何維佳，李月裳，梁慧康，梁浩云，黃家星

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語言半球優(yōu)勢與Theta爆發(fā)式經(jīng)顱磁刺激治療卒中后失語①

何維佳1，李月裳2，梁慧康1，梁浩云1，黃家星1

[摘要]語言的大腦半球優(yōu)勢影響卒中后失語癥的恢復(fù)。在語言功能重建過程中，半球優(yōu)勢呈動態(tài)變化。Theta爆發(fā)式經(jīng)顱磁刺激治療耗時更短，強度更大，已證實有利于卒中后失語癥的恢復(fù)。本文還結(jié)合語言的半球優(yōu)勢，對theta爆發(fā)式經(jīng)顱磁刺激臨床應(yīng)用中的刺激模式、治療時機、語言區(qū)的定位方法進行討論，并探討相關(guān)的評定方法和隨訪時間。

[關(guān)鍵詞]腦卒中；失語癥；theta爆發(fā)式經(jīng)顱磁刺激；康復(fù)；綜述

[本文著錄格式]何維佳，李月裳，梁慧康，等.語言半球優(yōu)勢與Theta爆發(fā)式經(jīng)顱磁刺激治療卒中后失語[J].中國康復(fù)理論與實踐,2016,22(3):282-285.

CITED AS:He WJ,Lee KYS,Leung TWH,et al.Language lateralization and theta burst stimulation in post-stroke aphasia(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2016,22(3):282-285.

作者單位：1.香港中文大學(xué)內(nèi)科及藥物治療學(xué)系，香港；2.香港中文大學(xué)耳鼻咽喉-頭頸外科學(xué)系，香港。作者簡介：何維佳(1985-)，女，漢族，安徽天長市人，碩士，醫(yī)師，主要研究方向：言語語言康復(fù)。通訊作者：黃家星(1959-)，男，漢族，香港人，博士，教授，主要研究方向：腦血管病。E-mail:ks-wong@cuhk.edu.hk。

1卒中后失語癥和語言的半球優(yōu)勢

失語癥是單側(cè)腦卒中常見的臨床表現(xiàn)之一，80％以上的卒中后失語是由左側(cè)大腦中動脈供血區(qū)皮質(zhì)或皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)受損所致，引起語言理解和表達功能部分受損或完全喪失[1-4]。在65歲以下的首次罹患缺血性腦卒中患者中，失語癥的患病率為1/7；而在85歲以上的患者中，這一比例擴大了3倍[5]。失語癥使腦卒中患者的生活質(zhì)量降低，社會活動參與減少[6]。

超過95％的右利手者和超過70％的左利手者具有左側(cè)半球優(yōu)勢，左側(cè)前額葉主管語音和句法，左側(cè)顳葉主管語義和語用[6-7]。有超過一半的右側(cè)半球損傷右利手患者也存在口語表達問題，他們的語義處理過程也受到影響[8]。一項在正常的右利手大學(xué)生中進行的研究顯示，雙側(cè)半球都具有獨立處理詞語再認的功能[9]。膠質(zhì)瘤術(shù)中喚醒技術(shù)和直接的皮層刺激證實，兩側(cè)半球的腹側(cè)運動前區(qū)作為功能整體共同參與運動性言語計劃的執(zhí)行，從而影響言語產(chǎn)生，這一觀點補充了Broca區(qū)影響言語輸出的經(jīng)典理論[10]。但基于功能磁共振等神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的研究顯示，右側(cè)半球在卒中后失語恢復(fù)中的作用仍存在爭議[11-13]。

卒中后失語的恢復(fù)機制尚未完全明確，包括皮質(zhì)、皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)以及小腦的諸多腦部結(jié)構(gòu)都與這一恢復(fù)過程有關(guān)[1-2,13-16]。目前認為主要有兩種皮層機制參與其中：左側(cè)半球存在較小病灶時，病變周圍區(qū)域的募集和代償起主要作用；而當優(yōu)勢半球語言功能永久喪失時，右側(cè)非優(yōu)勢半球語言鏡像區(qū)發(fā)生功能重組，促進語言功能再獲得；但非優(yōu)勢半球的非功能性激活亦有可能干擾語言功能的恢復(fù)。

