徐太軍

(南京揚(yáng)子醫(yī)院內(nèi)二科，南京210048)

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近15年文獻(xiàn)報(bào)告的胰島素自身免疫綜合征71例薈萃分析

徐太軍

(南京揚(yáng)子醫(yī)院內(nèi)二科，南京210048)

[摘要]目的：了解胰島素自身免疫綜合征的臨床特點(diǎn)，提高診治水平。方法：以“胰島素自身免疫綜合征”為關(guān)鍵詞，通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)對(duì)近15年文獻(xiàn)報(bào)告的IAS病例71例，進(jìn)行回顧性分析，統(tǒng)計(jì)其病史、臨床表現(xiàn)、胰島素水平、治療及預(yù)后等。結(jié)果：71例IAS中有甲狀腺功能亢進(jìn)癥病史40例，發(fā)病前服用甲巰咪唑有31例；低血糖發(fā)作有明顯規(guī)律的43例，其中有30例在夜間或凌晨發(fā)作；有35例出現(xiàn)意識(shí)障礙，該類(lèi)患者的發(fā)作時(shí)血糖水平較低，胰島素水平較高；36例予激素治療，26例僅停服誘發(fā)藥物，激素治療的IAA轉(zhuǎn)陰時(shí)間較短；緩解的有69例，1例因自動(dòng)出院預(yù)后不詳，1例因合并胸膜間皮瘤死亡。結(jié)論：IAS是引起嚴(yán)重自發(fā)性低血糖的重要病因之一，臨床較為少見(jiàn)，常合并自身免疫性疾病及服用羥基藥物誘發(fā)，出現(xiàn)意識(shí)障礙的患者應(yīng)及時(shí)激素治療，正確治療一般預(yù)后良好。

[關(guān)鍵詞]胰島素自身免疫綜合征；嚴(yán)重低血糖；胰島素自身抗體；甲狀腺功能亢進(jìn)癥

胰島素自身免疫綜合征(Insulin autoimmune sydrome，IAS)是引起臨床嚴(yán)重低血糖的重要病因之一，臨床較為少見(jiàn)，易延誤治療。國(guó)內(nèi)IAS以個(gè)案報(bào)道為主，目前共報(bào)道約百余例，為提高認(rèn)識(shí)，提高診治水平，現(xiàn)就中國(guó)知網(wǎng)收錄的近15年文獻(xiàn)報(bào)道的IAS病例71例，進(jìn)行回顧性薈萃分析，總結(jié)分析其臨床特點(diǎn)。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)(www.cnki.net)，以“胰島素自身免疫綜合征”為關(guān)鍵詞對(duì)2000年1月1日至2015年1月1日的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，共搜索出相關(guān)論文90篇，排除重復(fù)性報(bào)告，排除病史不詳?shù)奈墨I(xiàn)，找出有完整病史的病例共71例，進(jìn)行回顧性薈萃分析。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)納入病例要有完整的病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療及預(yù)后等資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有自發(fā)性低血糖癥狀；②存在血清胰島素自身抗體(Insulin autoantibodies，IAA)；③低血糖發(fā)作時(shí)血漿胰島素水平顯著升高；④排除胰島素瘤及其他原因低血糖。

2結(jié)果

2.1一般資料71例患者年齡9～82歲，平均為(45.9±23.5)歲。其中男35例，平均年齡(53.2±16.6)歲；女36歲，平均年齡(39.8±14.9)歲，男女年齡比較統(tǒng)計(jì)學(xué)有差異性(P=0.043)。有甲亢病史的有40例，占56.33%(40/71),其中確診為Graves病15例；硬皮病1例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1例，結(jié)核1例；無(wú)明顯既往疾病史有23例。50例有用明顯誘發(fā)藥物，占70.42%(50/71)，其中服用甲巰咪唑31例，占43.66%(31/71)，應(yīng)用外源性胰島素有3例，硫普羅寧2例，卡托普利1例，異煙肼1例，青霉胺1例，丙硫氧嘧啶1例。21例無(wú)明顯用藥史。其中1例被誤診為癔病，1例被誤診為甲狀腺功能亢進(jìn)癥。

