趙 旭，余 靜

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絕經(jīng)后高血壓的研究進(jìn)展

趙 旭，余 靜

高血壓作為全球關(guān)注的公共健康問題，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。女性生理性絕經(jīng)1年后出現(xiàn)的血壓升高稱為絕經(jīng)后高血壓，隨著絕經(jīng)后雌激素水平的降低，絕經(jīng)后高血壓呈明顯增加趨勢，而高血壓是女性心血管疾病的主要危險因素。因此提高絕經(jīng)后高血壓的認(rèn)識和管理是預(yù)防心血管疾病發(fā)生的關(guān)鍵因素。本文對絕經(jīng)后高血壓發(fā)生的相關(guān)因素、發(fā)病機(jī)制、治療方法的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期提高絕經(jīng)后女性對絕經(jīng)后高血壓的認(rèn)識。

高血壓；絕經(jīng)后期；女性

趙旭，余靜.絕經(jīng)后高血壓的研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(26)：3243-3247.[www.chinagp.net]

ZHAO X，YU J.Research progress of hypertension in postmenopausal women[J].Chinese General Practice，2016，19(26)：3243-3247.

高血壓是常見的心血管疾病之一，根據(jù)2013年心血管疾病調(diào)查報告，估計全國心血管疾病患者2.9億，其中高血壓患者2.7億，約占心血管疾病患者總數(shù)的93.10%[1]。心血管疾病是女性人群的首要死亡原因[2]。女性受年齡、月經(jīng)周期、生育及避孕藥物等各方面因素影響，血壓變化有其性別特征。女性生理性絕經(jīng)1年后出現(xiàn)的血壓升高稱為絕經(jīng)后高血壓，其特點(diǎn)為收縮壓升高，舒張壓改變較少或沒有改變。女性絕經(jīng)前雌激素對心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用，與同年齡段的男性相比心血管風(fēng)險較低，然而隨著絕經(jīng)后雌激素水平顯著降低，女性高血壓的發(fā)病率及相關(guān)的心腦血管疾病，如冠心病和腦卒中的發(fā)病率呈明顯增加趨勢[3-4]。因此提高絕經(jīng)后女性對絕經(jīng)后高血壓的認(rèn)知，推進(jìn)血壓的管理是避免心血管疾病患病和死亡的關(guān)鍵措施。

1　發(fā)生的相關(guān)因素

1.1生活方式吸煙、飲酒、高鹽飲食是高血壓患者最常見的危險因素。流行病學(xué)研究顯示吸煙是心血管疾病的獨(dú)立危險因素，可加重高血壓患者血管重構(gòu)，增加大動脈僵硬度，促進(jìn)心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展[5]。女性絕經(jīng)后鹽敏感性增加，可能與女性性激素分泌減少影響腎臟鈉和血壓的調(diào)控相關(guān)[6]。

1.2肥胖和代謝綜合征肥胖是絕經(jīng)后女性高血壓發(fā)病的相對危險因素[7-8]。絕經(jīng)后女性肥胖的發(fā)生率高達(dá)40%，多伴代謝綜合征的發(fā)生[7]。代謝綜合征包括肥胖、胰島素抵抗、糖尿病、血脂異常、高瘦素血癥等，以上因素均會造成血壓升高。手術(shù)絕經(jīng)以及閉經(jīng)12個月內(nèi)使用雌激素替代治療的女性肥胖發(fā)生率增加[9]。研究顯示即使女性絕經(jīng)后體質(zhì)量不增加，也會伴隨脂肪的重新分布[10]。體質(zhì)量、腹圍與心血管疾病發(fā)生率呈正比[7]。ROSSI等[11]研究發(fā)現(xiàn)給予改善內(nèi)皮功能和抗炎等治療可以提高絕經(jīng)后高血壓女性降壓藥物的治療效果。絕經(jīng)后女性瘦素和交感活性相比同齡男性處于較高的水平[12]。動物研究發(fā)現(xiàn)瘦素可致血壓升高，可能與瘦素激活交感神經(jīng)活性相關(guān)[13]。橫斷面研究的數(shù)據(jù)表明絕經(jīng)后女性多伴有1種以上代謝綜合征的危險因素，其心血管疾病風(fēng)險較只有體質(zhì)量增加的女性顯著增加[14]。