從時間上看，1/3卒中后失語患者在發(fā)病后1個月內(nèi)得到明顯改善，接近一半患者在發(fā)病后半年內(nèi)有不同程度恢復(fù)[5,14]。一項14例左側(cè)大腦中動脈缺血性腦卒中患者的功能磁共振縱向研究顯示，在卒中后失語的康復(fù)過程中，雙側(cè)半球優(yōu)勢呈現(xiàn)動態(tài)變化，語言功能重建經(jīng)歷3個時期：急性期(卒中后4 d內(nèi))優(yōu)勢半球額下回語言區(qū)幾乎見不到激活，僅在三角部和眶部見到兩個峰值；亞急性期(卒中后4～14 d)雙側(cè)半球均有激活；慢性期(卒中后4～12個月)恢復(fù)到以左側(cè)半球優(yōu)勢為主的活動模式，可見額下回、顳中回、顳下回及輔助運動區(qū)等多個區(qū)域的激活[17]。這一研究證實了非優(yōu)勢半球鏡像語言區(qū)在腦卒中亞急性期對失語癥康復(fù)有促進作用，也證實優(yōu)勢半球受損語言區(qū)周圍區(qū)域的代償作用[2,12]。然而，右側(cè)半球鏡像區(qū)的一過性活動增強是否真正代表了右側(cè)半球的語言處理功能尚未明確，并且由于入組標準和排除標準的較強選擇性，研究結(jié)果僅局限于較輕度的失語癥患者；加之初始的語言損傷程度已被證實與卒中后3個月內(nèi)失語癥自發(fā)恢復(fù)有關(guān)[18-19]，故此結(jié)論并不能推廣至所有的卒中后失語患者。

2新型經(jīng)顱磁刺激技術(shù)及其在卒中后失語癥中的應(yīng)用

經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)是利用置于顱骨表面的通電線圈產(chǎn)生變化的磁場，通過磁場作用于皮層神經(jīng)元細胞，產(chǎn)生感應(yīng)電流，從而改變其動作電位，影響皮層興奮性的無創(chuàng)電生理技術(shù)；根據(jù)刺激釋放的數(shù)目和頻率，分為單刺激、雙刺激和重復(fù)刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)[20]。TBS(theta burst stimulation,TBS)是一種新型的rTMS形式，根據(jù)刺激發(fā)放形式的不同產(chǎn)生兩種效應(yīng)，連續(xù)性刺激(continuous theta burst stimulation,cTBS)具有抑制效應(yīng)，而間斷性刺激(intermittent theta burst stimulation,iTBS)具有興奮效應(yīng)[21]。與傳統(tǒng)的rTMS相比，這一模式化的新型刺激方案治療耗時更短，強度更大[22]。但由于應(yīng)用這一方案的臨床研究較之傳統(tǒng)方案尚不足夠多，故在進行個體化治療時需要更為謹慎。

雖然rTMS在臨床應(yīng)用已超過20年，但在卒中后失語治療方面的應(yīng)用僅在最近10年才見諸報道[22-23]。大部分研究集中于使用傳統(tǒng)rTMS，而應(yīng)用TBS的研究論文僅有數(shù)篇[3,24]。唯一的一項隨機對照交叉研究顯示，將cTBS施加于非優(yōu)勢半球的鏡像語言區(qū)，可以有效改善亞急性期和慢性期卒中后失語癥患者的命名功能[25]。然而，由于這是一項僅在18例患者中開展的為期2 d的治療，并且缺乏隨訪，故遠期療效尚未可知。這一cTBS對于非優(yōu)勢半球抑制性治療方案是否具有長期效果尚待進一步研究。另有關(guān)于iTBS對左側(cè)半球的興奮性治療的群組研究顯示，這一方案可有效改善慢性失語癥患者的語義流暢度[26-28]。但由于樣本量相對不足(僅有8例患者)和缺乏對照組，這一結(jié)論并不能推廣。

除了單側(cè)半球應(yīng)用單一形式TBS治療卒中后失語，兩側(cè)半球聯(lián)合應(yīng)用不同形式TBS也可有效改善非流暢性失語患者的語義流暢度[29]。在右側(cè)半球鏡像語言區(qū)施加cTBS后，即刻在左側(cè)半球語言區(qū)施加iTBS，治療15 d，慢性期卒中后失語癥患者在聽理解、復(fù)述、自發(fā)性言語、言語流暢度以及命名功能等多方面有顯著改善，并在治療結(jié)束后2個月仍可見到不同程度改善。這一病例在兩側(cè)半球聯(lián)合應(yīng)用傳統(tǒng)rTMS的基礎(chǔ)上，采用更新的刺激模式，縮短了每次治療的時間，在療程結(jié)束時和2個月的隨訪中都見到語言功能的改善，進一步證實了雙側(cè)半球聯(lián)合治療失語癥的可行性[30]。然而，由于缺乏對照組和個案報道本身存在潛在的個體差異性，這一雙側(cè)半球聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng)尚待進一步研究。在雙側(cè)半球應(yīng)用不同形式的TBS治療而產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)是否優(yōu)于在單側(cè)半球應(yīng)用單一形式TBS的療效，尚需要進一步對照研究方可明確。此外，這兩例失語癥患者分別處于亞急性期和慢性期，失語癥的自發(fā)恢復(fù)也是治療中不可忽略的影響因素。

