戴海龍、魯一兵綜述，光雪峰、張偉華審校

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波生坦在先天性心臟病合并肺動脈高壓患者中的應用進展

戴海龍、魯一兵綜述，光雪峰、張偉華審校

摘要在我國，先天性心臟?。ㄏ刃牟。┦且鸱蝿用}高壓最常見的原因之一，諸多患者因肺動脈高壓而失去手術機會。目前靶向藥物治療降低肺動脈高壓是研究的熱點。波生坦為一種非選擇性內皮素受體拮抗劑，目前針對先心病所致肺動脈高壓的研究相對較少，本文將綜述波生坦在先心病合并肺動脈高壓患者中的應用進展。

關鍵詞綜述；波生坦；心臟缺損，先天性；高血壓，肺性

先天性心臟病（先心?。┖喜⒎蝿用}高壓患者早期為動力型肺動脈高壓，經(jīng)手術根治心臟畸形可阻止異常增加的肺血流量，阻斷肺動脈高壓進展。若未矯正心臟畸形，這些病理過程最終導致梗阻性肺動脈高壓，患者將出現(xiàn)缺損部位的雙向分流或右向左分流，皮膚黏膜出現(xiàn)青紫，稱為艾森曼格綜合征[1]。此時不能閉合缺損，否則將進一步加重右心負擔，嚴重影響患者的生活質量和生存率。

靶向藥物治療降低肺動脈高壓是目前研究的熱點。靶向治療藥物主要包括前列腺素類、磷酸二酯酶-5抑制劑、內皮素（endothelin，ET）受體拮抗劑。研究表明，靶向藥物治療能改善艾森曼格綜合征患者的血液動力學和心功能[2]，本文將綜述ET受體拮抗劑波生坦在先心病合并肺動脈高壓患者中的應用進展。

1　波生坦

1.1藥理作用

ET是一組含21個氨基酸的多肽，它有3種異構體（ET-1，ET-2和ET-3）。ET-1作為一種強有力的血管收縮和促平滑肌細胞增殖的血管活性因子，是肺動脈高壓的關鍵性致病因素之一。ET-1含A和B兩種受體，ETA受體主要位于血管平滑肌細胞（VSMC），通過VSMC介導血管收縮和細胞增殖；ETB受體在血管內皮細胞和VSMC均有表達，通過釋放一氧化氮和前列腺素I2發(fā)揮血管舒張作用。波生坦是一種相對分子質量低的競爭性雙重ET受體拮抗劑，通過與ETA 和ETB（ETA: ETB=20:1） 的結合來阻止ET-1的作用。波生坦能降低全身血管和肺血管的高壓，而不激活其他神經(jīng)或激素系統(tǒng)的反射性反應，可以有效阻止發(fā)生炎癥、纖維化和細胞異常增殖。

1.2藥代動力學

正常受試者口服波生坦后3～4 h后血漿濃度達峰值，血漿蛋白（主要是白蛋白）結合率高達98%以上，生物利用度約為50%，分布容積達18 L，不受食物影響，不滲入紅細胞，清除率大約為8 L/h，終末消除半衰期為5.4 h。波生坦可以分布到已知含有ET受體的組織，包括動脈血管壁、心臟、肺、腎臟和腎上腺等，而在小鼠的肝臟和血漿中濃度最高，在腦中的濃度較低，不易檢測到。波生坦主要在肝臟誘導產生細胞色素P450同工酶（CYP）2C9和3A4引發(fā)自身的新陳代謝，然后產生三種代謝產物：R48-5033、R47-8634、R64-1056。90%以上的藥物由膽汁消除，不到3%的原形藥物隨尿液排出，因此腎功能不全者無須調整劑量。

1.3藥物相互作用

波生坦是CYP2C9和CYP3A4 藥酶的誘導藥，也是這兩種藥酶同工酶的底物，因此與此兩種藥酶的其他底物（如環(huán)孢霉素、格列本脲、氟伐他汀、華法林等）、誘導藥（如利福平、卡馬西平）和阻滯藥（如葡萄酒、紅霉素、酮康唑）等同時應用時，可能發(fā)生相互作用。CYP3A4抑制劑如酮康唑、利托納韋等，CYP2C9及CYP3A4抑制劑如氟伐他汀和伊曲康唑等，都可增加波生坦的血清濃度。波生坦可以降低華法林以及由這些藥酶代謝的其他藥物的血清濃度，包括口服避孕藥。環(huán)孢素可顯著增加波生坦的血清濃度，格列本脲可增加波生坦的肝損害作用。

