英小倩，張軍衛(wèi),2

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女性脊髓損傷后高催乳素血癥的研究進(jìn)展①

英小倩1，張軍衛(wèi)1,2

[摘要]部分非妊娠期女性脊髓損傷患者傷后出現(xiàn)與妊娠無關(guān)的血漿催乳素水平升高，表現(xiàn)為不同程度的月經(jīng)異常、溢乳；部分男性脊髓損傷后也會出現(xiàn)。這種高催乳素血癥與脊髓損傷的節(jié)段及損傷程度無關(guān)，且持續(xù)時間各不相同。脊髓損傷后催乳素增高及閉經(jīng)可能與傷后對促甲狀腺激素釋放激素反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。另外，胸部損傷、垂體挫傷、腦內(nèi)啡肽升高、脊髓神經(jīng)通路的刺激、應(yīng)激等都是可疑因素。溴隱亭治療可能有效。

[關(guān)鍵詞]脊髓損傷；女性；高催乳素血癥；綜述

[本文著錄格式]英小倩，張軍衛(wèi).女性脊髓損傷后高催乳素血癥的研究進(jìn)展[J].中國康復(fù)理論與實踐,2016,22(3):290-292.

CITED AS:Ying XQ,Zhang JW.Hyperprolactinemia in female patients with spinal cord injury(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2016,22(3):290-292.

作者單位：1.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市100068；2.中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院脊柱脊髓外科，北京市100068。作者簡介：英小倩(1987-)，女，漢族，山東臨沂市人，碩士研究生，主要研究方向：脊柱脊髓損傷。通訊作者：張軍衛(wèi)，男，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：脊柱脊髓損傷。E-mail:13910158172@163.com。

近年來，脊髓損傷的發(fā)生率明顯增加，其中大部分是男性，發(fā)病年齡逐漸增長[1]。脊髓的橫貫性損傷導(dǎo)致?lián)p傷平面以下出現(xiàn)不同程度的感覺、運(yùn)動、自主神經(jīng)功能等障礙，嚴(yán)重者可當(dāng)場死亡；傷后的心理、經(jīng)濟(jì)及社會壓力也給患者及其家庭帶來極大的痛苦。由于女性患者相對較少，骨科或神經(jīng)科早期多注重于脊髓損傷的病因、并發(fā)癥的治療，但鮮少關(guān)注女性傷后高催乳素血癥(hyperprolactinemia,HPRL)及其相關(guān)癥狀[2-8]。

1發(fā)病率

HPRL在普通人群中的發(fā)病率不詳。Miyai等報道，HPRL在普通人群中的發(fā)病率是0.6％(除外妊娠及藥物引起)[9]。未檢索到國內(nèi)HPRL流行病學(xué)資料，也鮮少有文獻(xiàn)提及脊髓損傷后HPRL。Berezin等小樣本調(diào)查，女性脊髓損傷后HPRL發(fā)病率為9.8％，共6例[10]。這6例患者都為創(chuàng)傷導(dǎo)致的脊髓損傷且節(jié)段不全相同，但篩選標(biāo)準(zhǔn)不詳，且其中1例脊髓損傷前處于妊娠狀態(tài)，2例為產(chǎn)后不久，女性脊髓損傷后HPRL發(fā)病率還有待研究。

2相關(guān)因素及發(fā)病機(jī)制

催乳素由腺垂體催乳素細(xì)胞合成并分泌，作用于乳腺、卵巢、睪丸、前列腺等器官，對人體有重要意義。在胎兒發(fā)育過程中，催乳素細(xì)胞是腺垂體上最后出現(xiàn)的細(xì)胞；由于母體內(nèi)雌激素的影響，新生兒時期催乳素細(xì)胞較多，隨著雌激素水平的降低，催乳素細(xì)胞數(shù)目迅速減少。妊娠期及哺乳期催乳素細(xì)胞增生，多次經(jīng)產(chǎn)婦垂體重量增加。催乳素沿下丘腦-垂體-靶器官軸作用于人體，下丘腦和垂體之間存在經(jīng)典的下丘腦-垂體門脈系統(tǒng)，腺垂體除有一些交感神經(jīng)纖維沿血管分布外，無直接的神經(jīng)支配[11]。