3應(yīng)用TBS進行失語癥研究的重要因素

3.1刺激模式

在卒中后失語的治療中應(yīng)用較多的是傳統(tǒng)rTMS刺激模式，即用1 Hz低頻rTMS抑制非優(yōu)勢半球的鏡像語言區(qū)，改善卒中后非流暢性失語的命名和口語表達功能；而應(yīng)用同樣具有抑制效應(yīng)的cTBS治療卒中后失語有待更多的大樣本和對照研究[2-3,24,31-33]。由于神經(jīng)影像學(xué)研究已證實，降低非優(yōu)勢半球鏡像語言區(qū)的興奮性是失語癥康復(fù)可能的作用機制之一[12,15,24,33]，在非優(yōu)勢半球應(yīng)用cTBS是一項可行的治療方法；同時這一刺激方案耗時更短，也具備臨床操作的實際可行性。由于興奮優(yōu)勢半球語言區(qū)的治療方案尚缺乏大樣本研究，尤其是新型的iTBS治療方案，這一技術(shù)的臨床應(yīng)用可能成為今后的研究趨勢之一[2,24]。雙側(cè)半球聯(lián)合刺激治療方案的可操作性也有個案報道和隨機對照群組研究證實[29-30]。根據(jù)失語癥的恢復(fù)機制，結(jié)合患者殘留的語言功能及神經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)果，選擇適合的刺激方法，將有助于制定個體化的治療方案，促進患者的語言功能恢復(fù)。

3.2治療時機

由于卒中后失語存在自發(fā)恢復(fù)，因此，治療介入的時機也是需要考慮的因素之一。亞急性期和急性期患者可因處在自發(fā)恢復(fù)期，使TMS的療效得以加強，語言功能得到更加明顯的改善；同時由于半球優(yōu)勢的動態(tài)變化，治療模式也需要隨之調(diào)整[3,18,30-32]。對慢性期患者，采用優(yōu)勢半球興奮性治療或非優(yōu)勢半球抑制性治療，都可見到有意義的療效[24,29,34]。一項包含亞急性期和慢性期患者(腦卒中發(fā)病0.5～57個月)的隨機對照交叉研究顯示[25]，卒中后應(yīng)用cTBS治療失語的最佳時期是發(fā)病后4.7個月。因此，有必要在研究時對不同時期患者進行區(qū)分，采用不同的治療方案。即使采用同一種治療方案，也應(yīng)當根據(jù)病程將患者分組，以便于進一步明確療效是否與自發(fā)恢復(fù)有關(guān)。

3.3語言區(qū)的定位方法

在應(yīng)用TMS于失語癥的研究中，國際上較普遍精確的語言區(qū)定位方法是借助利用功能磁共振、正電子發(fā)射計算機斷層成像以及事件相關(guān)電位等神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)電生理手段，再借助神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)實現(xiàn)較為精準的皮層溝回區(qū)域定位[24,32,34-36]。在不能實現(xiàn)功能磁共振檢查的條件下，利用標準的10-20腦電圖定位法，也是一項可行的替代方法[25,29]。右側(cè)半球的鏡像語言區(qū)位于C4和F8之間，左側(cè)半球語言區(qū)位于C3和F7之間。這在一定程度上降低了應(yīng)用TMS治療失語癥的局限性，使失語癥狀較重而不能完成腦功能成像檢查的患者有機會接受此項治療，也有助于此技術(shù)推廣到尚不具備條件實現(xiàn)語言功能磁共振檢查的醫(yī)療機構(gòu)。

3.4失語癥評價工具的選擇

具有良好信度、效度的評價工具是完成準確的失語癥評價的基礎(chǔ)。由于語言涵蓋聽說讀寫4個方面，因此，選擇較全面的失語癥評價量表并能將各個方面的功能進行量化，將有利于分類統(tǒng)計和整體評估。目前，在以英語為母語的失語癥患者中常用的評價工具主要有西方失語癥成套測評(Western Aphasia Battery,WAB)、波士頓診斷性失語癥測評(Boston Diagnostic Aphasia Examination,BDAE)、波士頓命名測試(Boston Naming Test,BNT)以及Token測試(Token Test)，經(jīng)過數(shù)十年的使用，它們經(jīng)檢驗具有良好的信度和效度[24]。

