劉俐伶，植枝福 綜述，龐麗紅 審校

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科，廣西 南寧 530021）

綜述

PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在常見婦科疾病中的研究進(jìn)展*

劉俐伶，植枝福 綜述，龐麗紅 審校

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科，廣西 南寧 530021）

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K-Akt）信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，也是機(jī)體內(nèi)一條重要的信號(hào)通路，在細(xì)胞生長、增殖、分化和蛋白合成等過程中起重要作用。子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢綜合征、卵巢癌等屬于常見的女性生殖系統(tǒng)疾病，與機(jī)體內(nèi)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信號(hào)通路和雌激素水平異常存在一定的相關(guān)性。本文就PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在常見婦科疾病中的作用作一綜述，以期為常見婦科疾病靶向治療提供新思路。

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路；雌激素；疾?。话l(fā)生；發(fā)展

最新研究表明，多種婦科疾病甚至腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路存在密切聯(lián)系，其中磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路（phosphoinositide 3 kinase/Protein kinase B/mammalian target of rapamycin，PI3K/ Akt/mTOR），在細(xì)胞生長、增殖、分化和蛋白合成等過程中起重要作用［1］。該信號(hào)通路的激活不僅常見于各種腫瘤，如食管癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等，還見于子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EMs）、多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）等婦科疾?。?-3］。該通路的激活導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖、活化及血管生成等重要生物過程的改變，均是可能造成疾病發(fā)生的因素。本文對(duì)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在常見婦科疾病中的作用做一綜述，為常見婦科疾病靶向治療提供新思路。

1　PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路

PI3K首先經(jīng)受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）激活，然后將二磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol 4，5-bisphosphate，PIP2）磷酸化為三磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol 3，4，5-bisphosphate，PIP3），而張力蛋白同源的10號(hào)染色體缺失的磷酸酶基因（phosphatase and tensin hemology deleted on chromosome ten gene，PTEN）是PI3K/Akt通路一種重要的負(fù)反饋調(diào)節(jié)劑，屬于PI3K的抑制酶，其可以將PIP3去磷酸化還原為PIP2，從而阻斷PI3K的下一步作用［1，3］。因此在PTEN基因表達(dá)異常甚至缺失時(shí)，對(duì)PI3K/Akt信號(hào)途徑失去調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生病變。磷酸化的PIP3又進(jìn)一步活化Akt，而活化的Akt解除腦組織富含的Ras同源物（rashomo-logenriched in brain，Rheb）的抑制物結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)基因1/結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)基因2 （tuberoussclerosiscomplex1/tuberoussclerosis complex 2，TSC1/TSC2）二聚體對(duì)其的抑制作用，使得Rheb激活mTOR。mTOR屬于磷脂酰肌醇激酶相關(guān) 激 酶（phosphatidy-linositolkinase-relatedkinase，PIKK）家族成員之一，在蛋白質(zhì)翻譯過程中起主要作用，是細(xì)胞生長周期中不可或缺的核心因素之一。mTOR調(diào)控下游的兩個(gè)主要靶因子，4E結(jié)合蛋白1 （4E binding protein 1，4EBP1）和核糖體S6蛋白激酶（S6 kinase，S6K），mTOR主要通過促使4EBP1與真核翻譯起始因子的解離和S6K的磷酸化，對(duì)促進(jìn)蛋白質(zhì)的翻譯過程起重要作用。

2　PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路與子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌的相關(guān)性