催乳素呈脈沖式分泌，約95 min一次脈沖，血漿濃度隨之改變?；A(chǔ)狀態(tài)下，血催乳素水平小于20 ng/ml，男性略低于女性；生理刺激下，催乳素水平一般不超過80 ng/ml，少數(shù)可超過200 ng/ml。催乳素分泌還存在睡眠覺醒周期：催乳素于入睡后1～2 h開始增加，慢波睡眠相大量分泌，醒后30～90 min迅速下降[12-13]。

催乳素的生理性分泌受下丘腦分泌的催乳素釋放因子(prolactin releasing factor,PRP)和催乳素釋放抑制因子(prolactin inhibitory factor,PIF)的雙重調(diào)節(jié)，PRF和PIF作用于腺垂體，分泌的催乳素直接作用于靶細(xì)胞或者靶器官，調(diào)節(jié)生長發(fā)育和物質(zhì)代謝、乳腺發(fā)育和泌乳、性腺功能，并參與應(yīng)激反應(yīng)。正常情況下以PIF的抑制作用為主。促進(jìn)催乳素分泌的主要有促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin-releasing hormone,TRH)、雌激素、抗利尿激素、催產(chǎn)素及血管活性腸肽[2,14-15]。此外，參與運(yùn)動、妊娠、疼痛、應(yīng)激、乳頭刺激、產(chǎn)褥期等狀態(tài)下乙酰膽堿、血管緊張素Ⅱ、內(nèi)源性阿片肽、緩激肽、胃泌素等對催乳素釋放也有不同程度的刺激作用。

病理狀態(tài)下，顱內(nèi)占位性病變(尤其是下丘腦及垂體病變)、頭面部外照射、炎癥和肉芽腫性疾病、甲狀腺功能減退、肝腎功能障礙、藥物等都可引起HPRL[16-18]。離體實驗表明，多巴胺作用于腺垂體可抑制腺苷酸環(huán)化酶，環(huán)磷酸腺苷(cAMP)減少，抑制催乳素釋放[19]。慢性腎功能衰竭和肝硬化可導(dǎo)致催乳素中度升高。此外，胸壁刺激，如外傷，特別是乳頭、乳房區(qū)域的刺激可引起中樞血管活性腸肽(VIP)分泌增多，從而介導(dǎo)催乳素升高。部分非脊髓損傷HPRL患者不能發(fā)現(xiàn)任何原因，被稱為“特發(fā)性HPRL”，其中可能有尚無影像學(xué)改變的微腺瘤形成，也有可能是催乳素分泌調(diào)節(jié)障礙[2,9]。

Berezin等對1976年～1986年就診的61例15～50歲女性創(chuàng)傷性脊髓損傷患者進(jìn)行篩選，6例20～34歲，損傷節(jié)段為T4、T4、T4、T6、T12、L5，且傷前月經(jīng)正常的患者表現(xiàn)為閉經(jīng)-泌乳綜合征，催乳素水平升高(58～245 ng/ml)。對6例患者的資料進(jìn)行分析，T4和T6水平損傷患者催乳素水平較T12水平損傷患者高，L5水平更低，認(rèn)為脊髓損傷水平可能決定HPRL程度；妊娠和產(chǎn)后患者，尤其是催乳素細(xì)胞增生旺盛時，更容易出現(xiàn)閉經(jīng)-泌乳癥狀；其中2例患者在未用藥物干預(yù)的條件下，催乳素水平逐漸降低，分別于6個月和12個月后恢復(fù)正常；泌乳癥狀消失后月經(jīng)再次出現(xiàn)[10]。Rutberg等對16例不同節(jié)段及不同損傷程度的女性脊髓損傷患者進(jìn)行研究，也發(fā)現(xiàn)閉經(jīng)與脊髓損傷后催乳素水平有關(guān)，但催乳素水平與脊髓損傷程度無關(guān)[20]。

