高　思　黃安斌

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，武漢430000)

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淺談IL-37b與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)系

高思黃安斌

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，武漢430000)

IL-37是IL-1家族第7個成員(IL-1 family 7，IL-1F7)，最初是2000年利用計(jì)算機(jī)序列分析發(fā)現(xiàn)鑒定的一個細(xì)胞因子，2010年被Nold等人命名為IL-37[1]。人的IL-37基因定位于第2號染色體上[2]，結(jié)構(gòu)與其他IL-1家族成員具有高度同源性。根據(jù)其基因片段上外顯子的不同可組成五個剪切亞型(IL-37a-e)，而每種亞型的表達(dá)都有其明顯的組織特異性。IL-37b是分子量最大的亞型，也是其主要的效應(yīng)亞型，包括6個外顯子中的5個(1、2、4、5、6)，位于N端的外顯子1和2能夠編碼一種前結(jié)構(gòu)域，它包含了半胱氨酸天冬氨酸酶-1(caspase-1)的酶切位點(diǎn)，在caspase-1的酶切作用下，IL-37b由細(xì)胞外向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移[3]， IL-37b含有的外顯子4～6能編碼β-三葉草二級結(jié)構(gòu)，IL-37b被認(rèn)為是最具有生物學(xué)功能的IL-37亞型，有研究表明試驗(yàn)狀態(tài)下IL-37b能夠形成同源二聚體的形式[4]，已有研究證明IL-37b與IL-18、IL-18BP(IL-18結(jié)合蛋白)和IL-18Rα(IL-18受體)相互作用，以非競爭性結(jié)合形成復(fù)合體,抑制了NF-κB和MAPK等途徑,使IFN-γ的合成下降,對IL-1 家族受體后信號傳導(dǎo)產(chǎn)生負(fù)性調(diào)節(jié)作用,但是IL-37b對IL-18的活性并未產(chǎn)生影響[4-6]。成熟的IL-37b還可以進(jìn)入細(xì)胞核與Smad3結(jié)合形成復(fù)合體,通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄抑制促炎因子的產(chǎn)生[7]。因此科學(xué)家推測它在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外均具有生理活性[8]。

RA是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其病理特征主要表現(xiàn)為滑膜細(xì)胞的增生和炎癥細(xì)胞的浸潤。成纖維樣滑膜細(xì)胞腫瘤樣增生并分泌各種炎癥因子，如腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-6、IL-1等在RA免疫發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。IL-37是一種新型抗炎因子，研究顯示它在多種炎癥疾病和自身免疫性疾病的發(fā)生及發(fā)展過程中起保護(hù)作用[9-14]，但其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中作用暫不明確。本文主要對IL-37b的來源、生物功能、在炎性疾病中以及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中作用機(jī)制等方面進(jìn)行綜述。

1IL-37b的來源

IL-37b在人類多種組織(淋巴結(jié)、肝臟、皮下脂肪、胸腺、骨髓、胎盤、肺、睪丸、子宮、結(jié)腸腫瘤)和人類多種細(xì)胞系(THP-1、U937、A431、IMTLH、KG-1、HL60、HPBMC、HPT-4、NHDC)中均有表達(dá)。在單核細(xì)胞、扁桃體漿細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞中可以檢測到IL-37b的翻譯后蛋白[8]。IL-37d、e只表達(dá)于骨髓和睪丸中，另外,大腦中僅表達(dá)IL-37a,心臟中僅表達(dá)IL-37c,小鼠體內(nèi)則缺乏IL-37的表達(dá)[9]。

2IL-37b生物功能

IL-37b作為IL-1家族的新成員具有抗炎和免疫抑制雙重作用。IL-37b作為一種抗炎細(xì)胞因子逐漸受到重視，研究表明，IL-37b可以通過巨噬細(xì)胞、PBMC、中性粒細(xì)胞、鼠RAW細(xì)胞系等有效抑制前炎癥細(xì)胞因子，抑制TLR誘導(dǎo)的前炎癥因子釋放以及樹突狀細(xì)胞活性。IL-37b作為一種天然的炎癥調(diào)節(jié)因子在調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)方面起到重要作用，參與多種免疫炎性疾病，特別與肝炎、休克、腸道炎癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)制性脊柱炎以及病態(tài)肥胖等密切相關(guān)。

