高鶴麗，應(yīng)紅艷，程月鵑，孟長婷，白春梅

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100730

?

·論著·

舒尼替尼治療晚期進(jìn)展胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤臨床療效

高鶴麗，應(yīng)紅艷，程月鵑，孟長婷，白春梅

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100730

摘要：目的評估舒尼替尼治療中國晚期進(jìn)展胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(pNET)患者的臨床療效。方法回顧性分析2009年1月至2015年6月在北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科采用舒尼替尼治療的晚期進(jìn)展pNET患者的臨床病理資料、方案及預(yù)后等信息。結(jié)果18例pNET患者應(yīng)用舒尼替尼的總有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)分別為27.8%和83.3%，其中，采用舒尼替尼一線治療9例，二線及二線以上治療9例，兩組患者的中位無進(jìn)展生存期(mPFS)(12個(gè)月比12個(gè)月；HR：0.92，95%CI：0.31～2.75，P=0.88)、ORR(22.2%比33.3%；χ2=0.055，P=0.98)和DCR(88.9%比77.8%；χ2=0.4，P=0.98)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ki- 67≥10%患者應(yīng)用舒尼替尼的mPFS短于Ki- 67<10%患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(8個(gè)月比13個(gè)月；HR：1.13，95%CI：0.34～3.77，P=0.845)。舒尼替尼的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、腹瀉、蛋白尿、高血壓和皮疹。結(jié)論舒尼替尼治療中國晚期進(jìn)展pNET的療效和不良反應(yīng)與西方數(shù)據(jù)相似，一線與二線及二線以上應(yīng)用舒尼替尼的療效可能無差異。

關(guān)鍵詞：舒尼替尼；中國；胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤；療效

ActaAcadMedSin，2016,38(3)：300-304

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，pNET)是一組罕見的、異質(zhì)性強(qiáng)的腫瘤，但隨著內(nèi)窺鏡、生物標(biāo)志物、影像學(xué)檢查等診斷手段的進(jìn)步，pNET的發(fā)病率和患病率均呈顯著上升趨勢[1- 2]。pNET臨床表現(xiàn)多為惰性，即使發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，仍可能有較長的生存時(shí)間。手術(shù)是局限期pNET患者推薦的治療手段，但對于進(jìn)展期或晚期pNET患者，藥物治療是控制病情進(jìn)展的主要方法，生長抑素類似物(somatostatin analog，SSA)[3]、化療[4- 5]及新型分子靶向藥物均對進(jìn)展期或晚期pNET具有一定的療效。

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是pNET血管生成的主要驅(qū)動因子[6]，其他與血管生成相關(guān)的基因還包括血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptors，PDGFRs)、干細(xì)胞因子受體、VEGF受體(VEGF receptor，VEGFR)等[7- 8]。舒尼替尼可以抑制上述激酶活性，通過抑制血管生成達(dá)到延緩腫瘤生長的目的[9]。國外臨床試驗(yàn)顯示，舒尼替尼治療pNET具有一定的抗腫瘤活性[10- 11]。目前國內(nèi)并沒有研究數(shù)據(jù)總結(jié)舒尼替尼在進(jìn)展期或晚期pNET患者的治療效果。本研究回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的晚期進(jìn)展pNET患者應(yīng)用舒尼替尼的臨床療效，探討了舒尼替尼在中國pNET患者中的應(yīng)用價(jià)值。

資料和方法

資料來源2009年1月至2015年6月在北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科就診并經(jīng)組織病理確診的pNET患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)晚期pNET，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部不可切除的腫瘤灶；(2)通過影像學(xué)檢查明確腫瘤為病情進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)組織學(xué)分類屬于分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌- G3；(2)腫瘤原發(fā)部位非胰腺；(3)患者在病情進(jìn)展后未用舒尼替尼治療。

方法收集患者確診時(shí)的年齡、性別、有無臨床表現(xiàn)、是否為功能性pNET、胰腺原發(fā)腫瘤的部位(胰頭頸或胰體尾)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶、TNM分期、組織學(xué)分級、生長抑素受體顯像(somatostatin receptor scintigraphy，SRS)結(jié)果、是否行原發(fā)灶切除手術(shù)等資料。TNM分期依據(jù)歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌癌學(xué)會pNET的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[12]。舒尼替尼用藥標(biāo)準(zhǔn)劑量為37.5 mg每日1次，如果患者不能耐受不良反應(yīng)可減至25.0或12.5 mg每日1次。