2.2臨床表現(xiàn)71例病例中均有低血糖發(fā)作，發(fā)作時(shí)有35例出現(xiàn)意識(shí)障礙，占49.29%(35/71)，其中抽搐有3例，昏迷有15例。該類(lèi)患者(n=35)低血糖發(fā)作時(shí)，血糖水平低于無(wú)意識(shí)障礙患者(n=36)[(1.32±0.85)mmol/L vs (2.16±0.82)mmol/L,P=0.037]，胰島素水平高于無(wú)意識(shí)障礙患者[(757.64±386.87)mU/L vs (432.78±322.15)mU/L，P=0.018]。低血糖發(fā)作有明顯規(guī)律的43例，占60.56%(43/71)，其中有30例在夜間或凌晨發(fā)作，有7例在餐前發(fā)作，2例在勞動(dòng)時(shí)發(fā)作；12例低血糖發(fā)作無(wú)明顯規(guī)律，11例未記錄低血糖發(fā)作規(guī)律。空腹及低血糖時(shí)胰島素大于1 000 mU/L的有30例，占42.25%(30/71)，其中最高的達(dá)7 408 mU/L；500～1 000 mU/L的7例，30～500 mU/L的有25例，最低的為36 mU/L。C肽在1.8～37.94 ng/mL。

2.3治療及預(yù)后所有服用含羥基藥物均立即停服，低血糖發(fā)作時(shí)臨時(shí)予高糖應(yīng)用。36例予激素治療，占50.70%(36/71)，其中35例選擇強(qiáng)的松口服，起始劑量10～40 mg/d，1例予甲潑尼龍針1.0沖擊后改為潑尼松口服；2例予阿卡波糖治療；1例予二甲雙胍治療。26例經(jīng)停羥基藥物或者用非羥基藥物替代而無(wú)其他特殊治療。

經(jīng)積極治療的低血糖癥狀在12周緩解的有69例，占97.18%(69/71)，多數(shù)在2周內(nèi)緩解。1例因自動(dòng)出院預(yù)后不詳，1例因合并胸膜間皮瘤死亡。有IAA轉(zhuǎn)陰的有46例，激素治療(n=25)的IAA轉(zhuǎn)陰時(shí)間平均為12.32周，短于非激素治療患者(n=21)[(12.32±4.45)周 vs (19.54±5.78)周，P=0.032]。

3討論

3.1流行病學(xué)IAS是1970年由日本Hirata首次報(bào)道的一種少見(jiàn)反復(fù)自發(fā)的嚴(yán)重低血糖癥，又稱(chēng)Hirata病，是目前日本引起自發(fā)性低血糖癥的第三病因[1]。IAS多發(fā)生40歲以上人群，男女發(fā)病無(wú)性別差異[2]，本組數(shù)據(jù)顯示，女性的發(fā)病年齡早于男性。亦有報(bào)道發(fā)病的峰值年齡為60～69歲，20～29歲男女比例為1∶4[3]。IAS日本人多見(jiàn)，西方國(guó)家較少見(jiàn)，我國(guó)1985年由向大振等首次報(bào)道，既往該病易誤診為胰島素瘤、癲癇、精神疾病等[4]。