2.1IL-37b 具有抑制促炎癥因子的生物學(xué)特性研究表明，多種TLR 配體脂多糖(LPS)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)能刺激人外周血單個核細(xì)胞(PBMC)中內(nèi)源性IL-37b的合成增加。通過用針對IL-37b的干擾siRNA,IL-37b蛋白生成大大減少，再用LPS刺激后，促炎因子IL-6、IL-1β等的合成顯著增加，而IL-10等抑炎因子合成不受影響[10]。Buffer等[15]通過建立穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的鼠巨噬細(xì)胞RAW-IL-37b細(xì)胞株，可使IL-37b在細(xì)胞株中穩(wěn)定持續(xù)的少量表達(dá)，通過LPS刺激，IL-37b蛋白的表達(dá)逐漸增加，并呈劑量依賴性。通過與空轉(zhuǎn)染組比較，轉(zhuǎn)染的IL-37b細(xì)胞能顯著減少由LPS刺激的TNF、CXCL-2、IL-1α、IL-6等的生成，表明IL-37b能減少促炎因子的合成。

2.2IL-37b增強(qiáng)了轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β生物屬性Nold等[10]建立的FLAG-tagged IL-37b小鼠模型，證實(shí)了IL-37b可保護(hù)小鼠免于LPS引起的低體溫、代謝性酸中毒、脫水等休克狀態(tài)。相對于轉(zhuǎn)染組IL-6、IL-1β等炎癥因子顯著減少，免疫抑制因子TGF-β并沒有減少，通過檢測表明TGF-β在脾臟內(nèi)相對于對照組小鼠增加了1.8倍。通過雙向凝膠電泳和質(zhì)譜技術(shù)檢測Smad3結(jié)合物，證實(shí)與其結(jié)合的細(xì)胞因子是IL-37b[16]。Smad3蛋白是TGF-β主要的細(xì)胞內(nèi)信號分子，當(dāng)TGF-β與其受體結(jié)合后，可使Smad3磷酸化。被磷酸化的Smad3蛋白轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)，并影響基因的轉(zhuǎn)錄。因此，IL-37b 通過與Smad3蛋白結(jié)合，促進(jìn)了TGF-β的細(xì)胞因子抑制性。TGF-β作為DCs功能的抑制物已經(jīng)被人們廣泛接受，IL-37通過促進(jìn)TGF-β的作用，抑制了DCs的功能。

2.3IL-37b抑制樹突狀細(xì)胞(DCs)系統(tǒng)DCs 是公認(rèn)的體內(nèi)功能最強(qiáng)大的專職性抗原提呈細(xì)胞(Antigen-presenting cell，APC)。研究發(fā)現(xiàn)，IL-37b可以顯著減少LPS效應(yīng)從而抑制其誘導(dǎo)的DCs活化，從而減弱了T細(xì)胞的免疫應(yīng)答[10]。IL-37b可以顯著抑制IL-1β、TNF、IL-12、IL-18以及IL-12+脂多糖等刺激物的促炎性效應(yīng)，與其抑制DCs的功能有關(guān)。IL-37b通過促進(jìn)TGF-β從而抑制DCs的功能，從而抑制了固有免疫反應(yīng)，進(jìn)而阻斷了適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

2.4IL-37b對趨化因子及信號傳導(dǎo)通路的抑制作用在Nold[10]研究中，可見多種細(xì)胞因子包括IL-1a、IL-6的表達(dá)幾乎完全被抑制，趨化因子CXCL13(BCA-1)、GM-CSF和IL-1β顯著減少。表明IL-37b具有抑制趨化因子巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(MIP)-2/CXCL2、單核細(xì)胞趨化因子(MCP)-5/CCL12 、BCA-1/CXCL12的作用。其機(jī)制可能為：IL-37b進(jìn)入細(xì)胞核與Smad3形成功能性IL-37b-Smad3 復(fù)合物，使參與促炎性細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白激酶STATs1-4磷酸化被抑制[17，18]，同時研究表明，IL-37b可抑制p38MAPK磷酸化[19]，從而抑制信號傳導(dǎo)通路。