Yarkony等報道4例19～30歲胸髓損傷且出現(xiàn)泌乳和/或閉經(jīng)的女性患者，4例患者分別在傷后1～5個月出現(xiàn)泌乳癥狀，其中3例同時閉經(jīng)，血清催乳素不同程度增高；另1例于傷后5個月泌乳，但無催乳素升高，也無閉經(jīng)癥狀，泌乳量逐漸減少，持續(xù)22個月后消失。分析患者資料，4例患者受傷原因、損傷平面完全不同，損傷程度不完全相同，持續(xù)時間1～34個月(1例28歲輕微催乳素升高患者，傷后34個月仍持續(xù)泌乳)，隨后恢復(fù)正常，妊娠患者除外。在治療過程中，1例患者服用已知的能引起催乳素升高的藥物后，催乳素正常，但泌乳癥狀較明顯，停藥后癥狀消失；另外3例停藥后癥狀持續(xù)。他們推測，女性對引起泌乳藥物的敏感性在脊髓損傷后可能提高，泌乳開始時可能是由藥物觸發(fā)，泌乳持續(xù)則另有其他因素[1]。

Huang等研究脊髓損傷后下丘腦-垂體-卵巢軸與下丘腦-垂體-甲狀腺軸變化時，以無顱腦創(chuàng)傷和呼吸衰竭、既往無內(nèi)分泌疾病、生化指標(biāo)正常等為指標(biāo)，選出16例年齡19～44歲、傷后1～13年的女性創(chuàng)傷性脊髓損傷患者，脊髓損傷水平C6～L1。5例原月經(jīng)正常的患者傷后閉經(jīng)1～12個月，9例正常行經(jīng)，其中2例于青春期患病的患者初潮未延遲；9例患者傷后經(jīng)量減少；3例血清催乳素明顯升高。予TRH 400 μg靜脈注射，平均催乳素水平降低程度較對照組無顯著性差異，但4例對TRH反應(yīng)增強(qiáng)，推測催乳素升高及閉經(jīng)可能與傷后對TRH反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)[21]。

胸部損傷(如骨折)、垂體挫傷、脊髓休克期腦內(nèi)啡肽的升高[22]、脊髓神經(jīng)通路的刺激，也可能是導(dǎo)致催乳素升高及閉經(jīng)-泌乳的原因。有些文獻(xiàn)報道，胸壁骨折或手術(shù)患者術(shù)后早期可有一過性血清催乳素升高，隨后明顯降低；一段時間后可見催乳素輕微升高。前次升高原因不明，可能與應(yīng)激與精神狀態(tài)有關(guān)，隨后的輕微升高可能與乳房周圍神經(jīng)刺激有關(guān)[23-27]。創(chuàng)傷后應(yīng)激可能是導(dǎo)致脊髓損傷后HPRL的重要原因。護(hù)理過程中擦拭胸壁也可能有影響[28]。另有文獻(xiàn)猜測，受傷過程中垂體震蕩是HPRL的重要原因之一[29]。

