張靜宜，孫桂波，王　敏，孫曉波

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥用植物研究所, 北京　100193)

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三氧化二砷心臟毒性研究進(jìn)展

張靜宜，孫桂波，王敏，孫曉波

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥用植物研究所, 北京100193)

三氧化二砷(As2O3)在臨床上治療急性早幼粒細(xì)胞白血病作用明顯，且近年來(lái)發(fā)現(xiàn)對(duì)其他惡性腫瘤亦有良好的效果。但隨研究不斷深入，As2O3的心臟毒性報(bào)道也逐漸增多，限制了其臨床的廣泛應(yīng)用。目前研究認(rèn)為三氧化二砷誘導(dǎo)的心臟毒性主要與心臟離子通道改變、氧化應(yīng)激損傷和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)。該文現(xiàn)就三氧化二砷心臟毒性機(jī)制研究及防治進(jìn)展做一綜述。

三氧化二砷；急性早幼粒細(xì)胞白血??；心臟毒性；離子通道；氧化應(yīng)激；凋亡

三氧化二砷(As2O3)是中藥砒霜的主要有效成分，也是目前治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL) 最有效的藥物之一，被美國(guó)NCCN確定為APL復(fù)發(fā)的首選用藥[1]。有研究從細(xì)胞和分子生物學(xué)的角度充分地證明了As2O3主要是通過(guò)誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡和分化而發(fā)揮治療作用[2]。近年來(lái)As2O3在淋巴瘤、骨髓瘤、胃癌、肝癌、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、宮頸癌等惡性腫瘤的治療研究方面也取得了較好的成果。As2O3作為一種較為安全有效不易產(chǎn)生耐藥性的抗癌藥物，許多研究者嘗試將其用于治療其他腫瘤，然而由于其他腫瘤對(duì)于As2O3的敏感度較低，所以在其臨床應(yīng)用中往往需要較大劑量，這就會(huì)導(dǎo)致毒副作用，例如心臟毒效應(yīng)、肝臟毒性、體液潴留、消化道癥狀、皮疹等[3]。特別是心臟的毒性反應(yīng)，限制了As2O3的臨床使用。本文將近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)As2O3引起心臟毒性的機(jī)制探討及其防治綜述如下。

1　As2O3引起的心臟毒性

目前，國(guó)內(nèi)外雖然在由As2O3引起的心臟毒性方面有所報(bào)道，但主要是一些樣本量較小的資料，鮮有臨床方面的大型研究。國(guó)外相關(guān)報(bào)道顯示，白血病患者采用砷劑治療癌癥的同時(shí)，有92.9%～100%的患者伴隨性地誘發(fā)心臟毒性[4]。As2O3的心臟毒性主要表現(xiàn)為心電圖的改變，超過(guò)一半以上的患者會(huì)產(chǎn)生Q-T間期延長(zhǎng)、竇性心動(dòng)過(guò)速和心動(dòng)過(guò)速[5]。最常見(jiàn)的急性合并癥還有液體潴留(心包、胸腔積液)。嚴(yán)重情況下，砷劑治療的患者會(huì)出現(xiàn)完全性房室傳導(dǎo)阻滯(需植入永久性起搏器)[6]，以及尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速[7]，從而導(dǎo)致死亡[4]。因此在As2O3腫瘤治療中應(yīng)提前預(yù)防并檢測(cè)As2O3的心臟毒副作用,及時(shí)采用合適的治療措施,減少心臟毒性的發(fā)生，對(duì)As2O3臨床抗癌作用的廣泛應(yīng)用十分重要。

2　As2O3導(dǎo)致心臟毒性的作用機(jī)制

一直以來(lái)為揭示As2O3所產(chǎn)生的心臟毒性及其作用機(jī)制，很多學(xué)者對(duì)其進(jìn)行了大量的研究。但是其詳細(xì)的作用機(jī)理仍然不清楚。目前認(rèn)為As2O3所誘導(dǎo)的心臟毒性的潛在機(jī)制主要有心臟離子通道的改變、氧化應(yīng)激損傷、誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡等。