3IL-37b在炎癥性疾病中的作用

有研究表明用免疫組化染色方法發(fā)現(xiàn)IL-37b在健康受試者的組織中不表達(dá),而在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活躍期的滑膜組織中高表達(dá),說明IL-37b可能介導(dǎo)一種負(fù)反饋機(jī)制抑制炎癥的過度表達(dá)[8,10]。對RA患者外周血IL-37b檢測發(fā)現(xiàn)：IL-37b在RA患者外周血中表達(dá)水平顯著增高，并且RA患者血清IL-37b水平與其自身抗體呈正相關(guān)，提示IL-37b可能參與了RA的病理生理作用[20]。另外,對自身免疫病狼瘡和克羅恩病檢測發(fā)現(xiàn)有相同的結(jié)果,用Real-time PCR方法檢測到狼瘡病人的單核細(xì)胞中含有IL-37b,用免疫組化染色方法檢測到克羅恩式病人的軸膜固有層巨噬細(xì)胞中也含有IL-37b[9]。另外潘發(fā)明和徐建華教授報道發(fā)現(xiàn)IL-37b基因rs3811047位點(diǎn)的多態(tài)性與強(qiáng)直性脊柱炎易感性相關(guān)[11,21]。Bulau等[13]研究發(fā)現(xiàn)在ConA誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的肝損傷中給小鼠尾靜脈注射重組IL-37b，2 h后IL-4、IL-5、IFN-γ、TNF-α、IL-6等與對照組小鼠尾靜脈注射空質(zhì)粒相比明顯減少，24 h后血清中的各種細(xì)胞因子與對照組比較抑制不明顯，而IL-6始終比對照組少[22]。說明抗炎細(xì)胞因子IL-37b在體內(nèi)的短暫表達(dá)具有抑制局部炎癥的作用。

Chustz等[14]研究發(fā)現(xiàn)IL-37b可能參與過敏性疾病發(fā)病過程，IL-37b作為抗炎細(xì)胞因子參與支氣管哮喘的發(fā)病過程，通過對支氣管哮喘急性發(fā)作期患者血清中IL-37b的水平檢測可知，急性發(fā)病期患者IL-37b水平明顯低于健康對照者，經(jīng)治療后IL-37b水平明顯升高，提示IL-37b在支氣管哮喘的免疫調(diào)解過程中可能起著重要的作用。

4IL-37b在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的作用機(jī)制

RA是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其病理特征主要表現(xiàn)為滑膜細(xì)胞的增生和炎癥細(xì)胞的浸潤。IL-37b作為抗炎因子，在正常健康人的滑膜細(xì)胞中不表達(dá)，而RA的滑膜細(xì)胞內(nèi)大量發(fā)現(xiàn)，說明IL-37b參與RA的病理發(fā)展過程。

4.1IL-37b細(xì)胞外作用機(jī)制目前RA病因及發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，滑膜細(xì)胞瘤樣增生及分泌的各種細(xì)胞因子在RA發(fā)病中起到了關(guān)鍵作用。其中主要細(xì)胞因子為：TNF-α、IL-1、IL-6、TNF-γ、IL-18，還可以產(chǎn)生MMPs與組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)介導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨和軟組織破壞。

IL-37b作為天然的免疫應(yīng)答抑制物，能夠抑制多種炎性因子的表達(dá)。在RA中IL-37b細(xì)胞外發(fā)揮抗炎作用機(jī)制可能為：IL-37b具有促進(jìn)TGF-β的作用，從而抑制DCs的功能，降低T、B細(xì)胞的免疫應(yīng)答。所以減輕RA的過度炎癥反應(yīng)可以，可以減輕對人體的損害。

IL-37b與IL-18的結(jié)構(gòu)相似,并且參與了IL-18、IL-18BP(IL-18結(jié)合蛋白)和IL-18Rα(IL-18受體)的相互作用[5]。IL-37b作為IL-18 的非競爭性抑制劑,并不能影響IFN的產(chǎn)生。IL-37b通過增強(qiáng)IL-18BP的功能從而實(shí)現(xiàn)對IFN-γ的抑制作用[4-6]。研究顯示IL-37b可能通過3種IL-1R 包括TIR8/SIGIRR(IL-1R8)、TIGIRR-1(IL-1R9)、TIGIRR-2(IL-1R10)激活抑炎通路,發(fā)揮抗炎作用。通過這3種通路發(fā)揮抗炎作用可以減輕RA炎癥反應(yīng)。