1.4安全性與耐受性

波生坦具有較好的耐受性，其最常見的副作用是肝臟毒性。應用波生坦而肝功能指標（丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、膽紅素）大于正常上限值3倍的患者可達10%，但隨著劑量的減低或停止用藥，肝功能將恢復正?；蛴兴纳?。Roberts等[3]對4 994例服用波生坦治療30個月的患者進行分析發(fā)現(xiàn)，7.6%的患者肝功能指標超過正常上限值3倍，年發(fā)生率10.1%，3.7%的患者終止波生坦治療。由于有潛在的肝毒性，患者在服用波生坦前應常規(guī)檢測肝功能，服藥中應每月監(jiān)測。服藥前轉氨酶升高超過正常上限值3倍者，不推薦應用該藥物；服用過程中轉氨酶升高3～5倍者可考慮降低藥物劑量，甚至停藥，觀察2周轉氨酶恢復到用藥前水平后可繼續(xù)應用；轉氨酶升高6～8倍者可考慮停藥，觀察2周轉氨酶恢復到用藥前水平后可繼續(xù)應用；而轉氨酶升高8倍以上或膽紅素升高超過正常上限值2倍時，應該立即停藥，換用其他藥物治療。其他不良反應包括頭疼、潮紅、貧血、體重增加、下肢水腫等。動物實驗顯示，波生坦可致畸胎，包括頭、口腔、顏面以及大血管畸形等。此外，波生坦可導致死胎率增加，故妊娠婦女應禁用。

2　波生坦在先心病合并肺動脈高壓患者中的臨床應用

2.1波生坦單藥應用

ET是一種強效的內源性血管收縮劑并有促有絲分裂、致炎和致纖維化作用，其在艾森曼格綜合征患者血漿及肺組織中的含量升高[4]。BREATHE-5試驗[5]為波生坦治療艾森曼格綜合征的第一個多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照研究，54例世界衛(wèi)生組織肺功能Ⅲ級的艾森曼格綜合征患者接受安慰劑（17例）或波生坦（37例）治療16 周后，波生坦組肺血管阻力降低5.9 Wood單位，肺動脈平均壓降低5.5 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa），6 min步行距離增加53.1 m。治療期間因不良反應停藥者，波生坦組有2 例（5%），安慰劑組5例（12%）。Mehta等[6]給予21例艾森曼格綜合征患者波生坦治療（19±12）個月，結果6 min步行距離和心功能較前均明顯改善，血氧飽和度從80.5% 增加到87%，肺動脈收縮壓和肺動脈平均壓也顯著下降，且未見明顯不良反應。Duffels等[7]報道24 例合并唐氏綜合征的艾森曼格綜合征患者服用波生坦治療并隨訪11.5 個月時，患者普遍能較好耐受，未見明顯不良反應，生活質量十分穩(wěn)定。Avellana等[8]報道13例接受波生坦治療的先心病合并肺動脈高壓患者，隨訪5年得出長期波生坦治療先心病合并肺動脈高壓患者是安全的，能夠改善患者的臨床癥狀。D'Alto等[9]報道，74例先心病合并肺動脈高壓患者（其中合并唐氏綜合征18例）給予波生坦治療1年，患者的心功能分級、6 min步行距離、血液動力學均較前明顯改善。Hislop等[10]給予59例先心病合并肺動脈高壓的兒童患者（其中合并唐氏綜合征18例）波生坦治療后發(fā)現(xiàn)，波生坦治療先心病合并肺動脈高壓兒童是安全、有效的。Crepaz 等[11]研究顯示，長期波生坦治療可改善成人艾森曼格綜合征伴唐氏綜合征患者的運動耐量和運動后的氧飽和度。國內荊志成等[12]給予34例先心病合并肺動脈高壓患者波生坦治療24周，患者的心功能分級較前明顯改善，平均肺動脈壓和肺血管阻力較前下降。以上結果表明，先心病伴肺動脈高壓患者對波生坦耐受良好，治療后運動耐量和血液動力學明顯改善。葉衛(wèi)華等[13]研究顯示，波生坦治療6個月可緩解先心病相關肺動脈高壓患者的癥狀，降低肺動脈壓力，改善運動耐量和心功能分級，而肝、腎功能沒有明顯的變化。Guo等[14]對接受波生坦治療的215例先心病相關肺動脈高壓患者的8項臨床試驗進行系統(tǒng)評價顯示，短期波生坦治療可提高先心病相關肺動脈高壓患者的6 min步行距離，長期波生坦治療可提高靜息血氧飽和度。