療效評價(jià)和隨訪通過CT或MRI評估患者在用藥期間的療效。評估周期為每2個(gè)月1次，或根據(jù)患者臨床癥狀的變化隨時(shí)評估。療效判斷依據(jù)實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)[13]?；颊唠S訪截止時(shí)間為2015年12月。1名患者在總生存分析中失訪。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或四格表確切概率檢驗(yàn)，生存數(shù)據(jù)分析采用Kaplan-Meier法，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一般情況共納入18例pNET患者，其中，男14例(77.8%)，女4例(22.2%)；中位年齡52歲(20～77歲)。分化程度G1級和G2級分別為2例(11.1%)和16例(88.9%)；18例均為無功能性pNET。原發(fā)腫瘤部位位于胰頭頸9例(50.0%)，胰體尾9例(50.0%)。確診時(shí)分期為Ⅰ～Ⅲ期4例；藥物治療時(shí)分期為Ⅲ期2例，Ⅳ期16例。在16例有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中，只有肝轉(zhuǎn)移的患者8例，多臟器轉(zhuǎn)移的5例，肝及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例。16例患者行SRS檢查，其中SRS陽性患者15例，SRS陰性1例。15例患者有基線肝轉(zhuǎn)移瘤負(fù)荷資料，基線肝轉(zhuǎn)移瘤負(fù)荷為0～25%的患者12例，25%～50%的患者1例，50%～75%的患者2例。

治療情況18例患者均接受舒尼替尼治療，其中9例患者將舒尼替尼做為一線治療藥物，9例為二線及二線以上治療藥物。16例患者初始劑量為37.5 mg/d，其中6例患者在治療過程中因?yàn)椴涣挤磻?yīng)或經(jīng)濟(jì)原因減量至12.5～25.0 mg/d；2例患者初始治療劑量為25.0 mg/d，其中1例在治療過程中因不良反應(yīng)減量至12.5 mg/d。5例患者在病情進(jìn)展后改用舒尼替尼聯(lián)合長效奧曲肽治療；2例患者因病情進(jìn)展緩慢且不耐受化療，已應(yīng)用過奧曲肽治療效果不佳，故在病情進(jìn)展后繼續(xù)應(yīng)用舒尼替尼治療。18例患者的中位用藥周期為9個(gè)月(1～28個(gè)月)。5例舒尼替尼聯(lián)合長效奧曲肽的患者的中位用藥周期為6個(gè)月(3～48個(gè)月)；2例繼續(xù)應(yīng)用舒尼替尼治療的患者用藥周期分別為5和6個(gè)月。

療效18例患者中，5例部分緩解(partial response，PR)，10例疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，有效率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)分別為27.8%和83.3%。在舒尼替尼一線治療的9例患者中，2例PR，6例SD，1例病情進(jìn)展(progressive disease，PD)，一線治療的ORR與DCR分別為22.2%和88.9%；二線及二線以上治療的9例患者中，3例PR，4例SD，2例PD，ORR與DCR分別為33.3%和77.8%；一線應(yīng)用舒尼替尼與二線及二線以上應(yīng)用舒尼替尼的ORR(χ2=0.055，P=0.98)和DCR(χ2=0.4，P=0.98)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5例舒尼替尼聯(lián)合長效奧曲肽的患者中，2例PR，3例SD；2例繼續(xù)應(yīng)用舒尼替尼治療的患者均為SD。

截止至2015年12月，共4例患者發(fā)生死亡，生存時(shí)間(overall survival，OS)未達(dá)到中位時(shí)間。18例pNET患者的中位無疾病進(jìn)展時(shí)間(progression-free survival，PFS)為12個(gè)月，1年P(guān)FS%為44.0%。舒尼替尼一線治療和二線及二線以上治療患者的中位PFS均為12個(gè)月，兩組的中位PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR：0.92，95%CI：0.31～2.75，P=0.88)。

5例采用舒尼替尼聯(lián)合長效奧曲肽治療患者的中位PFS為6個(gè)月，2例繼續(xù)應(yīng)用舒尼替尼治療患者的PFS分別為5和6個(gè)月。