1.3焦慮和抑郁癥女性焦慮和抑郁癥的發(fā)生率顯著高于男性[15]。焦慮和抑郁癥增加交感神經(jīng)活動，造成血壓升高，從而增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險[16]。一項研究發(fā)現(xiàn)使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)可以減少焦慮和抑郁癥的發(fā)生[17]。焦慮和抑郁癥對絕經(jīng)后血壓升高的影響機(jī)制尚不明確。

2　發(fā)病機(jī)制

2.1腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)絕經(jīng)后女性血清腎素活性普遍升高，因此RAS過度激活可能是造成血壓升高的原因之一[18-19]。RAS是調(diào)控血壓和體液容量的重要途徑。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可以通過刺激上皮細(xì)胞，增加腎臟對鈉的重吸收，較高水平的AngⅡ和體液容量均會導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。一項納入40～70歲女性的研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性和同齡男性比較，RAS基因表達(dá)水平增加[20]。動物研究證實在絕經(jīng)后自發(fā)性高血壓大鼠中RAS過度激活可能是造成高血壓的重要原因[21]。相同劑量的血管緊張素受體拮抗劑治療高血壓，女性較男性血壓水平及控制率相對較低[22]。因此，RAS過度激活可能僅是絕經(jīng)后高血壓的發(fā)病機(jī)制之一。

2.2性激素

2.2.1雌激素女性絕經(jīng)前雌激素對心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用，絕經(jīng)后雌激素的缺乏是否影響心血管疾病的發(fā)生，相關(guān)機(jī)制仍未闡明。OLSZANECKA等[23]研究發(fā)現(xiàn)女性絕經(jīng)后和絕經(jīng)前比較血壓水平未有差異。

動物研究中發(fā)現(xiàn)雌激素對心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用[24-26]。然而，激素替代治療(HRT)的臨床研究并未得出相同的結(jié)論。Women Health Initiative(WHI)[27]and HERS Ⅰ and HERS Ⅱ[28-29]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HRT在心血管疾病初級預(yù)防和二級預(yù)防中并未使受試者獲益。PRELEVIC等[30]研究發(fā)現(xiàn)HRT干預(yù)絕經(jīng)后女性患者，并不能降低血壓，甚至HRT組的血壓會升高。對WHI研究中較年輕的絕經(jīng)后女性組數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)HRT可以顯著降低冠心病發(fā)生率[31]。

40歲前卵巢早衰的女性，HRT干預(yù)半年可以改善內(nèi)皮功能[32]。然而KLING等[33]研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性使用雌激素并不能改善內(nèi)皮功能。年輕的絕經(jīng)后女性獲益于HRT，但是年老的絕經(jīng)后女性并未發(fā)現(xiàn)相同的獲益，因此，給予HRT的時機(jī)會影響其作用，同時年齡可能與絕經(jīng)后高血壓獨(dú)立相關(guān)。

一氧化氮(NO)的減少是內(nèi)皮功能障礙的特征表現(xiàn)，雌激素可以通過增加細(xì)胞內(nèi)鈣，激活內(nèi)皮NO合酶的活性，刺激NO的產(chǎn)生[34]。超氧化物損害內(nèi)皮細(xì)胞，其與NO結(jié)合，可以減弱NO的血管舒張作用[35-36]。雌二醇是一種弱抗氧化劑，通過調(diào)節(jié)超氧化物歧化酶活性[37]，消除超氧化物，調(diào)節(jié)血壓水平。

動物研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可以下調(diào)血管緊張素受體和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的表達(dá)[38-39]。因此，雌激素的減少可能激活RAS，升高血壓。血壓正常的絕經(jīng)后女性補(bǔ)充雌激素可以降低血壓，但是并未影響血清腎素活性、AngⅠ、AngⅡ、醛固酮及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)活性的表達(dá)[19]。