2.1As2O3導(dǎo)致心臟離子通道的改變心肌細(xì)胞膜上的離子通道是維持細(xì)胞膜電位的重要分子，其異常的改變會(huì)導(dǎo)致各種心律失常的發(fā)生。最佳靶點(diǎn)學(xué)說(shuō)表明，在心肌細(xì)胞膜上分布著多種離子通道，不同通道之間相互合作協(xié)調(diào)，確保心肌細(xì)胞的正常運(yùn)作，但當(dāng)其中一種或者幾種離子通道功能發(fā)生異常時(shí), 便打破了心肌細(xì)胞離子通道之間的平衡，從而使各通道的分工異常，最終誘發(fā)導(dǎo)致心律失常[8]。孫宏麗等[9]采用雙微電極電壓鉗技術(shù)證實(shí)在蛙卵中表達(dá)的IKr/hERG電流可以被As2O3以濃度依賴(lài)性地抑制，因此提出IKr/hERG是As2O3誘發(fā)長(zhǎng)QT 的主要離子靶點(diǎn)之一。Zhao等[10]進(jìn)一步研究表明miR-21 和 miR-23a上調(diào)是As2O3抑制hERG通道的重要靶點(diǎn)。此外研究表明As2O3導(dǎo)致豚鼠心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)，與抑制Ik和Ik1有關(guān)，因此Ik和Ik1也是As2O3誘發(fā)長(zhǎng)QT的主要離子靶點(diǎn)[11]。鈣電流不僅可以與外向鉀電流協(xié)調(diào)操控動(dòng)作電位的平臺(tái)期，同時(shí)也是平臺(tái)期上重要的內(nèi)向離子流，因此心肌細(xì)胞的復(fù)極也會(huì)受到鈣電流功能異常的影響。王曉慧等[12]通過(guò)提取心肌組織總RNA，用 RT-PCR 的方法觀察As2O3對(duì)豚鼠心肌L型Ca2+通道蛋白mRNA表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)As2O3可明顯增加豚鼠心肌L型Ca2+通道蛋白mRNA的表達(dá)。從而推斷出As2O3長(zhǎng)期給藥后，會(huì)增強(qiáng)心室肌細(xì)胞膜上鈣離子通道的功能，使大量Ca2+內(nèi)流，延長(zhǎng)平臺(tái)期時(shí)間，從而明顯延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程，最終誘發(fā)長(zhǎng)QT綜合征。由于相關(guān)對(duì)比實(shí)驗(yàn)較少，不同實(shí)驗(yàn)采用的As2O3劑量以及給藥時(shí)間差別較大且模型不統(tǒng)一，目前尚沒(méi)有文獻(xiàn)采用相同劑量As2O3及相同動(dòng)物模型來(lái)研究探討As2O3對(duì)各離子通道影響的強(qiáng)弱，因此As2O3通過(guò)離子通道發(fā)揮其毒性作用的確切機(jī)制還有待于深入研究。

2.2As2O3誘發(fā)氧化應(yīng)激損傷活性氧(ROS)的過(guò)量產(chǎn)生會(huì)造成多種細(xì)胞大分子包括DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)損傷，進(jìn)而改變細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，例如激活轉(zhuǎn)錄因子，改變基因表達(dá)并誘導(dǎo)凋亡[13]。ROS在體內(nèi)受超氧化物岐化酶(SOD)、過(guò)氧化物酶(CAT) 、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)催化失活而清除，因此這些酶可以保護(hù)機(jī)體免受自由基的侵害。實(shí)驗(yàn)證明As2O3處理H9c2細(xì)胞后會(huì)產(chǎn)生大量ROS，而用維生素E預(yù)處理可阻止As2O3誘導(dǎo)的ROS水平升高并抑制凋亡[14]。通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示As2O3給藥后細(xì)胞和組織中GSH-PX、CAT、SOD活性明顯下降，丙二醛(MDA)水平明顯上升。這表明As2O3誘發(fā)的心臟毒性與氧化應(yīng)激損傷有關(guān)[15]。另外，Cu、Zn是超氧化物岐化酶的活性中心，而通過(guò)檢測(cè)As2O3中毒患者的頭發(fā)發(fā)現(xiàn)Cu、Zn含量普遍較低。因此As2O3也可能是通過(guò)干擾Cu、Zn代謝，從而抑制超氧化物岐化酶活性。二硫鍵是超氧化物岐化酶空間構(gòu)象必不可少的結(jié)構(gòu)，而As2O3對(duì)S或含S化合物有很高的親和力, 從而破壞二硫鍵導(dǎo)致超氧化物岐化酶分子構(gòu)象發(fā)生異常改變。

