徐 冰，何勝虎，徐日新，謝 勇，紀(jì) 軍，廖清池，鄧 敏，程 鋮

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·新進展·

冠狀動脈微血管功能障礙診斷方法的研究進展

徐 冰，何勝虎，徐日新，謝 勇，紀(jì) 軍，廖清池，鄧 敏，程 鋮

冠狀動脈微血管在心肌血供中起重要作用，其功能障礙會導(dǎo)致不同程度的冠狀動脈疾病，尤其是冠心病，如急性心肌梗死急診介入術(shù)后無復(fù)流/慢血流現(xiàn)象、微血管性心絞痛等。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，新的影像技術(shù)可以清晰顯示心外膜冠狀動脈，但對微小冠狀動脈卻無能為力。準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)冠狀動脈微血管功能障礙對指導(dǎo)心血管疾病治療，改善患者癥狀及預(yù)測預(yù)后有著積極的意義。近些年涌現(xiàn)了許多評價冠狀動脈微血管功能障礙的方法，尚無金標(biāo)準(zhǔn)，本文現(xiàn)將這些診斷方法的研究進展綜述如下。

冠狀動脈循環(huán)；微血管；診斷；綜述

徐冰，何勝虎，徐日新，等.冠狀動脈微血管功能障礙診斷方法的研究進展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(26)：3238-3242.[www.chinagp.net]

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冠狀動脈造影、血管內(nèi)超聲、光學(xué)相干層析成像等技術(shù)的發(fā)展使得對心外膜冠狀動脈病變的檢查變得簡單，然而對于冠心病的診斷不能只局限于心外膜冠狀動脈管腔及管壁，還應(yīng)包括冠狀動脈微血管。比如微血管性心絞痛，盡管心外膜動脈無明顯狹窄，但患者確實存在心絞痛癥狀；再如急性心肌梗死急診再灌注術(shù)中的慢血流、無復(fù)流現(xiàn)象，均提示冠狀動脈微血管存在結(jié)構(gòu)和功能上的病變。

冠狀動脈微血管系統(tǒng)主要由直徑100～500 μm的前微動脈和直徑小于100 μm微動脈構(gòu)成[1]。在微血管性心絞痛、心肌梗死、高血壓、糖尿病、擴張型心肌病和肥厚型心肌病中均存在不同程度的冠狀動脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction，CMD)[2]。引起CMD原因有：局部神經(jīng)、體液因素導(dǎo)致微動脈異常收縮；炎性遞質(zhì)導(dǎo)致微血管損傷、細(xì)胞水腫、微動脈管腔變小；微血栓形成；內(nèi)皮損傷引發(fā)功能失調(diào)；心肌血管平滑肌出現(xiàn)纖維化導(dǎo)致微血管結(jié)構(gòu)和血流調(diào)節(jié)異常以及醫(yī)源性損傷等[3]。由于CMD可進展為嚴(yán)重心血管事件，所以及早發(fā)現(xiàn)CMD尤為重要，目前有多種方法評估CMD，各有利弊，尚無金標(biāo)準(zhǔn)，本文討論了近年來臨床常用的檢測和評估CMD的方法及其使用領(lǐng)域。

1　冠狀動脈造影

1.1心肌梗死溶栓治療(TIMI)血流分級(TIMI flow grades，TFG)TFG自1985年開始用于評估急性心肌梗死冠狀動脈前向血流以來，目前仍然是臨床最常用的評價冠狀動脈血流的方法[4]。TFG主要用來評價肉眼可見的心外膜冠狀動脈的灌注情況，當(dāng)心外膜冠狀動脈無明顯狹窄時，血流的快慢從側(cè)面反映了微血管阻力的高低，但TFG不能真實反映冠狀動脈微血管的灌注，且不同的觀察者存在一定偏差[4]，因此TFG尚不能夠精確反映冠狀動脈微血管的功能。