2.2.2雄激素雄激素在絕經(jīng)后高血壓發(fā)病機(jī)制中的作用尚不清楚。多囊卵巢綜合征患者伴血漿雄激素水平升高，其雌激素水平正常，研究發(fā)現(xiàn)雄激素和心血管疾病的發(fā)生相關(guān)[40-42]。雄激素可激活RAS途徑，促進(jìn)氧化應(yīng)激的發(fā)生，升高血壓[43]。LAUGHLIN等[44]隊列研究結(jié)果顯示：絕經(jīng)后女性血清睪酮水平在絕經(jīng)初期降低，隨著年齡的增加，在70～79歲時血清睪酮達(dá)到絕經(jīng)前水平。雄激素可能通過上調(diào)RAS，刺激腎素原的產(chǎn)生，增加AngⅡ?qū)ρ苁湛s作用，依賴內(nèi)皮機(jī)制，釋放內(nèi)皮素等途徑對血壓產(chǎn)生調(diào)節(jié)。

2.3交感神經(jīng)活動超重和血漿瘦素水平的增加可以激活交感神經(jīng)。在一項動物研究中發(fā)現(xiàn)：體質(zhì)量的增加和血壓升高之間有相關(guān)性，使用腎交感神經(jīng)消融術(shù)可以阻斷高血壓的發(fā)生[45]。瘦素被認(rèn)為是通過活化位于下丘腦阿黑皮素原神經(jīng)元黑皮質(zhì)的MC4受體激活交感神經(jīng)系統(tǒng)[13，46]，通過阻斷該受體使血壓下降[46]。

研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性交感神經(jīng)活性較絕經(jīng)前增加[47]，但交感神經(jīng)激活在絕經(jīng)后高血壓中的作用尚不清楚。Symplicity HTN-1[48]和HTN-2[49]研究發(fā)現(xiàn)，腎交感神經(jīng)消融術(shù)對頑固性高血壓患者是安全有效的，但是前瞻性、單盲、隨機(jī)對照的Symplicity HTN-3[50]研究結(jié)果顯示，腎交感神經(jīng)消融術(shù)組和對照組血壓變化未有統(tǒng)計學(xué)差異。腎交感神經(jīng)消融術(shù)作為一項新技術(shù)，研究的結(jié)論不一致，需要更加深入的科學(xué)研究證實其臨床獲益。目前尚未見絕經(jīng)后頑固性高血壓應(yīng)用腎交感神經(jīng)消融術(shù)的臨床試驗，交感神經(jīng)的過度激活在絕經(jīng)后高血壓中的作用需要進(jìn)一步的研究。

2.4內(nèi)皮素、炎癥、花生四烯酸AngⅡ可以刺激內(nèi)皮素前體物質(zhì)的合成增加，內(nèi)皮素通過增加腎臟對鈉的重吸收以及收縮血管可以造成血壓升高[51-52]。女性絕經(jīng)后C反應(yīng)蛋白水平增加，而炎癥可以影響心血管疾病的預(yù)后。20-羥-二十烷四烯酸(20-HETE)是花生四烯酸的細(xì)胞色素P450代謝途徑的重要產(chǎn)物，近年來研究發(fā)現(xiàn)，20-HETE對血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮重要的生理和病理作用[53]。WARD等[54]研究發(fā)現(xiàn)，女性尿20-HETE水平較男性高；絕經(jīng)后高血壓大鼠研究證實，20-HETE可能在高血壓的發(fā)生中發(fā)揮作用[55]。

3　治療方法

3.1非藥物治療良好的飲食和生活方式可以預(yù)防心血管疾病。指南推薦：控制體質(zhì)量、有氧運(yùn)動、限鹽等良好的生活方式應(yīng)該作為女性控制血壓的首要步驟[56]。一項納入810例健康、高血壓前期及1期受試者的隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示，良好的生活方式可以使高血壓患者10年間冠心病的發(fā)生風(fēng)險降低14%[57]。