Ki- 67與療效關(guān)系17例患者的病理結(jié)果有具體Ki- 67增殖指數(shù)，根據(jù)Ki- 67指數(shù)將患者分為Ki- 67≥10%(6例)和Ki- 67<10%(11例)兩組，兩組患者接受舒尼替尼治療的中位PFS分別為8和13個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR：1.13，95%CI：0.34～3.77，P=0.845)。Ki- 67≥10%組的6例患者中，2例PR，2例SD，2例PD。Ki- 67<10%組的11例患者中，3例PR，8例SD。

藥物不良反應(yīng)舒尼替尼治療的常見不良反應(yīng)為骨髓抑制(82.4%，14/17)、腹瀉(52.9%，9/17)、高血壓(47.1%，8/17)、蛋白尿(35.3%，6/17)和皮疹(35.3%，6/17)，其他的不良反應(yīng)有水腫4例、亞臨床甲狀腺功能減低4例、黏膜炎4例、出血3例、心血管毒性3例、肝臟毒性2例、手足綜合征2例、毛發(fā)色素脫失2例和頭痛1例。

討論

本研究回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的晚期進(jìn)展pNET患者應(yīng)用舒尼替尼治療的療效和安全性，結(jié)果顯示，18例患者中有15例獲得疾病控制，應(yīng)用舒尼替尼的ORR和DCR分別為27.8%和83.3%，1年P(guān)FS率為44.0%，中位PFS為12個(gè)月。Ito 等[14]總結(jié)了12例進(jìn)展期分化好的pNET患者的臨床資料，結(jié)果顯示采用舒尼替尼治療的ORR與DCR分別為50%和75%，1年P(guān)FS率為71%，本研究中的ORR及1年P(guān)FS率與之相比均較低，但DCR較其高。歐洲一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評估了晚期pNET患者應(yīng)用舒尼替尼的療效，結(jié)果顯示在61例pNET患者中，68.2%的患者達(dá)到SD，PFS為7.7個(gè)月，1年OS為81.1%[11]。另一項(xiàng)歐洲Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較舒尼替尼在進(jìn)展期分化好的pNET患者的療效，結(jié)果顯示舒尼替尼治療組中位PFS為11.4個(gè)月，6個(gè)月-PFS率為71.3%，ORR為9.3%[10]。本研究結(jié)果顯示中國晚期pNET患者接受舒尼替尼治療的ORR高于歐洲報(bào)道結(jié)果，低于日本報(bào)道，推測可能與例數(shù)較少有關(guān)，但PFS與歐洲Ⅲ期研究結(jié)果相似。

目前病情進(jìn)展的晚期pNET一線治療尚沒有標(biāo)準(zhǔn)的方案，SSA、靶向藥物(舒尼替尼、依維莫司)和化療均可以作為一線治療藥物[12]。SSA在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumor，NET)治療中占有重要地位，是胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors，GEP-NET)治療的基石，特別是治療功能性NET和中腸類癌[16]。PROMID研究顯示，長效奧曲肽在分化好的中腸NET中，中位PFS是14.3個(gè)月[17]；此外，針對腸胰NET的CLARINET研究也顯示，應(yīng)用長效蘭瑞肽治療的患者2年P(guān)FS率為65.1%，PFS率明顯高于安慰劑組(33%)[18]。依維莫司是口服哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制劑，RADIANT- 3研究顯示，在分化好的NF-pNET中，依維莫司的中位PFS為11個(gè)月，安慰劑組為4.6個(gè)月[19]。以上多項(xiàng)研究提示，SSA、舒尼替尼與依維莫司3者的療效大致相似。本研究還分析了一線接受舒尼替尼治療與二線及二線以上舒尼替尼治療的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者無論在ORR、DCR還是中位PFS均無明顯差異。舒尼替尼在腎透明細(xì)胞癌中是標(biāo)準(zhǔn)一線用藥[20]，但在分化好的NET中治療線數(shù)選擇尚無定論，本研究未發(fā)現(xiàn)舒尼替尼一線治療優(yōu)于二線及二線以上治療，但例數(shù)較少尚需擴(kuò)大樣本量。

