等清熱化痰;濕痰宜選用半夏、陳皮、茯苓等燥濕化痰;燥痰宜選用玄參、生地、枇杷葉、百合等潤(rùn)燥化痰，風(fēng)痰宜選用皂角、天南星、天麻等息風(fēng)化痰。

4.2 結(jié)合臟腑功能治痰

PTLD的治療雖以宣肺、疏肝、健脾、補(bǔ)腎為主，然痰邪的產(chǎn)生也與心、三焦功能的失調(diào)密切相關(guān)，治療除重視肺肝脾腎外，也應(yīng)重視心、三焦功能的調(diào)理。心為陽(yáng)中之陽(yáng)，心陽(yáng)不僅推動(dòng)和溫煦血液，而且人體津液的正常輸布代謝也依靠心陽(yáng)的溫運(yùn)和氣化。若心陽(yáng)不足，不能下溫腎水則氣化失職、水氣內(nèi)停;火不溫土則脾陽(yáng)衰微、運(yùn)化失職;上焦陽(yáng)虛，肺失宣降則水液內(nèi)停、濕聚成痰。此外，肺脾肝腎位居上、中、下三焦，這些臟腑功能能否正常發(fā)揮，有賴于三焦氣化功能是否正常。三焦氣化有常，氣機(jī)升降有序，則痰濁不治而愈。如三焦氣化不利，肺肝脾腎調(diào)節(jié)水液代謝的功能難以正常發(fā)揮，造成氣血津液運(yùn)行不暢，形成氣滯、血瘀、痰聚，從而使病情更加復(fù)雜難治。因此本文在治療PTLD時(shí)，雖強(qiáng)調(diào)宣肺、疏肝、健脾、補(bǔ)腎，但也需注重振奮心陽(yáng)、宣暢三焦的治療。

5 結(jié)語(yǔ)

總之，移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病預(yù)后差、病死率高。隨著治療手段的不斷進(jìn)步，PTLD病死率雖有所下降，但長(zhǎng)期生存率仍不容樂(lè)觀，因此它是造血干細(xì)胞移植領(lǐng)域亟待解決的疑難問(wèn)題之一。開(kāi)展對(duì)PTLD的中醫(yī)病因病機(jī)、致病因素及辨證治療的探討，無(wú)疑為發(fā)現(xiàn)有效治療PTLD的中醫(yī)藥提供一些思路，為臨床指導(dǎo)用藥做出有益的探索，具有重要的理論意義和現(xiàn)實(shí)意義。

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Treatment Strategy of Chinese Medicine on the Diseases of Lymphocytes Proliferation after Transplantation

WU Shun-jie
(Department of Hematology of Peking university people hospital，Beijing 100000，China)

In the article， the writer tried to make clear chinese medical mechanism of post transplant lymphoproliferative disorders(PTLD) ．Based on this，the writer held that Organs dysfunction produce phlegm evil，toxin，and blood stasis，which are three main pathogenic factors of PTLD．Phlegm evil，toxin，blood stasis held advantages in early stage，which take interaction on lymphatic tissue．Therefore，clearing phlegm，detoxification，promoting blood circulation and removing blood stasis are three therapeutic methods in early stage．Deficiency of liver，spleen and kidney are dominant in later stage，accordingly，dispersing stagnated liver qi and strengthening the spleen and kidney are important therapeutic methods in later stage．In the last of this article，the writer has discussed how to eliminate phlegm well in clinic practice．These conclusions have significance and can help to avoid occurance of PTLD and how to remedy the disease well after PTLD happened．

Hematopoietic stem cells transplantation;Post transplant lymphoproliferative disorders;Chinese medicine therapy

R222.19

:A

:1006-3250(2016)05-0645-03

2015-10-04

吳順杰(1972-)，男，河南西峽人，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，碩士研究生導(dǎo)師，從事造血干細(xì)胞移植的中醫(yī)藥研究。