3.2降壓藥物治療絕經(jīng)后高血壓的控制率和治療率均較低。目前5大類降壓藥物對絕經(jīng)后高血壓患者治療效果的優(yōu)劣尚無充足的證據(jù)。研究顯示阿莫地平和纈沙坦在降低絕經(jīng)后高血壓的血壓水平方面沒有優(yōu)勢，但阿莫地平可以更好地改善血管功能[58]。絕經(jīng)后女性的鈣平衡受損，利尿劑在鈣平衡方面具有優(yōu)勢，在治療絕經(jīng)后高血壓女性時可優(yōu)先考慮[59]。依那普利對絕經(jīng)后高血壓患者具有較好的降壓作用，而且可以延緩絕經(jīng)后高血壓女性頸動脈硬化進(jìn)展[60]。絕經(jīng)后高血壓的初始治療方案應(yīng)該優(yōu)選β-受體阻滯劑、ACEI或AngⅡ受體阻滯劑。絕經(jīng)后高血壓多為鹽敏感性，因此利尿劑可以選擇。

3.3激素療法絕經(jīng)后高血壓的發(fā)生與雌激素減少相關(guān)，因此從機(jī)制出發(fā)，HRT適用于所有絕經(jīng)后女性。事實上，近10年的研究結(jié)果充滿爭議。傳統(tǒng)的HRT效果不佳且會增加血栓、乳腺癌等嚴(yán)重不良事件[27]。MODENA等[61]研究納入250例受試者，分為高血壓組和非高血壓組，使用不同劑量雌激素治療12個月，結(jié)果顯示雌激素可以降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇以及血糖水平，升高高密度脂蛋白膽固醇水平。屈螺酮是一種與螺內(nèi)酯具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)的孕激素，與雌二醇聯(lián)用，可以有效地降低絕經(jīng)后高血壓女性的血壓水平，作為一種新型的激素療法，目前應(yīng)用于緩解絕經(jīng)后癥狀[62]。雖然HRT并未顯示心血管獲益，但是雌激素缺乏仍然是絕經(jīng)后女性疾病面對的困局，HRT的使用時機(jī)、組成部分、給藥方式、劑量等許多問題仍然困擾著對絕經(jīng)后女性疾病的理解，需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床研究證實。

4　對絕經(jīng)后癥狀的治療

絕經(jīng)后女性雌激素減少，常會產(chǎn)生潮熱、出汗、情緒不穩(wěn)定、睡眠不佳、煩躁不安等絕經(jīng)后癥狀。控制血壓的同時，使用改善相關(guān)不適癥狀的藥物顯得尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)，ACEI聯(lián)合抗抑郁藥氟哌噻噸美利曲辛片治療伴絕經(jīng)后癥狀的高血壓患者，在改善頭暈、焦慮等精神癥狀的同時，可以更好地控制血壓，降低血壓變異度[63-64]。

5　中醫(yī)對絕經(jīng)后高血壓的研究

中醫(yī)無絕經(jīng)后高血壓病名記載，相關(guān)癥狀散見于“眩暈”“老年血崩”“老年經(jīng)斷復(fù)來”“臟躁”“百合病”等病證的記載中?，F(xiàn)在將絕經(jīng)后高血壓納入到中醫(yī)的“經(jīng)斷前后諸證”的范疇。

5.1古代學(xué)者對絕經(jīng)后高血壓的認(rèn)識我國古代學(xué)者在《素問·上古天真論》謂：“七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”；《景岳全書》云：“五臟之陰氣非此不能滋，五臟之陽氣非此不能發(fā)”“女子屬陰，以血為主，以肝為先天”；《靈樞·天年篇》曰：“五十歲，肝氣始衰”。故祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，婦女七七斷經(jīng)之年，腎氣漸衰，天癸將絕，沖任虧虛，精血不堅形成陰陽俱虛，不能濡養(yǎng)、溫暖其他臟器而出現(xiàn)種種癥候：真陰虧損，陽失潛藏，肝陽上亢，故血壓升高、頭昏、目眩、耳鳴、煩躁易怒、腰痛腿酸。陰虧火旺、心肝失養(yǎng)，則心悸而煩、多怒多嘖、情志異常、失眠健忘、潮熱汗出。

