吳華仙　田廣俊　陳曲波

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州510120)

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IL-10+調(diào)節(jié)性B細(xì)胞在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展①

吳華仙田廣俊陳曲波

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州510120)

近年來，隨著業(yè)內(nèi)對B細(xì)胞研究的不斷深入，一類具有免疫調(diào)節(jié)功能的B細(xì)胞亞群——調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(Regulatory B cell，Breg)逐漸被認(rèn)識(shí)。類似于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cell，Treg)，Breg在維持外周免疫耐受的過程中起關(guān)鍵作用。1996年人們首次在自身免疫性腦脊髓膜炎的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了Breg，并在隨后的一系列疾病研究中發(fā)現(xiàn)Breg可能由Toll樣受體(TLRs)、CD40L等多種因素刺激活化，通過分泌IL-10、TGF-β等細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用。越來越多的研究表明，Breg與炎癥、感染、癌癥、移植及自身免疫性疾病等均具有密切聯(lián)系。本文就Breg與自身免疫病的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1Breg的生物特性

1.1Breg的來源與活化依據(jù)表面CD分子不同將成熟B細(xì)胞分為B1細(xì)胞和B2細(xì)胞。B2細(xì)胞主要分布在周圍免疫器官，為通常所指的B細(xì)胞，是執(zhí)行體液免疫的主要細(xì)胞； B1細(xì)胞屬于固有免疫細(xì)胞,主要分布在腹腔和胸腔，與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)、自身免疫病及B細(xì)胞源性腫瘤密切相關(guān)，能有效提高對凋亡細(xì)胞的清除率[1]。早期研究表明分泌IL-10的Breg(B10)主要來源于腹腔的B1細(xì)胞，經(jīng)IL-12的刺激可以產(chǎn)生IL-10。之后，有研究者提出Breg細(xì)胞來源于幼稚濾泡型B細(xì)胞(Follicular B-cell，F(xiàn)OB)，是經(jīng)CD40及BCR的刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生的。Dalwadi[2]則發(fā)現(xiàn)具有免疫抑制功能的Breg細(xì)胞可能來源于邊緣區(qū)B細(xì)胞(Marginal zone B-cell，MZ B)或者邊緣區(qū)前體B細(xì)胞(Transitional 2 marginal-zone precursor B-cell,T2-MZP)，且進(jìn)一步指出在Breg發(fā)育活化中Gαi2是不可缺少的 。而隨后的研究證實(shí)CD19的表達(dá)以及TLRs的刺激也可以誘導(dǎo)Breg的發(fā)育活化[3,4]。也有文獻(xiàn)指出Breg發(fā)育過程中需要在IL-21以及CD40依賴的同源T細(xì)胞的刺激下，才具備分泌IL-10的能力[5,6]。Matsumoto等[7]則在EAE小鼠引流淋巴結(jié)中指出CD138+漿母細(xì)胞是分泌IL-10主要場所，并指出轉(zhuǎn)錄因子Blimp1與IRF4影響CD138+漿母細(xì)胞(B10)調(diào)控功能的發(fā)揮。最新研究發(fā)現(xiàn)分泌IL-35的Breg(IL-35+Breg)主要來源于脾臟的CD138+漿母細(xì)胞，同時(shí)指出其發(fā)育活化需要TLRs與CD40[8,9]。

1.2Breg的表型盡管對于細(xì)胞表面標(biāo)志認(rèn)識(shí)眾多，但有關(guān)Breg獨(dú)特的表面標(biāo)志的研究至今尚不完整。細(xì)胞表面標(biāo)志物對于確定Breg具有關(guān)鍵性的作用。在動(dòng)物和人類體內(nèi)，典型的Breg都具備分泌IL-10并且表達(dá)CD19的特性。在小鼠模型中，Breg的表面標(biāo)記主要有：CD1dhi、CD5+、CD24hi、CD23-、CD93hi、IgDhi、CD138+、CD11blow等。人類Breg表型的確定也主要基于IL-10的分泌，它在表型與功能上表現(xiàn)出與小鼠中Breg相似的情況。有關(guān)人類Breg的研究主要集中在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)、多發(fā)性硬化癥(Multiple sclerosis，MS)等自身免疫性疾病。Iwata等[10]在人體研究中發(fā)現(xiàn)Breg主要的表型是CD24hiCD27+。這一群細(xì)胞可以通過分泌IL-10，抑制TNF-α的分泌來發(fā)揮免疫抑制功能。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了一些其他的Breg表面標(biāo)記物：CD20、CD21、CD23、CD25、CD27、CD38等。另一文獻(xiàn)報(bào)道在SLE患者體內(nèi)主要的Breg表型是CD24hiCD38hi，并證實(shí)了這一群B細(xì)胞存在功能缺陷[11]。Lindner[12]的研究證實(shí)了在實(shí)體瘤患者體內(nèi)存在表型為CD19+CD5+GzmB+的B細(xì)胞亞群，可以抑制CD4+T細(xì)胞的增殖。其他研究還發(fā)現(xiàn)如下Breg表型：CD48hiCD148hi、CD24hiCD148+、CD19+CD5+、CD19+CD24hiCD27int、CD19+CD24hiCD71hi。