有研究顯示，Ki- 67<10%的NET患者應(yīng)用SSA療效明顯優(yōu)于Ki- 67>10%的患者[21- 22]。本研究中Ki- 67≥10%的患者占1/3，Ki- 67<10%的患者舒尼替尼治療的中位PFS時(shí)間(13個(gè)月)高于Ki- 67≥10%患者(8個(gè)月)，但兩者沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在歐洲研究中Ki- 67>10%患者只占22%[11]，日本研究并沒有描述納入患者的Ki- 67水平[14]。因此，舒尼替尼的療效是否與Ki- 67有關(guān)還需要增加病例數(shù)進(jìn)一步明確。

本研究中pNET患者接受舒尼替尼治療的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制(中性粒細(xì)胞減低)、胃腸道反應(yīng)(腹瀉為主)、蛋白尿、皮疹和高血壓，有7例患者在用藥過程中因?yàn)椴涣挤磻?yīng)需要減量。這與日本[14]和歐洲的研究大致相同，與舒尼替尼治療胃腸間質(zhì)瘤和腎透明細(xì)胞癌的不良反應(yīng)也一致[23- 24]。在歐洲研究中的主要3/4級不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、高血壓和手足綜合征[10- 11]。這些不良反應(yīng)對患者的生活質(zhì)量影響輕微。

舒尼替尼治療晚期pNET標(biāo)志pNET治療進(jìn)入了靶向治療新階段。為晚期pNET患者提供了新的治療藥物，改善了患者生活質(zhì)量，可能延長患者生存期。本研究舒尼替尼在中國晚期進(jìn)展pNET患者中表現(xiàn)出的抗腫瘤活性與西方結(jié)果相一致。舒尼替尼一線應(yīng)用和二線及二線以上應(yīng)用的療效可能并無差異。

參考文獻(xiàn)

[1]Yao JC，Hassan M，Phan A，et al. One hundred years after “carcinoid”：epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35，825 cases in the United States[J]. J Clin Oncol，2008，26(18)：3063- 3072.

[2]中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會胰腺癌學(xué)組. 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治專家共識[J].中華腫瘤雜志，2014，36(9)：717- 720.

[3]許建民，田湘萍，王慎田. 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[J].中華內(nèi)分泌外科雜志，2013，7(4)：333- 335.

[4]Kouvaraki MA，Ajani JA，Hoff P，et al. Fluorouracil，doxorubicin，and streptozocin in the treatment of patients with locally advanced and metastatic pancreatic endocrine carcinomas[J]. J Clin Oncol，2004，22(23)：4762- 4771.

[5]Moertel CG，Hanley JA，Johnson LA. Streptozocin alone compared with streptozocin plus fluorouracil in the treatment of advanced islet-cell carcinoma[J]. N Engl J Med，1980，303(21)：1189- 1194.

[6]Casanovas O，Hicklin DJ，Bergers G，et al. Drug resistance by evasion of antiangiogenic targeting of VEGF signaling in late-stage pancreatic islet tumors[J]. Cancer Cell，2005，8(4)：299- 309.

[7]Fjallskog ML，Hessman O，Eriksson B，et al. Upregulated expression of PDGF receptor beta in endocrine pancreatic tu- mors and metastases compared to normal endocrine pancreas[J]. Acta Oncol，2007，46(6)：741- 746.

[8]Fjallskog ML，Lejonklou MH，Oberg KE，et al. Expression of molecular targets for tyrosine kinase receptor antagonists in malignant endocrine pancreatic tumors[J]. Clin Cancer Res，2003，9(4)：1469- 1473.

[9]Faivre S，Demetri G，Sargent W，et al.Molecular basis for sunitinib efficacy and future clinical development[J]. Nat Rev Drug Discov，2007，6(9)：734- 745.

[10]Raymond E，Dahan L，Raoul JL，et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors[J]. N Engl J Med，2011，364(6)：501- 513.

[11]Kulke MH，Lenz HJ，Meropol NJ，et al. Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors[J]. J Clin Oncol，2008，26(20)：3403- 3410.

[12]Rindi G，Kloppel G，Alhman H，et al. TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors：a consensus proposal including a grading system[J]. Virchows Archiv，2006，449(4)：395- 401.

[13]Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al. New response evaluation criteria in solid tumours：Revised RECIST guideline (version 1.1) [J]. Eur J Cancer，2009，45(2)：228- 247.

[14]Ito T，Okusaka T，Nishida T，et al. Phase Ⅱ study of sunit- inib in Japanese patients with unresectable or metastatic，well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumor[J]. Invest New Drugs，2013，31(5)：1265- 1274.