3.2發(fā)病機(jī)制IAS的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，目前認(rèn)為可能是在易感基因的基礎(chǔ)上，與自身免疫缺陷及服用某些藥物誘發(fā)產(chǎn)生胰島素自身抗體(IAA)等方面共同作用。研究顯示，90%以上的日本患者基因表達(dá)為HLA-DR4，DRB1*0406易感，提示IAS與HLA-DR4等位基因高度相關(guān)[5]，我國(guó)目前IAS患者進(jìn)行基因檢測(cè)較少。IAS常發(fā)生于有Graves病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病。高效價(jià)的胰島素自身抗體(IAA)是IAS產(chǎn)生嚴(yán)重低血糖的關(guān)鍵，且IAA多數(shù)是由某些藥物免疫反應(yīng)誘發(fā)[6]，常見(jiàn)的藥物有：①含巰基藥物，巰基與胰島素分子上的二硫鍵作用改變胰島素的免疫原性，引起免疫反應(yīng)而導(dǎo)致IAA的產(chǎn)生。常見(jiàn)含巰基藥物有甲巰咪唑、卡托普利、谷胱甘肽、硫普羅寧、a-硫辛酸等。②近年來(lái)也有不含巰基的藥物引起IAS的報(bào)道，如青霉素G、青霉胺、異煙肼、丙硫氧嘧啶、a-干擾素等，可能與機(jī)體的某些遺傳點(diǎn)位有關(guān)[7]，不含巰基藥物導(dǎo)致IAS的機(jī)制有待進(jìn)一步研究闡明。③外源性胰島素，既往動(dòng)物胰島素基本都能產(chǎn)生IAA，重組人胰島素仍可引起對(duì)自身蛋白的免疫反應(yīng)產(chǎn)生IAA，但I(xiàn)AA滴度有所下降。④少數(shù)患者尚未發(fā)現(xiàn)明顯誘發(fā)因素[8]。有研究顯示，IAS患者的IAA具有低親和力及高結(jié)合容量的特點(diǎn)[9]，進(jìn)食刺激機(jī)體產(chǎn)生的胰島素與IAA結(jié)合不能發(fā)揮降糖作用，進(jìn)一步刺激胰島細(xì)胞繼續(xù)分泌胰島素，胰島素與IAA的結(jié)合也阻止胰島素的解離。隨著胰島素分泌減少，機(jī)體的游離胰島素和IAA結(jié)合的胰島素間的平衡破壞，胰島素與IAA結(jié)合的復(fù)合物發(fā)生解離，大量的胰島素迅速釋放到血液中造成嚴(yán)重的低血糖。胰島素與IAA的結(jié)合與解離如何調(diào)控目前尚不清楚。

3.3臨床表現(xiàn)IAS的臨床表現(xiàn)以自發(fā)性低血糖癥狀為主，輕者開(kāi)始以饑餓感、焦慮、頭痛等副交感神經(jīng)興奮的癥狀為主，隨著血糖的下降，可出現(xiàn)手顫、出汗、心悸、皮膚蒼白等交感神經(jīng)興奮癥狀，重者出現(xiàn)抽搐及昏迷。有研究認(rèn)為IAS的低血糖發(fā)作并無(wú)明顯規(guī)律，可以空腹、餐后、夜間[10]。本組數(shù)據(jù)表明，有近一半(49.29%)患者低血糖時(shí)出現(xiàn)過(guò)意識(shí)障礙，且該類(lèi)患者發(fā)作時(shí)血糖水平較低，胰島素水平較高。大多數(shù)(60.56%)患者低血糖發(fā)作有明顯規(guī)律，以夜間及凌晨為主。筆者認(rèn)為，可能IAS患者的餐后早期，IAA與胰島素結(jié)合引起高血糖，而餐后后期IAA與胰島素的解離使大量胰島素釋放引起嚴(yán)重低血糖，而夜間間隔時(shí)間長(zhǎng)，且患者在睡眠中無(wú)法進(jìn)食，無(wú)法被人識(shí)別不適癥狀，常出現(xiàn)昏迷。

IAS的患者通常有較高的胰島素濃度，常大于100 mU/L，部分患者可大于1 000 mU/L，而其他原因的低血糖胰島素濃度不會(huì)超過(guò)其正常的10倍[11]，IAS患者的C肽是升高的，但測(cè)得總C肽濃度遠(yuǎn)低于血中胰島素濃度，呈現(xiàn)C肽與胰島素分離狀態(tài)[12]。

3.4診斷與鑒別診斷IAS的臨床特征包括：①有自發(fā)性低血糖的臨床表現(xiàn)，發(fā)作時(shí)血糖明顯降低；②常合并有Graves病、系統(tǒng)紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，發(fā)病前有服用羥基藥物；③血中存在高效價(jià)的胰島素自身抗體(IAA)；④低血糖時(shí)血漿免疫反應(yīng)性胰島素顯著升高。其中③④是診斷IAS的關(guān)鍵，但要排除胰島素瘤及其他原因的低血糖癥[13]。胰島素瘤存在低血糖癥及高濃度的血漿胰島素，由于小的胰島素瘤常難定位診斷，且IAS患者的胰腺可出現(xiàn)水腫，病理可見(jiàn)胰島細(xì)胞增生，故既往有不少I(mǎi)AS誤診為胰島素瘤進(jìn)行手術(shù)的報(bào)告。胰島素瘤患者體內(nèi)無(wú)IAA，另外胰島素瘤血漿胰島素水平遠(yuǎn)低于IAS，一般認(rèn)為，當(dāng)血漿胰島素大于1 000 mU/L，不太可能是胰島素瘤，故檢測(cè)IAA及胰島素水平有利于鑒別[14]。其他病因的低血糖癥通過(guò)病史及相關(guān)檢查一般可以鑒別。