中文屬于表意文字。對于母語為漢語粵語的失語癥患者，只有粵語版WAB可用[37]，通過自發(fā)性言語、復(fù)述、聽理解、命名、閱讀理解和書寫等不同方面的評分，反映失語癥患者殘留的語言功能?？偭勘矸?失語商)96.4分是區(qū)分是否罹患失語癥的標準。以漢語普通話為母語的失語癥患者，除中文版WAB，尚有北京醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院的失語成套測驗和中國康復(fù)研究中心漢語標準失語癥檢查量表可用。研究者可根據(jù)需要選用不同的評價工具，準確評估治療前后患者的語言功能。

除了這些標準化的評價工具，基于研究的需要，一些自行設(shè)計的非標準化評價量表往往也被作為輔助和補充資料，用于實際的研究工作中。它們的信度、效度和針對于研究人群的特異性，以及是否得以普遍推廣，則有待于更多樣本和不同中心的研究檢驗。

3.5隨訪時間

考慮到語言的特殊性以及卒中后失語癥恢復(fù)的不同時期，近期的卒中后失語癥研究隨訪時間也不統(tǒng)一。最短為1個月[34]，最長達43個月[11]，較為普遍的是2個月、6個月和1年左右[24]。在研究中，可根據(jù)隨訪人群的實際情況，選擇合適的隨訪時間。如亞急性期患者可以根據(jù)進入慢性期的時間進行2次不同時長的隨訪，有利于觀察不同時期的療效維持情況。結(jié)合不同的發(fā)病時期，也能進一步明確在不同的治療介入時期的遠期療效，為此項治療技術(shù)是否更適合在綜合醫(yī)院或?qū)？漆t(yī)院或社區(qū)醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)中推廣提供參考依據(jù)。

4小結(jié)

卒中后失語癥的恢復(fù)機制尚待完善，康復(fù)效果與病灶位置及大小、治療介入時機、殘留語言功能等多因素有關(guān)。TBS是一項可用于失語癥治療的新型無創(chuàng)神經(jīng)康復(fù)技術(shù)。結(jié)合失語癥恢復(fù)機制，此技術(shù)是一項臨床可行的治療和科研方法。結(jié)合患者的語言背景選用合適的語言功能評價工具，根據(jù)發(fā)病時期和語言功能選擇適合的刺激方式，有助于制定個體化的治療方案；結(jié)束治療后不同的隨訪時間也有利于進一步明確療效的維持情況，從而完善后續(xù)治療方案。目前應(yīng)用TBS治療卒中后失語癥的研究缺乏多中心、大樣本隨機對照研究，且研究對象多為以英語為母語的輕到中度非流暢性失語患者，未見針對漢語失語癥的研究。未來研究需要進一步探索此技術(shù)對不同病變時期及不同失語癥類型的漢語失語癥患者的影響。

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Language Lateralization and Theta Burst Stimulation in Post-stroke Aphasia(review)

Weijia HE1,Kathy Y.S.LEE2,Thomas W.H.LEUNG1,Howan LEUNG1,Lawrence K.S.WONG1
1.Department of Medicine and Therapeutics,Faculty of Medicine,Chinese University of Hong Kong,Hong Kong,China;2.Department of Otorhinolaryngology,Head and Neck Surgery,Faculty of Medicine,Chinese University of Hong Kong,Hong Kong,China

Correspondence to Lawrence K.S.WONG.E-mail:ks-wong@cuhk.edu.hk

Abstract:Post-stroke aphasia recovery is affected by the hemispheric dominance of language lateralization and the dynamic changes after stroke.Theta burst stimulation is a novel model of repetitive transcranial magnetic stimulation,which has a shorter treatment time and a stronger treatment effect.It has been proven as a beneficial method to aphasia recovery after stroke.The mode,timing and location of the stimulation were introduced,and assessments and the follow-up timing were discussed,based on the potential mechanisms of aphasia recovery in the filed of hemispheric dominance.

Key words:stroke;aphasia;theta burst stimulation;rehabilitation;review

(收稿日期：2015-12-15修回日期：2016-01-08)

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2016.03.009

[中圖分類號]R743.3

[文獻標識碼]A

[文章編號]1006-9771(2016)03-0282-04