2.3As2O3誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)顯示As2O3處理心肌細(xì)胞之后，通過(guò)電鏡檢測(cè)即可發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞的體積明顯縮小、細(xì)胞核發(fā)生固縮等一系列典型的細(xì)胞凋亡的形態(tài)改變，且TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)隨As2O3劑量依賴(lài)性遞增，AO/EB熒光染色后出現(xiàn)凋亡細(xì)胞特征性的改變，均可證實(shí)As2O3能誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡[16]。細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度的變化對(duì)細(xì)胞凋亡起著重要的作用，其濃度的改變可由各種刺激信號(hào)經(jīng)由繁雜的信息傳遞方式來(lái)調(diào)控。在胞內(nèi)Ca2+濃度較高的條件下，Ca2+/Mg2+依賴(lài)性核酸內(nèi)切酶會(huì)被激活，從而降解DNA使其成為片斷，最終導(dǎo)致凋亡[17]。邵建偉等[18]證明As2O3可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞(VSMCs)凋亡，并可能與胞質(zhì)游離Ca2+濃度升高有關(guān)。骨髓源基質(zhì)細(xì)胞(BMSC)與心血管疾病關(guān)系密切[19]，有實(shí)驗(yàn)證明As2O3能夠明顯抑制BMSCs的增長(zhǎng)并促進(jìn)凋亡，其機(jī)制與提高胞內(nèi)游離鈣離子和活化caspase-3有關(guān)[20]。范玉華等[21]采用新生乳鼠心室肌細(xì)胞模型證實(shí)As2O3可以通過(guò)抑制PKC-ε加劇心肌細(xì)胞凋亡。新的研究發(fā)現(xiàn)Rho激酶在As2O3誘導(dǎo)H9c2心肌細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，Rho激酶抑制劑Y-27632不僅可以抑制caspase相關(guān)的凋亡途徑，還能增加自噬水平降低砷劑誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[22]。

2.4As2O3其他毒性機(jī)制此外，As2O3心臟毒性的作用機(jī)制可能還包括：① 原漿毒效應(yīng): 進(jìn)入體內(nèi)的As2O3會(huì)損害心肌細(xì)胞中的線粒體和肌質(zhì)網(wǎng)膜，通過(guò)電鏡觀察可發(fā)現(xiàn)嵴斷裂、溶解，形成空泡變性，存在膜性結(jié)構(gòu)破裂的殘?bào)w，細(xì)胞核發(fā)生固縮等[23]。 ② 破壞能量代謝: 通過(guò)取代生化反應(yīng)中的磷原子從而抑制產(chǎn)生ATP，且阻斷鈣離子內(nèi)流，此時(shí)心肌收縮力降低,可導(dǎo)致心力衰竭；而在膜研究中，As2O3則破壞了離子的總體傳導(dǎo)[11]。③ 破壞心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)：使外周神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生異常改變，且會(huì)導(dǎo)致交感神經(jīng)的輸入出現(xiàn)失衡[24]。

3　As2O3心臟毒性的防治

3.1早期預(yù)防和監(jiān)測(cè)使用砷劑治療癌癥之前應(yīng)對(duì)患者心血管狀況進(jìn)行初步評(píng)估，尤其是在治療初期應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)和防護(hù)。研究顯示即便是臨床劑量的砷劑對(duì)一部分患者的心臟功能仍然有一定的毒副作用[25]，最易發(fā)生在治療第1～2周且初次治療的患者更易發(fā)生，其主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為心電圖的Q-T間期延長(zhǎng)[26]。因此治療早期階段的ECG監(jiān)測(cè)對(duì)初次使用砷劑的APL患者至關(guān)重要[27]。

3.2個(gè)體化用藥如若使用砷劑治療的患者是老年人或者是有基礎(chǔ)心臟病、蒽環(huán)類(lèi)藥物化療史、合并糖尿病、低鉀血癥時(shí)，心臟毒性反應(yīng)相對(duì)較重。因此對(duì)于這類(lèi)患者應(yīng)加強(qiáng)心電監(jiān)護(hù)，預(yù)防性治療, 減輕心臟不良反應(yīng)。另外As2O3連續(xù)用藥，累積量達(dá)1 000 mg時(shí)是心臟不良反應(yīng)的發(fā)生高峰，間歇用藥的方法可以有效降低治療相關(guān)性心臟副作用的發(fā)生率[3]。