1.3Breg的功能及調(diào)節(jié)機(jī)制大量體內(nèi)外的Breg的研究都表明：分泌IL-10是Breg發(fā)揮免疫抑制作用的關(guān)鍵因素。Breg通過分泌IL-10不僅可以有效地抑制自身反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞分泌TNF-α與IFN-γ，而且可以調(diào)控DC細(xì)胞的抗原提呈的能力及其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生。值得注意的是：在體外刺激下，并不是所有的Breg都是通過表達(dá)IL-10發(fā)揮調(diào)控作用。Huynh提出[13]：TGF-β是Breg發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的另一途徑，其可以誘導(dǎo)Th1凋亡、抑制APC的抗原提呈能力以及可抑制巨噬細(xì)胞的分化。Shen等[8]發(fā)現(xiàn)一群以分泌IL-35進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)作用的Breg(IL-35+Breg)。他們指出IL-35抑制疾病的發(fā)展主要通過調(diào)控T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答以及B細(xì)胞的抗原提呈能力。之后Wang等[6,9]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-35+Breg可以抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫性疾病的發(fā)展，并表明IL-35+Breg在自身免疫性疾病宿主免疫發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。同時(shí)他們指出IL-35+Breg的免疫調(diào)節(jié)作用是其受體IL-12Rβ2、IL-27Rα通過激活STAT3/STAT1信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。

CD80與CD86是Breg表面的一對共刺激分子，是Breg與細(xì)胞相互接觸發(fā)揮免疫抑制作用的重要因素。它們通過與靶細(xì)胞表面的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(CTLA4)或CD28的相互作用，對Treg的活化相當(dāng)重要。在EAE小鼠模型中，Breg表面表達(dá)的CD80與CD86對于聚集FOXP3+Treg細(xì)胞進(jìn)入脊髓細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制作用具有明顯的影響[14]。Breg 還可通過CD40、B7-2 通路抑制效應(yīng)性T 細(xì)胞增殖,從而發(fā)揮免疫抑制功能。此外，Ray[15]提出腫瘤壞死因子相關(guān)受體配體(GITRL)、程序凋亡因子1(PD-1)及其受體PD-1L、FasL等在Breg發(fā)揮負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用具有一定的作用?？傊?，Breg的免疫負(fù)調(diào)控的作用的發(fā)揮是多途徑的，但其具體的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究[10,16]。

2Breg與自身免疫性疾病

2.1Breg與實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓膜炎(Exper-imental autoimmune encephalomyelitis， EAE)EAE是一種由T細(xì)胞介導(dǎo)的以中心神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘為特征的自身免疫性疾病。EAE小鼠模型主要是模擬人類MS。近年研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞缺失的EAE小鼠的病情惡化更為嚴(yán)重，并且通過將野生型小鼠的B細(xì)胞與缺乏分泌IL-10功能的B細(xì)胞分別過繼轉(zhuǎn)移到B細(xì)胞缺失的EAE小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)過繼轉(zhuǎn)移野生小鼠的B細(xì)胞可以改善病情。此結(jié)果證實(shí)了IL-10是抑制EAE病情的主要因素。Matsushita[17]的研究發(fā)現(xiàn)早期過繼轉(zhuǎn)移B10可以直接抑制EAE的病情發(fā)展，降低EAE的發(fā)病率；然而，晚期過繼轉(zhuǎn)移并不會(huì)出現(xiàn)抑制的情況。Ray等[18]在EAE小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞缺失小鼠體內(nèi)的Treg數(shù)量明顯減少，表明EAE中的Breg可能通過調(diào)節(jié)Treg來維持免疫耐受。此外，他們還指出在EAE中Breg發(fā)揮免疫抑制功能并不依賴B7的表達(dá)以及IL-10的分泌。