[15]Strosberg JR，F(xiàn)isher GA，Benson AB，et al. Appropriateness of systemic treatments in unresectable metastatic well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors[J]. World J Gastroenterol，2015，21(8)：2450- 2459.

[16]Strosberg JR.Systemic treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETS)：current approaches and future options[J]. Endocr Pract，2014，20(2)：167- 175.

[17]Rinke A，Muller HH，Schade-Brittinger C，et al. Placebo-controlled，double-blind，prospective，randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors：a report from the PROMID Study Group[J]. J Clin Oncol，2009，27(28)：4656- 4663.

[18]Caplin ME，Pavel M，Cwikla JB，et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors[J]. N Engl J Med，2014，371(3)：224- 333.

[19]Yao JC，Shah MH，Ito T，et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors[J]. N Engl J Med，2011，364(6)：514- 523.

[20]Vazquez S，Leon L，F(xiàn)ernandez O，et al. Sunitinib：the first to arrive at first-line metastatic renal cell carcinoma[J]. Adv Ther，2012，29(3)：202- 217.

[21]Jann H，Denecke T，Koch M，et al. Impact of octreotide long-acting release on tumour growth control as a first-line treatment in neuroendocrine tumours of pancreatic origin[J]. Neuroendocrinology，2013，98(2)：137- 143.

[22]Boninsegna L，Panzuto F，Partelli S，et al.Malignant pancreatic neuroendocrine tumour：lymph node ratio and Ki67 are predictors of recurrence after curative resections[J].Eur J Cancer，2012，48(11)：1608- 1615.

[23]Reichardt P，Kang YK，Rutkowski P，et al. Clinical outcomes of patients with advanced gastrointestinal stromal tumors：safety and efficacy in a worldwide treatment-use trial of sunitinib[J]. Cancer，2015，121(9)：1405- 1413.

[24]Lee JL，Kim MK，Park I，et al.Randomized phase Ⅱ trial of sunitinib four weeks on and two weeks off versus two weeks on and one week off in metastatic clear-cell type renal cell carcinoma：RESTORE trial[J]. Ann Oncol，2015，26(11)：2300- 2305.

通信作者：白春梅電話：010- 69158315，電子郵件：baichunmei1964@163.com

中圖分類號:R736.7

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號：1000- 503X(2016)03- 0300- 05

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.03.010

Corresponding author：BAI Chun-meiTel：010- 69158315，E-mail：baichunmei1964@163.com

(收稿日期：2016- 01- 12)

Efficiency of Sunitinib in Chinese Patients with Advanced Progressive Pancreatic Neuroendocrine Tumor

GAO He-li，YING Hong-yan，CHENG Yue-juan，MENG Chang-ting，BAI Chun-mei

Department of Oncology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730,China

ABSTRACT：ObjectiveTo explore the efficiency of sunitinib in Chinese pancreatic neuroendocrine tumors (pNET) patients. MethodsAdvanced pNET patients who had accepted sunitinib treatment in the oncology department of PUMC Hospital from January 2009 to June 2015 after disease progression were enrolled in this study. Data collection included clinicopathological characteristics，medical therapies and outcomes. ResultsEighteen pNET patients were collected. The overall response rate (ORR) was 27.7% and the disease control rate (DCR) was 83.3%. Nine patients received sunitinib as the first-line therapy and 9 as the second/post-second line. The median progression-free survival (mPFs)(12 month vs. 12 month；HR：0.92，95%CI：0.31- 2.75，P=0.88)，ORR (22.2% vs.33.3%；χ2=0.055，P=0.98)，and DCR (88.9% vs.77.8%；χ2=0.4，P=0.98)showed no significant difference between first-line therapy and post-second line therapy. The mPFS of Ki- 67≥10% and Ki- 67<10% group patients was not significantly different (8 months vs. 13 months；HR：1.13，95% CI：0.34- 3.77，P=0.845). The commonly reported adverse events included bone marrow suppression,diarrhea，roteinuria，hypertension，and rash. ConclusionsFirst-line or second/post-second line sunitinib treatment has certain antitumor activity in Chinese patients with advanced pNET. The efficiency and commonly reported adverse events of Sunitinib are consistent with the known Western data.

Key words：sunitinib；Chinese；pancreatic neuroendocrine tumor；efficiency