3治療及效果

在已檢索到的文獻(xiàn)中，只有Berezin等對脊髓損傷患者予不同劑量溴隱亭治療6～8周。其中催乳素水平最高的患者(245 ng/ml)用藥6周，催乳素水平相對較低者(138 ng/ml)同等劑量治療8周，閉經(jīng)、泌乳持續(xù)時間相同(12個月)；催乳素水平相近的患者(135 ng/ml和138 ng/ml)，用藥劑量大、時間長的患者閉經(jīng)維持時間短(8個月和12個月)；催乳素水平最低的2例患者(58 ng/ml和72 ng/ml)未經(jīng)藥物治療，在不同時間后也都恢復(fù)正常，2例中催乳素水平略高者持續(xù)時間長，略低者短(6個月和12個月)；但若比較閉經(jīng)、泌乳癥狀持續(xù)時間相同的患者血清催乳素水平，用藥患者的催乳素水平是非用藥患者的2～3倍。認(rèn)為溴隱亭治療脊髓損傷后HPRL有效，但效果可能不如垂體瘤等引起的效果好[10,30-37]。由于這一研究只有6例，可靠性尚待研究。

4問題及展望

目前對于女性脊髓損傷后HPRL的研究尚不完善，入組研究對象的篩選標(biāo)準(zhǔn)各不相同，同類研究間的可比性較差。Yarkony等的研究對4例患者的脊髓損傷節(jié)段、頭顱MRI、并發(fā)損傷、應(yīng)用藥物及停用藥物后的反應(yīng)、產(chǎn)孕情況等方面進(jìn)行報道，但未提及受傷機(jī)制、腎功能、脊髓損傷程度、并發(fā)癥等[1]。Berezin等以性激素檢查組項、頭顱CT和眼科檢查為篩選標(biāo)準(zhǔn)，對導(dǎo)致脊髓損傷機(jī)制、是否并發(fā)胸壁損傷、肝腎功能、是否應(yīng)用能引起催乳素升高的藥物、受傷多久后開始入組等都也未提及[10]。Rutberg等的研究篩選指標(biāo)較前兩者嚴(yán)謹(jǐn)，但也存在缺陷[20]。此外，部分患者可能死于早期并發(fā)癥、入組病例少、篩選年齡范圍小、篩選流程的先后順序、抽取血液樣本的時間、是否考慮月經(jīng)量的改變等都可影響脊髓損傷后HPRL研究的準(zhǔn)確性[38-39]。Kleinberg等曾對235例泌乳的非脊髓損傷患者進(jìn)行篩查，其中222例是女性，有超過40％的女性無明顯病因而被診斷為“特發(fā)性HPRL”，對特發(fā)性HPRL患者與脊髓損傷患者之間進(jìn)行對照研究，可能會有助于找出相關(guān)因素[40]。

總之，針對脊髓損傷后HPRL研究在完善篩選標(biāo)準(zhǔn)、增加樣本量等方面都有待改善。對脊髓損傷程度、并發(fā)癥、用藥情況、佩戴胸腰支具、應(yīng)激等對PRL分泌的影響，需要進(jìn)一步研究。

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Hyperprolactinemia in Female Patients with Spinal Cord Injury(review)

YING Xiao-qian1,ZHANG Jun-wei1,2
1.Capital Medical University School of Rehabilitation Medcine,Beijing 100068,China;2.Department of Spine Surgery,Beijing Bo'ai Hospital,China Rehabilitation Research Center,Beijing 100068,China

Correspondence to ZHANG Jun-wei.E-mail:13910158172@163.com

Abstract:Some female spinal cord injured patients may present a raise of serum prolactin which is irrelevant with pregnancy,and results in irregular menstruation and galactorrhea.Hyperprolactinemia may even happen in men after spinal cord injury.This kind of hyperprolactinemia does not relate with the level or severity of spinal cord injury,and maintains for various time.The hypersensitivity to thyrotropin-releasing hormone may relate to the elevatory serum prolactin and amenorrhea.In addition,there are some suspicious factors,such as chest wall injury,pituitary body contusion,enkephalins increasing,the stimulation of spinal neural pathways,stress,and so on.Bromocriptine has been tried for it.

Key words:spinal cord injury;female;hyperprolactinemia;review

(收稿日期：2015-12-28修回日期：2016-02-01)

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2016.03.011

[中圖分類號]R651.2

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1006-9771(2016)03-0290-03