2.2Breg與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)NZB/WF1與MRL.Fas(lpr)是典型的SLE的小鼠模型。研究發(fā)現(xiàn)CD19基因敲除的NZB/WF1(CD19-/-NZB/WF1)小鼠的病情較野生型的更為嚴(yán)重，蛋白尿以及腎小管腎炎都有所增加，并且存活率也呈下降趨勢[19]。他們在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)經(jīng)過繼轉(zhuǎn)移CD1dhiCD5+B細(xì)胞后，CD19-/-NZB/W F1小鼠的存活率明顯增加，而且小鼠體內(nèi)的CD4+CD25+Treg比例明顯增加。為此，研究者提出Breg還可以通過誘導(dǎo)Treg的產(chǎn)生抑制SLE的進(jìn)展。而在SLE的另一個(gè)小鼠模型—MRL.Fas(lpr)中，研究者發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞分泌的IL-10并沒有抑制反應(yīng)性B、T細(xì)胞活化的功能[20]。2010年Blair等[11]指出：在SLE患者外周血中,CD19+CD24hiCD38hiB細(xì)胞的負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用缺失。經(jīng)過CD40的刺激，CD19+CD24hiCD38hiB細(xì)胞可以通過分泌的IL-10抑制Th1的分化。同時(shí)，他們也指出在SLE患者中的CD19+CD24hiCD38hiB細(xì)胞可能由于STAT3的低磷酸化，從而導(dǎo)致其抑制功能低下。同時(shí)，Gao也指出[21]： CD19+FSChiB細(xì)胞在SLE患者中的免疫調(diào)節(jié)功能缺失，而在其他的免疫疾病中還具備一定的調(diào)節(jié)功能。為此，研究者提出在SLE患者體內(nèi)誘導(dǎo)Breg的活化機(jī)制存在缺陷。

2.3Breg與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎(Collagen induced arthritis，CIA)小鼠是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的典型小鼠模型，此類小鼠主要是在體內(nèi)注射了完全弗氏佐劑從而破壞小鼠的軟骨及骨骼，導(dǎo)致其爪子的腫脹。早期研究表明在B細(xì)胞耗竭前，膠原蛋白誘導(dǎo)的免疫可以延遲疾病的發(fā)生、抑制抗體的產(chǎn)生以及顯著減低疾病的嚴(yán)重程度；而在B細(xì)胞耗竭后，膠原蛋白誘導(dǎo)的免疫對于關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展與疾病的嚴(yán)重程度并沒有明顯的影響。Carter等[22]在B10細(xì)胞缺失的關(guān)節(jié)炎小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)IL-17以及IFN-γ上升，小鼠的病情進(jìn)一步惡化。在早期關(guān)節(jié)炎的小鼠體內(nèi)過繼轉(zhuǎn)移體外誘導(dǎo)激活的CD5+CD1dhiB細(xì)胞，小鼠關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度降低，病情發(fā)展延遲，并且小鼠體內(nèi)CD4+T細(xì)胞分泌IL-17的量也顯著下降[23]。也有研究直接指出由Breg分泌的IL-10在抑制CIA病情的發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用[24]。Cui等[25]發(fā)現(xiàn)在RA患者體內(nèi)CD19+CD5+CD1dhiB細(xì)胞比例下降，它與疾病的活動(dòng)性評分呈負(fù)相關(guān)，可以影響疾病的活動(dòng)性。

2.4Breg與炎癥性腸炎( Inflammatory bowel disease，IBD)IBD包括克羅恩病(Crohn's disease，CD)、潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC)等疾病，主要是由Th2細(xì)胞針對共生微生物區(qū)系的免疫反應(yīng)導(dǎo)致的腸道黏膜組織異常。早期有關(guān)B細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能主要在IBD的小鼠模型上研究的。1997年Mizoguchi等在TCRα-/-小鼠的腸系膜淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)了一群可以上調(diào)CD1d、分泌IL-10的B細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)其可以抑制疾病的發(fā)展。有研究顯示，在葡聚糖硫酸酯鈉(Dextran sulfate sodium，DSS)誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎小鼠的脾臟內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一群B10細(xì)胞—CD5+CD1dhi，可以緩解結(jié)腸炎的發(fā)展[26,27]。Yanaba等[28]將CD5+CD1dhiB細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移到DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)小鼠通過分泌IL-10預(yù)防體重的下降及腸道的出血，病情得到很大程度的改善。2014年Akihiko[29]提出CD患者的B細(xì)胞經(jīng)體外刺激培養(yǎng)，其分泌IL-10的量較正常對照組的少，并指出CD患者體內(nèi)的Breg細(xì)胞存在著功能缺失，但是沒有明確指出此功能缺失是否直接導(dǎo)致疾病的發(fā)展。