2.2波生坦聯(lián)合其他靶向治療藥物

接受波生坦單藥治療的部分患者生活質量仍然較差，有研究表明，靶向藥物聯(lián)合應用可改善患者的心功能及血液動力學。McLaughlin等[15]的一項隨機、雙盲、多中心研究中，67例肺動脈高壓（其中45%為艾森曼格綜合征）患者口服波生坦聯(lián)合吸入伊洛前列素12 周后， 心功能分級和6 min步行距離均有所改善，臨床情況惡化時間延緩，肺動脈平均壓和肺血管阻力顯著降低。Raposo-Sonnenfeld等[16]報道西地那非及波生坦聯(lián)合治療顯著改善了7 例肺動脈高壓（其中1例為室間隔缺損）患者的心功能分級和活動耐量等指標。D'Alto 等[17]報道32例先心病合并肺動脈高壓患者（其中室間隔缺損12例，單心室6例，房間隔缺損6例，心內膜墊缺損l8例），經(jīng)波生坦和西地那非聯(lián)合治療6個月后，心功能從（2.9±0.3）級增加到（2.1±0.4）級（P=0.042），6 min步行距離從（293±68）m增加到（360±51）m（P=0.005），6 min步行試驗末血氧飽和度從（63±15）%提高到（72±10）%（P=0.047），Borg呼吸困難指數(shù)從（4.4±2.3） 改善到（2.9±1.5，P=0.036），血清B型利鈉肽原從（760±943）pg/ml 降到（303±366）pg/ml（P=0.008）， 肺血流量從（3.1±1.2）L/（min·m2）提高到（3.4±1.0）L/（min·m2）（P=0.002），肺血管阻力指數(shù)從（24±16）WU/m2降為（19±9）WU/m2（P=0.003）。我們的研究顯示，波生坦聯(lián)合西地那非治療6個月可改善先心病合并重度肺動脈高壓患者的心功能、肺動脈壓力等指標，而未出現(xiàn)影響治療的嚴重副反應[18]。Dardi等[19]的研究顯示，原發(fā)性、遺傳性、先心病或結締組織相關性肺動脈高壓患者中，在波生坦或西地那非單藥治療失敗后，波生坦和西地那非聯(lián)合治療可明顯改善臨床和血液動力學參數(shù)。

2.3波生坦聯(lián)合手術療法

以往認為，對于發(fā)展為梗阻性肺動脈高壓的先心病患者，肺血管重塑是不可逆的。近年有個案報道靶向藥物治療能逆轉肺血管重塑過程，降低肺血管阻力并成功閉合缺損。Ussia 等[20]報道1例63歲動脈導管未閉患者，心功能Ⅲ級，右心導管檢查肺動脈平均壓65 mmHg，雙向分流，口服利尿劑及標準劑量波生坦3個月后，復查肺動脈平均壓55 mmHg，遂行介入封堵動脈導管，術后肺動脈平均壓42 mmHg。再隨訪3個月，肺動脈平均壓為35 mmHg，繼續(xù)口服波生坦。術后8個月時，心功能分級改善了2級，6 min步行距離較前增加。Schwerzmann等[21]報道1例房間隔缺損伴雙向分流患者，經(jīng)1年持續(xù)性靜脈前列環(huán)素治療，心功能分級改善了2級，心導管檢查肺動脈平均壓從53 mmHg降到32 mmHg，肺血管阻力從8.8 Wood降到2.8 Wood；試封堵發(fā)現(xiàn)，肺動脈平均壓和肺血管阻力分別下降至20 mmHg和1.3 Wood，遂行介入封堵，術后3個月超聲心動圖復查肺動脈收縮壓由治療前的110 mmHg降至55 mmHg；術后口服波生坦，中遠期隨訪心功能仍穩(wěn)定在Ⅰ級。Hoetzenecker等[22]報道1例72歲房間隔缺損伴重度肺動脈高壓患者，雙向分流，經(jīng)10個月波生坦治療后成功行修補術，術后隨訪肺動脈壓僅輕度升高。成革勝等[23]回顧分析靶向藥物聯(lián)合介入封堵治療的14例先心病合并重度肺動脈高壓患者，經(jīng)波生坦或西地那非靶向治療，封堵后股動脈血氧飽和度由（90.4±2.7）%升至（93.1±2.2）%（P<0.01），肺動脈收縮壓由（104.8±16.5）mmHg降至（82.3±33.9）mmHg（P<0.01），主動脈壓由（137.1±14.7）mmHg升至（104.5±18.1）mmHg（P>0.05）。13例封堵術后肺動脈收縮壓持續(xù)下降至正常水平，1例肺動脈收縮壓逐漸上升至90 mmHg，而6 min步行距離較術前增加。

3　展望

以上研究表明，波生坦靶向治療能改善先心病合并肺動脈高壓患者的運動耐量、心功能、血液動力學情況，能降低肺動脈壓力、肺血管阻力，甚至能逆轉肺血管重塑過程，但許多數(shù)據(jù)來源于小規(guī)模研究，中遠期療效觀察較少，需要較大規(guī)模的中遠期隨訪的臨床隨機安慰劑對照試驗。波生坦與其他藥物聯(lián)合治療尤其是聯(lián)合手術療法的安全性與有效性仍需進一步探究。

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（編輯：朱柳媛）

收稿日期：（2015-10-25）

中圖分類號：R54

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016） 02-0206-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.026

作者簡介：戴海龍 主治醫(yī)師 博士 主要研究方向為心血管疾病的基礎與臨床診療研究 Email: dhlkm@qq.com 通訊作者：張偉華Email: 46944404@qq.com

基金項目：國家自然科學基金（81360037）；云南省自然科學基金（2011FB237）

作者單位：650051 云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學附屬延安醫(yī)院 心內科