3.3聯(lián)合用藥，保護(hù)心肌

3.3.1ATRA與As2O3聯(lián)合使用陶思等[28]對(duì)80例急性早幼粒細(xì)胞白血病患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果證明：ATRA 與As2O3合用對(duì)APL初發(fā)患者比單獨(dú)使用ATRA在完全緩解時(shí)間、加快患者血紅蛋白及血小板恢復(fù)等方面表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)，且聯(lián)合用藥降低不良反應(yīng)發(fā)生率減少早期患者病死率。然而目前關(guān)于ATRA 與As2O3合用的體外實(shí)驗(yàn)部分，以及臨床研究部分都進(jìn)展緩慢尚未得到統(tǒng)一的科學(xué)結(jié)論。

3.3.2心臟保護(hù)劑目前臨床治療中對(duì)于砷劑的心臟毒性并沒(méi)有特異性的療法，常規(guī)性采用靜脈注射維生素C減輕心臟毒性。肖蓉[29]提出對(duì)在化療過(guò)程中使用砷劑而誘發(fā)心肌毒性的患者可以采用環(huán)磷腺苷葡胺注射液來(lái)治療，其結(jié)果表明使用環(huán)磷腺苷葡胺治療后患者CRP 水平、心電圖以及超聲心動(dòng)圖得到明顯改善，說(shuō)明環(huán)磷腺苷葡胺可以用于緩解患有血液系統(tǒng)惡性疾病的患者在接受砷劑治療時(shí)導(dǎo)致的心臟毒性。除此之外，文獻(xiàn)報(bào)道輔酶Q10、維生素E、維拉帕米也可減輕心臟毒性；β2-胡蘿卜素、氨磷汀以及茶多酚對(duì)心肌細(xì)胞具有顯著的保護(hù)作用；中草藥例如復(fù)方丹參注射液、冠心蘇合丸、參麥注射液等均具有活血救心的效用[30]。

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，臨床前基礎(chǔ)研究的減毒熱點(diǎn)主要集中在內(nèi)源性成分和天然植物提取物。Miao等[31]通過(guò)金屬硫蛋白過(guò)表達(dá)的心肌細(xì)胞和轉(zhuǎn)基因小鼠模型證實(shí)內(nèi)源性抗氧化劑——金屬硫蛋白下調(diào)了As2O3激活的MAPK通路從而降低了砷劑誘導(dǎo)的心臟毒性。Vineetha等[23]發(fā)現(xiàn)黃細(xì)心乙醇提取物可以改善As2O3引起的H9c2心肌細(xì)胞的形態(tài)學(xué)的改變和DNA的完整性，減少ROS的產(chǎn)生提高抗氧化酶活性，降低細(xì)胞內(nèi)鈣超載從而起到保護(hù)作用。此外Vineetha等[32-33]又發(fā)現(xiàn)了蘋(píng)果皮中的甲醇提取成分、水提物以及黃酮類(lèi)單體化合物根皮素均由于其強(qiáng)抗氧化性而具有緩解As2O3引起的H9c2心肌細(xì)胞凋亡。張靖宇等[34]研究發(fā)現(xiàn)大劑量白藜蘆醇對(duì)As2O3所致心臟毒性具有預(yù)防作用，其機(jī)制可能與其提高機(jī)體內(nèi)抗氧化酶活性及拮抗脂質(zhì)過(guò)氧化有關(guān)。Zhang等[35]證明苦參堿和氧化苦參堿通過(guò)增加轉(zhuǎn)錄因子Sp1的表達(dá)，不僅在hERG過(guò)表達(dá)的HEK293細(xì)胞模型上可以增強(qiáng)hERG電流，并且在豚鼠心肌細(xì)胞模型中能夠縮短As2O3所致的動(dòng)作電位延長(zhǎng)，說(shuō)明苦參堿和氧化苦參堿可以作為鉀通道激動(dòng)劑來(lái)緩解砷劑的心臟毒性。Wang等[36-37]通過(guò)體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)丹參主要活性成分丹酚酸B通過(guò)增強(qiáng)抗氧化酶活性和影響PI3K/Akt通路保護(hù)As2O3所致的心肌損傷，且丹酚酸B和As2O3合用可以增加人肝癌細(xì)胞HepG2和人宮頸癌細(xì)胞HeLa的凋亡。此外，Sun等[38]發(fā)現(xiàn)膽堿可以通過(guò)抑制豚鼠心肌細(xì)胞鈣電流，減少胞內(nèi)鈣離子濃度，改善延長(zhǎng)的動(dòng)作電位從而減輕砷劑心臟毒效應(yīng)。由此可以看出目前關(guān)于減輕砷心臟毒性臨床前研究所集中的配伍藥物，大多只關(guān)注于砷毒性機(jī)制的某一靶點(diǎn)，較少有藥物可以進(jìn)行多靶點(diǎn)的藥效研究，且研究不夠深入，缺乏新靶點(diǎn)或者更深入的保護(hù)機(jī)制探索。