2.5Breg與 I 型糖尿病(Type 1 diabetes ,T1D)非肥胖型糖尿病(Nonobese diabetic，NOD)能自然發(fā)展為T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，破壞胰島β細(xì)胞，最終形成T1D，是研究T1D的主要模型。NOD小鼠主要在13～15周開始發(fā)病，將近80%的雌性小鼠以及20%的雄性小鼠在30周時(shí)可發(fā)展為T1D[23]。早期研究者將激活后的B細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移到具有前驅(qū)糖尿病癥狀的NOD小鼠體內(nèi)，可以抑制自發(fā)性Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答，延遲糖尿病的發(fā)病。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)激活的B細(xì)胞可以維持NOD小鼠體內(nèi)的免疫耐受，延緩疾病的發(fā)展，并指出Breg的免疫調(diào)節(jié)功能主要作用在疾病的早期。他們在NOD小鼠的4～5周時(shí)過繼轉(zhuǎn)移活化的B細(xì)胞，可以延緩疾病的發(fā)生，甚至降低疾病的發(fā)病率；而在第9周以后過繼轉(zhuǎn)移B細(xì)胞則只能延緩疾病的發(fā)生[30]。值得注意的是，B細(xì)胞分泌的IL-10對于NOD小鼠疾病的發(fā)展具有關(guān)鍵的作用。有研究指出：過繼轉(zhuǎn)移IL-10基因敲除的B細(xì)胞，NOD小鼠的發(fā)病率以及胰島的炎癥并沒有呈現(xiàn)下降的趨勢。同時(shí)，Kleffel等[31]研究發(fā)現(xiàn)在T1D患者外周血中，IL-10+及CD40+B細(xì)胞的比例下降，并且外周血中的B細(xì)胞并沒有免疫調(diào)節(jié)的特性[31]?？傊?，上述的研究都表明Breg可以通過下調(diào)Th1細(xì)胞的免疫應(yīng)答或者分泌抑制性細(xì)胞因子預(yù)防T1D疾病的發(fā)生發(fā)展。

3結(jié)語

Breg作為一群新型具有免疫負(fù)調(diào)節(jié)功能的B細(xì)胞亞群，已引起免疫學(xué)界廣泛關(guān)注。盡管近年越來越多的研究集中在Breg上，但有關(guān)Breg的諸多問題尚有待進(jìn)一步的研究: 抗原刺激和BCR信號(hào)是小鼠Breg功能形成必不可少的因素，但具體是何種抗原可以促進(jìn)Breg的發(fā)展仍不清楚； 還有，TLRs、CD40、CD80/CD86等都參與Breg的活化,但并不知道是否還有其他重要的共刺激分子或細(xì)胞因子參與此過程；再者，IL-10是Breg發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)功能的關(guān)鍵因素，但對于Breg分泌的IL-10，其具體是如何發(fā)揮作用的，是否由特定的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，對自身抗原的免疫耐受是暫時(shí)的還是長期的等等。隨著這些問題的解決，相信Breg細(xì)胞將會(huì)為臨床治療人類免疫性疾病提供全新的思路與策略。

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[收稿2015-07-13修回2015-10-20]

(編輯張曉舟)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.07.034

作者簡介：吳華仙(1990年-)，女，在讀碩士，主要從事自身免疫病發(fā)病機(jī)制的研究，E-mail:691273246@qq.com。 通訊作者及指導(dǎo)教師：陳曲波(1964年-)，男，主任技師，主要從事自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制及其實(shí)驗(yàn)室診斷研究，E-mail:qubochen326@126.com。

中圖分類號(hào)R392

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000-484X(2016)07-1077-04

①本文為廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目[2013(137)-165]、廣東省自籌經(jīng)費(fèi)類科技計(jì)劃項(xiàng)目[20162C0099]、廣東省中醫(yī)院院內(nèi)專項(xiàng)[2015KT1468]。