1.2TIMI心肌灌注分級(TIMI myocardial perfusion grades，TMPG)TMPG是通過觀察造影劑在心肌的灌注與清除來判定心肌灌注的分級方法。該方法根據(jù)心肌組織經(jīng)造影劑染色后，出現(xiàn)毛玻璃改變時間的長短來分級，共分為4級。TMPG 0級為心肌無明顯的毛玻璃狀染色，提示沒有心肌組織灌注；TMPG Ⅰ級有心肌染色，但心肌染色未很快消失，在下一個造影開始時仍存在；TMPG Ⅱ級是指心肌染色清除緩慢，在3個心動周期內(nèi)無改變或輕度消失，造影劑在心肌中呈高密度存在；TMPG Ⅲ級是指造影劑在3個心動周期內(nèi)明顯排空。TMPG 0、Ⅰ級患者病死率明顯高于TMPG Ⅱ、Ⅲ級患者[5]。即使是TIMI 3級仍可以利用TMPG進一步細(xì)分，其中以TMPG Ⅲ級的TIMI 3級患者預(yù)后最好[5]。TMPG主要評價心外膜冠狀動脈灌注，也可以用于評價冠狀動脈微血管灌注，雖然不是對冠狀動脈微血管直接進行評價，但微血管的灌注實際就是在反映冠狀動脈微血管血流量的變化，因此能間接反映冠狀動脈微血管的變化[6]。研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)后TMPG分級越高，預(yù)后越好，反之預(yù)后越差，TMGP是急診PCI術(shù)后2年心肌梗死患者生存情況的獨立預(yù)測因子[7]。TMPG是一個半定量評價心外膜冠狀動脈血流的指標(biāo)，而心外膜冠狀動脈血流并不一定真實反映冠狀動脈微血管的情況，所以用TMPG評估冠狀動脈微血管存在一定局限性，仍不夠精確。

1.3校正的TIMI計幀法(corrected TIMI frame count，CTFC)由于TFG存在觀察者之間的差異，并且對冠狀動脈血流灌注亦缺乏定量指標(biāo)，影響了其在臨床上的應(yīng)用，為解決這些問題，有學(xué)者設(shè)計了CTFC[8]。CTFC通過造影劑充分到達整個冠狀動脈的幀數(shù)反映血流速度。由于左冠狀動脈前降支長于回旋支和右冠狀動脈，其平均幀數(shù)經(jīng)統(tǒng)計測算為另外兩支的1.7倍，因此將前降支的平均幀數(shù)除以1.7，便得出CTFC[8]。GIBSON等[9]首創(chuàng)了CTFC來評價冠狀動脈血液速度，使冠狀動脈血流指標(biāo)成為一個連續(xù)的變量，避免了TFG和TMPG觀察者主觀性差異和半定量等不足。相關(guān)研究還表明，CTFC的結(jié)果不受造影劑推注力量變化和造影導(dǎo)管尺寸大小的影響[10]。CTFC不僅能觀察到心外膜冠狀動脈充盈情況，還能敏感地發(fā)現(xiàn)無明顯心外膜冠狀動脈狹窄時微動脈血流儲備功能的變化，CTFC值可以用來反映微血管功能是否受損[11]。研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者接受PCI后，若有較高的CTFC值，預(yù)示其心功能和臨床預(yù)后不佳[12]。CTFC僅通過造影就可以完成，觀察、計算方便，成本低，進一步血管損傷風(fēng)險較其他有創(chuàng)方法低，為患者和醫(yī)師接受，CTFC的局限性是容易受到灌注壓力和心率的影響[13]，因此在手術(shù)過程中應(yīng)盡量使心率、血壓維持在恒定狀態(tài)，以減少誤差。

2　心肌聲學(xué)造影(myocardial contrast echocardiography，MCE)

MCE是將微泡造影劑(直徑<5 μm)通過外周靜脈注入，微泡造影劑到達心臟后充填心肌。MCE借助微泡造影劑體積小，能完整進出毛細(xì)血管床的特點，通過超聲心動圖技術(shù)使心肌灌注顯影，定性評價心肌血流[14]。MCE可以應(yīng)用于心肌梗死，準(zhǔn)確地評估心肌壞死區(qū)域，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈造影不能明確的再灌注后存活心肌的范圍，從而更好地評價再灌注治療的效果[15]。SHAH等[16]研究發(fā)現(xiàn)，MCE在評估左冠狀動脈前降支、多支病變?nèi)毖潭戎袃?yōu)于傳統(tǒng)的室壁運動。另外，MCE還能反映X綜合征患者微動脈阻力血管異常調(diào)節(jié)，進而評估CMD[17]。 MCE使用方便，可在監(jiān)護病房、導(dǎo)管室和手術(shù)室床旁操作；MCE不良反應(yīng)小，臨床上有一定發(fā)展前景。局限性是其準(zhǔn)確性受不同操作者及超聲探頭放置位置影響，存在一定誤差。

3　正電子發(fā)射計算機斷層掃描(positron emission tomography，PET)