4　新型砷劑在臨床的應(yīng)用

目前在臨床上，為了避免小針劑在配置成為大輸液過(guò)程中造成的二次污染，可以制成As2O3氯化鈉注射液和復(fù)方As2O3注射液。除此之外，另有穩(wěn)定性良好且不良反應(yīng)小的靜脈注射用As2O3乳劑；As2O3亦可制成固體的脂質(zhì)納米粒，逐漸形成適合臨床應(yīng)用的固體制劑或液體制劑，尤其是口服制劑[39]；雄黃(以As2S2為首要成分)是近幾年砷劑研究中的另一個(gè)焦點(diǎn)，其代表性方藥為復(fù)方黃黛片，文獻(xiàn)報(bào)道復(fù)方黃黛片治療APL其療效比目前臨床使用的化療更為優(yōu)異，尤其是復(fù)發(fā)性及化療耐藥性的APL患者具有較好的緩解率[40]。

5　展望

目前As2O3在非APL惡性血液病以及其他的實(shí)體瘤方面的治療也日趨增多[41-42]，其各種近遠(yuǎn)期毒副作用愈發(fā)多見(jiàn)。目前對(duì)于As2O3導(dǎo)致心臟毒性的機(jī)制還不明確，大多只簡(jiǎn)單的局限于某個(gè)單一機(jī)制對(duì)心臟的影響，缺少統(tǒng)一、全面、深入的認(rèn)識(shí)。特別是與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系仍未闡明，尚需要更加長(zhǎng)期、大規(guī)模的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究來(lái)證實(shí)。中藥作為我國(guó)傳統(tǒng)藥材，具有多成分多靶點(diǎn)的特性，對(duì)于As2O3導(dǎo)致心臟毒性的多重作用機(jī)制具有西藥單一成分無(wú)法比擬的保護(hù)效果。因此后期研究可著重集中在具有抗氧化、抑制離子通道等作用的中藥材與As2O3聯(lián)用，在最大限度地發(fā)揮它抗腫瘤的特性的同時(shí)把心臟毒性反應(yīng)降到最低，使As2O3真正地為人們服務(wù)。

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Research advances on cardiac toxicity of arsenic trioxide

ZHANG Jing-yi, SUN Gui-bo, WANG Min, SUN Xiao-bo

(1.InstituteofMedicinalPlantDevelopment,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100193,China)

Arsenic trioxide has a significantly positive effect on the treatment of acute promyelocyte leukemia(APL), and it also has been proved that arsenic trioxide can protect against some other kinds of malignant tumors in recent years. However, with the further research about arsenic trioxide, the reports about cardiac toxicity of arsenic trioxide are increasing. Currently, the possible mechanisms of As2O3-induced cardiotoxicity are mainly considered to be associated with changes in cardiac ion channels, oxidative stress injury and apoptosis. Research advances on cardiac toxicity of arsenic trioxide and some ways of prevention are summarized.

arsenic trioxide; acute promyelocyte leukemia; cardiac toxicity; ion channels; oxidative stress; apoptosis

2016-05-09,

2016-06-21

協(xié)和青年基金資助(No 3332015049); 中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專(zhuān)項(xiàng)資金資助; 中醫(yī)藥行業(yè)專(zhuān)項(xiàng)基金(No 201507004)

張靜宜(1991-)，女，博士生，研究方向：心血管藥理學(xué)，E-mail：zhangjingyi707@126.com；

孫曉波(1958-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥及復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及分子機(jī)制，通訊作者，E-mail:sun-xiaobo@163.com；

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.09.003

A

1001-1978(2016)09-1194-05

R-05；R322.11；R329.25；R541.023；R541.05；R916.3

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-8-23 14:29:00網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160823.1429.006.html

孫桂波(1973-)，女，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥及復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及分子機(jī)制，通訊作者，E-mail:sunguibo@126.com