5.2現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)對絕經(jīng)后高血壓的研究現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)對絕經(jīng)后高血壓的認(rèn)識不一而足，大致認(rèn)為與瘀熱互結(jié)，腎氣虧虛，肝失疏泄等相關(guān)[65]，還有部分學(xué)者認(rèn)為與天癸衰少，肝腎陰陽失調(diào)，陰陽升降無序，沖任虧虛，精血不足氣血逆亂有關(guān)[65]。目前中醫(yī)關(guān)于絕經(jīng)后高血壓機(jī)制認(rèn)為肝腎陰虛，尤為腎虛，為發(fā)病之本，而兼及脾，心，肝；單純陽虛較為少見，常是陰損及陽，而致陰陽兩虛，偏于陽虛為主的證候；肝陽上亢亦由肝腎陰虛，陽失潛藏，亢逆于上所致，陰虛為本，陽亢為標(biāo)。

5.3中醫(yī)治療絕經(jīng)后高血壓的原則中醫(yī)治療絕經(jīng)后高血壓以虛則補(bǔ)之，實則瀉之，平衡陰陽，調(diào)整血?dú)鉃榛驹瓌t。國內(nèi)許多研究使用中藥方劑聯(lián)合降壓藥物治療絕經(jīng)后高血壓。加味逍遙丸聯(lián)合纈沙坦治療能顯著降低血壓和改善動脈硬化[66]。補(bǔ)腎活血方藥配合氯沙坦治療女性更年期高血壓可以顯著降低血壓，無明顯不良反應(yīng)[67]。中藥方劑聯(lián)合降壓藥物雖然有較好的臨床療效，但由于納入患者樣本量小，在研究質(zhì)量控制方面不足[68]，因此需要大樣本的臨床試驗證實。

總而言之，隨著我國進(jìn)入老齡化社會，絕經(jīng)后高血壓的患病人數(shù)呈逐漸上升趨勢。女性高血壓具有多因素、特殊機(jī)制、低控制率的性別特征，其發(fā)病、治療、預(yù)后和男性有差異，因此需要從絕經(jīng)后高血壓的自身特點(diǎn)出發(fā)，提出更加適宜的治療方案。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、PubMed、EMBase、Cochrane Library建庫至2015年7月，以“高血壓 OR hypertension OR high blood pressure”AND“絕經(jīng) OR 更年期 OR menopause OR postmenopause”為檢索策略，檢索關(guān)于絕經(jīng)后高血壓的臨床研究。

作者貢獻(xiàn)：趙旭、余靜進(jìn)行資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；余靜進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

Research Progress of Hypertension in Postmenopausal Women

ZHAOXu，YUJing.DepartmentofHypertension，LanzhouUniversitySecondHospital，Lanzhou730030，China

Correspondingauthor：YUJing，DepartmentofHypertension，LanzhouUniversitySecondHospital，Lanzhou730030，China；E-mail：yujing2304@126.com

As a globally concerned public health problem，hypertension severely affects patients′ quality of life.The hypertension of women after one-year physiological menopause is called postmenopausal hypertension.With the decreasing of estrogen levels，postmenopausal hypertension is in an increasing tendency，and hypertension is a main risk factor of women cardiovascular disease.Therefore，the key factor of preventing cardiovascular events is to improve the awareness and management of postmenopausal hypertension.The paper reviews the research progress in the cause of disease，pathogenesis and therapeutic method so as to improve postmenopausal women′s awareness of postmenopausal hypertension.

Hypertension；Postmenopause；Femininity

國家自然科學(xué)基金資助項目(81270332)

730030甘肅省蘭州市，蘭州大學(xué)第二醫(yī)院高血壓病科

余靜，730030甘肅省蘭州市，蘭州大學(xué)第二醫(yī)院高血壓病科；E-mail：yujing2304@126.com

R 544.1 R 339.34

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.26.024

2015-12-06；

2016-06-20)