在女性生殖道腫瘤中，子宮內(nèi)膜癌屬于一種較為常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢，并且在某些國家的發(fā)病率已經(jīng)超過宮頸癌，成為最常見的生殖道腫瘤［3-4］。臨床上通常將子宮內(nèi)膜癌分為Ⅰ型和Ⅱ型兩種，其中約80%為Ⅰ型，即雌激素依賴型。低級(jí)別雌激素相關(guān)性子宮內(nèi)膜樣癌占大多數(shù)，子宮內(nèi)膜的不典型增生甚至癌變的發(fā)生與體內(nèi)高水平的雌激素密不可分，是高雌激素狀態(tài)的一個(gè)漸進(jìn)過程。因此現(xiàn)有的治療理論則認(rèn)為，抗雌激素治療是Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌的治療手段之一，孕激素對(duì)于雌激素的拮抗作用在子宮內(nèi)膜癌的治療中發(fā)揮重要作用，并已經(jīng)有相關(guān)研究進(jìn)行證實(shí)，療效肯定［5-7］。Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌則是更具有侵襲性的非雌激素依賴性非子宮內(nèi)膜樣癌［8］。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，PI3K/Akt通路在子宮內(nèi)膜癌中發(fā)揮重要作用，尤其是在Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌中作用更加明顯［9］，主要是與PTEN和PI3K基因突變聯(lián)系緊密［10］，其中PTEN和磷脂酰肌醇-3-激酶α亞單位（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform，PI3KCA）的突變率分別為83%和36%［11］。PI3KCA屬于一種原癌基因，突變后會(huì)引起PI3K/Akt/ mTOR通路激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞癌變和癌癥的發(fā)生；而PTEN作為一種抑癌基因，對(duì)該通路起負(fù)性調(diào)控作用，從而達(dá)到避免機(jī)體發(fā)生癌變的目的，因此在PTEN突變或者是低表達(dá)狀態(tài)時(shí)，使腫瘤的侵襲性更強(qiáng)［12］。另外有研究表明，在敲除PTEN或者敲除PI3KCA基因的腫瘤細(xì)胞中，表現(xiàn)出對(duì)mTOR抑制劑更為顯著的敏感性［13-14］；同時(shí)在PTEN基因敲除動(dòng)物體內(nèi)應(yīng)用mTOR抑制劑可明顯延緩子宮內(nèi)膜癌病情的發(fā)展［15］。雖然在正常情況下，PTEN和PI3K基因表現(xiàn)出相互拮抗作用。但有研究發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)膜癌中，尤其是子宮內(nèi)膜樣腺癌中兩者同時(shí)發(fā)生突變的概率高達(dá)26%［16］。而這兩種基因同時(shí)突變可以在促進(jìn)Akt磷酸化中表現(xiàn)為協(xié)同作用，在PI3K/Akt信號(hào)通路活化的過程中起協(xié)同促進(jìn)作用，因此PTEN和PI3KCA基因?qū)⒂锌赡艹蔀槿蘸笾委熥訉m內(nèi)膜癌的潛在靶基因。

PI3K/Akt/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展中同樣發(fā)揮重要作用。主要由于PTEN基因功能的失常，或者其他原因激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，進(jìn)而通過以下機(jī)制促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展：①抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞生存；②促進(jìn)細(xì)胞周期運(yùn)行，致細(xì)胞增殖；③促進(jìn)腫瘤血管形成；④促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。

有研究表明，卵巢癌發(fā)生、發(fā)展中最重要的兩種基因突變，分別是P53的抑制和PI3KCA的過表達(dá)或激活［17］。P53的功能抑制可以使卵巢癌的前體物質(zhì)中PI3K催化p110α作用增加，使其在轉(zhuǎn)錄和翻譯過程增強(qiáng)，從而促進(jìn)PI3K活性增加；若通過γ輻照等方式激活P53基因或使其過表達(dá)，則可以使p110α的翻譯過程減弱，主要是由于PI3KCA啟動(dòng)子可以被激活的P53基因直接抑制，從而抑制整條PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路活性［18］。

3　PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路與EMs的相關(guān)性

子宮內(nèi)膜異位癥是育齡婦女生殖系統(tǒng)一種常見的疾病，是指在子宮腔被覆黏膜以外的部位出現(xiàn)活性子宮內(nèi)膜組織。異位內(nèi)膜的侵襲、轉(zhuǎn)移是一個(gè)極為復(fù)雜的過程，其中包括子宮內(nèi)膜的黏附、侵襲、血管形成以及細(xì)胞凋亡等，在該過程中雌激素和PI3K/Akt/ mTOR信號(hào)通路的調(diào)控也產(chǎn)生至關(guān)重要的作用［19-20］。

高水平的雌激素是EMs發(fā)生的重要條件，在EMs患者體內(nèi)雌激素相關(guān)受體也較正常對(duì)照組明顯升高，尤其是雌激素受體β（estrogen receptor-β，ER-β）可高達(dá)正常值的100倍。有研究發(fā)現(xiàn)，17β-雌二醇通過調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）/PTEN通路進(jìn)而對(duì)PI3K/Akt通路進(jìn)行調(diào)節(jié)，即17β-雌二醇可以活化NF-κB，而活化的NF-κB又可以促進(jìn)PTEN的滅活，PTEN的滅活有利于PI3K/Akt通路的激活，而激活的PI3K/Akt通路又可以促進(jìn)NF-κB的活化，由此進(jìn)入一個(gè)正反饋循環(huán)過程［21］。EMs中高水平的雌激素受體ER-β，能夠通過誘導(dǎo)環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）的合成從而刺激組織細(xì)胞中前列腺素（prostaglandin E，PGE）的產(chǎn)生［22-23］，PGE與前列腺素受體 E2（prostaglandin E2 receptor，EP2）、前列腺素受體E4（prostaglandin E4 receptor，EP4）結(jié)合后激活A(yù)kt通路，使PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路調(diào)控作用異常，抑制正常的細(xì)胞凋亡作用。