3.5治療與預(yù)后IAS治療目的是糾正低血糖及消除IAA[15]。輕癥患者及時(shí)停用誘發(fā)藥物，少食多餐，以碳水化合物為主，大多數(shù)患者的低血糖癥狀可明顯改善。低血糖不能緩解或者體內(nèi)存在高滴度IAA時(shí)，可在停誘發(fā)藥物、靜脈補(bǔ)充葡萄糖的同時(shí)加激素或免疫抑制劑，極其嚴(yán)重的患者可進(jìn)行血漿置換。激素多選擇潑尼松口服，起始劑量為10～30 mg/d，據(jù)病情逐步減量，總療程為2～12周。絕大多數(shù)IAS患者在2～12周低血糖癥狀消失，IAA多數(shù)在半年內(nèi)轉(zhuǎn)陰。本組數(shù)據(jù)表明，激素治療的患者IAA轉(zhuǎn)陰時(shí)間較短。筆者認(rèn)為，低血糖時(shí)出現(xiàn)意識(shí)障礙的患者，應(yīng)及時(shí)予激素治療，激素可改善機(jī)體低血糖狀態(tài)時(shí)的應(yīng)激能力，能及時(shí)抑制體內(nèi)高濃度的IAA解離，且有保護(hù)低血糖時(shí)的神經(jīng)損害作用。另外激素對(duì)治療患者合并的自身免疫性疾病有一定作用。

綜上所述，IAS是臨床少見(jiàn)但引起低血糖癥的重要病因，早期識(shí)別可避免不必要的手術(shù)，避免反復(fù)嚴(yán)重的低血糖引起神經(jīng)損害。對(duì)低血糖反復(fù)發(fā)作的病人，尤其合并有免疫性疾病、服用含羥基藥物的患者，應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)胰島素水平及IAA,伴有意識(shí)障礙的IAS應(yīng)及時(shí)予激素治療，正確治療預(yù)后良好。

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[收稿2015-09-16]

(編輯張曉舟)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.07.027

作者簡(jiǎn)介：徐太軍(1980年-)，男，主治醫(yī)師，主要從事臨床內(nèi)科方面研究，E-mail：shi2009jian@163.com。

中圖分類(lèi)號(hào)R587.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000-484X(2016)07-1053-03

Analysis of 71 cases of insulin autoimmune syndrome

XU Tai-Jun.

Nanjing Yangzi Hospital Medical Department II, Nanjing 210048,China

[Abstract]Objective:To know the clinical features of insulin autoimmune syndrome to improve diagnostic level.Methods: Focused on "insulin autoimmune syndrome (IAS)",to make retrospective analysis by summarizing medical history,clinical manifestations,insulin levels,treatment and prognosis of 71 IAS cases recently fifteen years reported in the literature on CNKI.Results: Among the 71 IAS cases,there were 40 cases with a history of hyperthyroidism,31 cases taking methimazole before onset and 43 cases with hypoglycemic episodes with clear regularity,of which 30 cases hypoglycemic episodes occurred during the night or on early morning.35 cases had disorders of consciousness and such patients had lower blood glucose level and higher insulin level; 36 cases received hormone therapy with shorter time for IAA turning negative,and 26 cases only stopped taking the causative drug; 69 cases have a remission,1 case prognosis was unknown due to auto-discharge,and 1 case dies of combined pleural endotheliomas.Conclusion: IAS is one of the important causes of severe spontaneous hypoglycemia and is clinically relatively rare.It often combines with autoimmune diseases,induced by hydroxyl drug and vulnerable to disturbance of consciousness.Patients who have disorders of consciousness should be treated with hormonotherapy in time.Early identification and appropriate treatment generally lead to good prognosis.

[Key words]Insulin autoimmune syndrome (IAS); Severe hypoglycemia; Insulin autoantibodies；Hyperthyroidism