IL-37b不僅抑制腫瘤生長，同時在體外IL-37b具有抑制RA病人成纖維樣滑膜細(xì)胞生長和促進(jìn)成纖維樣滑膜細(xì)胞凋亡的作用。其作用機(jī)制可能為IL-37b激活NF-κB相關(guān)通路，促進(jìn)cyclin D1、bcl-2蛋白表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)了細(xì)胞凋亡，抑制了滑膜細(xì)胞的生長。

4.2IL-37b細(xì)胞內(nèi)作用機(jī)制成熟的IL-37b在caspase-1的輔助下進(jìn)入細(xì)胞核,核內(nèi)的IL-37b與Smad3 結(jié)合形成一種功能復(fù)合體,抑制了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白、轉(zhuǎn)錄激活物1-4、轉(zhuǎn)錄因子AP-1和促絲裂原活化蛋白激(MAPKp38)的磷酸化,從而影響了基因的轉(zhuǎn)錄。這個過程最終抑制Toll樣受體(TLR)誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的表達(dá)以及樹突狀細(xì)胞(DC)的活化[23]。

研究表明TGF-β/Smad3信號通路具有抑制軟骨細(xì)胞肥大變性，保持關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的功能，防止關(guān)節(jié)炎的發(fā)生[24]。Smad蛋白是TGF-β主要的細(xì)胞內(nèi)信號分子,TGF-β與其受體結(jié)合后促使Smad磷酸化并使Smad3轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核影響基因的轉(zhuǎn)錄[25]。因此IL-37b通過與Smad3結(jié)合，不僅使TGF-β抑制功能增強(qiáng)，也不斷促進(jìn)了骨骼的修復(fù)，防止了過度炎癥對骨造成的破壞。同時IL-37b經(jīng)過caspase-1酶切處理后轉(zhuǎn)移入細(xì)胞核作為核內(nèi)基因調(diào)節(jié)劑表現(xiàn)出其對促炎細(xì)胞因子的抑制效應(yīng)。

此外IL-37b與Smad3形成復(fù)合物，能使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白激酶STAT 1-4(Signal transducers and activators of transcription 1-4)的磷酸化受到抑制,它是促炎細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的重要信號分子。IL-37b抑制STAT 1-4的可能機(jī)制為：STAT 1-4與炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-12、IFN-γ的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)密切相關(guān)；Smad3是STAT1和STAT3重要拮抗劑，而且IL-37b可以與Smad3形成復(fù)合體，因此STATs的失活可能是IL-37b抑制炎癥的最直接機(jī)制[26]。c-Jun是轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1(AP-1)家族的重要成員,參與了IL-1誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)過程；磷酸化p38 絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)在多種促炎信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起重要作用,IL-37b可以抑制c-Jun和p38MAPK的功能。此外，IL-37b還能通過促進(jìn)糖原合成酶激酶(GSK)-3a/β磷酸化,進(jìn)而抑制GSK激酶活性[19,27，28]，最終導(dǎo)致TLR誘導(dǎo)促炎因子及趨化因子合成受到抑制。

5結(jié)語與展望

IL-37b作為IL-1家族的新成員，在人體器官、組織廣泛表達(dá)，并且參與了包括炎癥休克、肝臟損傷等炎性疾病，同時也參與了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)腸炎、強(qiáng)直性脊柱炎、過敏性哮喘等免疫炎癥疾病。展示了IL-37b所具有的強(qiáng)大抗炎和免疫抑制作用。在細(xì)胞外與IL-18 受體結(jié)合抑制IFN-γ的合成并對TLR后信號傳導(dǎo)和DC細(xì)胞活性產(chǎn)生抑制作用，在細(xì)胞內(nèi)主要通過caspase-1的輔助下進(jìn)入細(xì)胞核與Smad3結(jié)合形成復(fù)合物調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄來抑制炎癥因子釋放。目前IL-37b對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制尚不完全清楚，其作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究，從而為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床治療提供新思路。

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[收稿2015-10-19修回2016-03-07]

(編輯倪鵬)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.07.035

作者簡介：高思(1989年-)，女，在讀碩士，主要從事類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎方面研究。 通訊作者及指導(dǎo)教師：黃安斌(1964年-)，男，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及各種自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制方面研究，E-mail:huang-anbin@163.com。

中圖分類號R593.22

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1000-484X(2016)07-1080-04