4　PI3K/Akt信號(hào)通路與PCOS的相關(guān)性

多囊卵巢綜合征是女性生殖系統(tǒng)常見的一種功能障礙性疾病，臨床主要表現(xiàn)為排卵功能障礙，是育齡婦女排卵障礙性不孕癥發(fā)生的主要因素［24］，同時(shí)70%的PCOS患者表現(xiàn)出胰島素抵抗（insulin resistance，IR）等糖代謝異常癥狀［25］，近年來研究表明［26］，PCOS是一種以IR為特征的內(nèi)分泌性疾病。PI3K/ Akt信號(hào)通路對(duì)糖代謝產(chǎn)生調(diào)控作用。PI3K是一種胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體，是胰島素調(diào)控糖代謝過程中的關(guān)鍵蛋白?；罨腜I3K主要通過兩個(gè)方面在糖代謝過程中起關(guān)鍵性作用：①通過增加細(xì)胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4，促進(jìn)肌肉、脂肪、肝臟細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用；②通過對(duì)烯醇式丙酮酸羧激酶的抑制作用而抑制糖異生，從而增加體內(nèi)糖的利用。

P27與PTEN同屬抑癌基因，P27基因的表達(dá)在機(jī)體中十分重要，是人體內(nèi)多重腫瘤細(xì)胞增殖、分化的重要調(diào)節(jié)劑。而Akt的激活可以直接對(duì)P27進(jìn)行磷酸化，從而使P27對(duì)卵母細(xì)胞發(fā)育的抑制作用喪失［26］。然而IR的作用主要是使胰島素信號(hào)減弱，PI3K/Akt又屬于胰島素信號(hào)調(diào)節(jié)的主要信號(hào)通路，兩者作用相反，導(dǎo)致在PCOS患者IR狀態(tài)下，使PI3K/Akt信號(hào)通路作用減弱，對(duì)P27基因磷酸化作用減弱，造成PCOS患者卵泡成熟障礙。因此，針對(duì)PI3K/Akt信號(hào)通路的干擾調(diào)控作用的藥物，在日后PCOS患者的治療中，將成為新的研究方向。

另外，也有研究表明，PCOS患者卵泡成熟障礙的關(guān)鍵因素是由于雌激素水平過高，導(dǎo)致卵泡刺激素分泌不足，從而導(dǎo)致PCOS卵泡停止發(fā)育［27］。同時(shí)也有研究稱，應(yīng)用雌激素合成抑制劑如克羅米芬等，均可刺激PCOS卵泡繼續(xù)發(fā)育［28-29］，而在誘導(dǎo)大鼠PCOS模型的過程中，在使用雌二醇誘導(dǎo)劑的模型中發(fā)生卵巢形態(tài)學(xué)和生殖內(nèi)分泌的改變與人類患者改變特征基本相符，因此足以說明機(jī)體內(nèi)高水平的雌激素對(duì)于PCOS的根本作用。

5　結(jié)語

綜上所述，對(duì)于常見婦科疾病與PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的相關(guān)性研究越來越充分和細(xì)致，對(duì)于子宮內(nèi)膜癌的治療手段及方案的臨床試驗(yàn)也取得一定的療效，但仍然存在一些問題，比如實(shí)驗(yàn)樣本不足等論據(jù)的缺乏，一些方案及治療手段雖有提出，但是尚且沒有充足的實(shí)驗(yàn)結(jié)論進(jìn)行論證。因此，針對(duì)于PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路對(duì)相關(guān)婦科疾病的治療手段仍需要進(jìn)一步的研究。

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（童穎丹 編輯）

Research progress of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway functioning in common gynecological diseases*

Li-ling Liu，Zhi-fu Zhi，Li-hong Pang
（Department of Gynaecology and Obstetrics，the First Affiliated Hospital，Guangxi Medical University，Nanning，Guangxi 530021，China）

PI3K-Akt signaling pathway is an important intracellular signal transduction pathway.It plays an important role in the body which contributes to the cell growth，proliferation，differentiation and protein synthesis.Common gynecological diseases such as endometrial cancer，endometriosis，polycystic ovary syndrome and ovarian cancer have correlations with the PI3K/Akt/mTOR signal pathway and estrogen level.In this article，we reviewed the roles of PI3K/Akt/mTOR signal pathway in the common gynecological diseases，in order to look for a new target therapy for these diseases.

PI3K/Akt/mTOR signaling pathway；estrogen；common gynecological disease；occurrence；development

R711

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.09.012

1005-8982（2016）09-0059-04

2015-10-27
*

廣西壯族自治區(qū)教育廳2016年度中青年教師基礎(chǔ)能力提升立項(xiàng)目（No：20150168）；廣西醫(yī)學(xué)高層次骨干人才139計(jì)劃（No：2016044）

龐麗紅，E-mail：zwpanglihong@qq.com