PET技術(shù)可以同時分析心肌灌注及代謝變化信息，能定量分析局部冠狀動脈血流，以此來檢查局部冠狀動脈微血管血流[18]。DE VRIES等[19]通過負(fù)荷13N-NH3PET檢查X綜合征患者，發(fā)現(xiàn)PET可以明確X綜合征患者存在明顯的局部冠狀動脈血流降低。KNAAPEN等[20]利用15O標(biāo)記的H2O PET分別測定肥厚型心肌病患者心內(nèi)膜下、心外膜下血流量，發(fā)現(xiàn)舒張期二者比值顯著降低，提示肥厚型心肌病患者存在微血管重構(gòu)和CMD。NIGUCHI等[21]研究PET測定血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦對伴有穩(wěn)定性冠心病的中度高血壓患者心肌血流量，通過PET冷加壓試驗誘導(dǎo)和腺苷負(fù)荷后的冠狀動脈血流量在治療1周后和4個月后均高于基線水平，心肌血流量改善早于血壓下降，提示血管緊張素受體拮抗劑對改善心肌微血管功能有直接效果。PET心肌灌注顯像是無創(chuàng)的評估心肌活力的重要方法，既可以對心肌代謝情況進行測定，也可以對心肌灌注和心功能進行評價，不足之處是空間分辨率不高，并且檢查費用較高。

4　多層螺旋CT (multidetector computed tomography，MDCT)

MDCT對冠狀動脈大血管的成像已經(jīng)日臻成熟，目前也可以用于反映CMD。MDCT對微血管栓塞的成像為低密度信號影：當(dāng)微血管存在栓塞，在MDCT顯示最初5 min，由于微血管功能異常阻礙了對比劑滲透到該動脈病變區(qū)，從而在MDCT上該區(qū)域顯示為低密度影，隨后對比劑才能逐漸滲透到病變區(qū)，達到與周圍心肌接近的密度信號水平，因此MDCT也能顯示冠狀動脈微血管的灌注水平[22]。一項最新的研究表明，采用不均勻增強模式的MDCT可以發(fā)現(xiàn)心肌梗死PCI術(shù)后微血管阻塞和預(yù)測心肌重構(gòu)[23]。

5　心血管磁共振成像(cardiovascular magnetic resonance，CMR)

近年來CMR用于冠狀動脈微血管疾病診斷得到發(fā)展。CMR有較好的空間和時間分辨率，且沒有放射性。該方法是通過高速靜脈注射造影劑，經(jīng)快速掃描序列掃描后得到心肌灌注圖像，檢測縱軸遲緩(T1)的改變。心肌灌注情況采用spin-標(biāo)記技術(shù)，通過檢測造影劑注射前后相對心肌血容量聯(lián)合左心室的形狀和功能，對冠狀動脈微血管進行評價[24]。心電門控技術(shù)和電影CMR可以在心動周期的不同時間點捕獲圖像，可對心功能進行評估；造影劑增強的CMR，通過在靜脈內(nèi)注射含釓的造影劑，可以用于評估心肌的存活，CMD時出現(xiàn)低信號增強，從而計算出無微血管再灌注的面積[25]。需要注意的是扭曲的冠狀動脈、心肺運動均會影響CMR的結(jié)果，對于細(xì)小的微血管，MIR成像效果不佳，另外，體內(nèi)有金屬物體者為CMR檢查的絕對禁忌證。

6　與冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve，CFR)相關(guān)的評價CMD的方法

冠狀動脈負(fù)責(zé)對心肌供氧，當(dāng)心肌需氧量增加，冠狀動脈會發(fā)生擴張，冠狀動脈血流隨即達到充血狀態(tài)，這種冠狀動脈相應(yīng)血流增加的能力稱為CFR，是評價冠狀動脈微血管的重要指標(biāo)。CFR是冠狀動脈血流對擴血管物質(zhì)反應(yīng)的最大充血狀態(tài)與基礎(chǔ)狀態(tài)下血流量之比，冠狀動脈內(nèi)血流儲備的一致性減少能夠間接反映冠狀動脈微血管功能損害[26]。CFR參考范圍為4～5，不同的檢測方式會使CFR在參考范圍內(nèi)出現(xiàn)波動，但如果小于2則為異常[27]。當(dāng)發(fā)生CMD，微動脈和毛細(xì)血管等阻力血管發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能變化，如X綜合征、高血壓心臟病、糖尿病、心肌病的患者，會出現(xiàn)CFR低于微血管正常者[26]。CFR目前可以通過多種無創(chuàng)及有創(chuàng)的方法量化，其中無創(chuàng)技術(shù)主要有經(jīng)胸超聲多普勒技術(shù)(transthoracic Doppler echocardiography，TTDE)和經(jīng)食管超聲多普勒技術(shù)(transesophageal Doppler echocardiography，TEDE)；有創(chuàng)技術(shù)主要有冠狀動脈內(nèi)多普勒技術(shù)(intracoronary Dopper，ICD)、熱稀釋法(thermodilution)、與CTFC相關(guān)的CFR(CFRCTFC)[28]。

6.1TTDETTDE是一種無創(chuàng)的評價CMD的方法，通過經(jīng)胸超聲心動圖檢查，可以顯示心外膜冠狀動脈和心肌內(nèi)冠狀動脈血流，靜脈注射雙嘧達莫或三磷腺苷(ATP)誘發(fā)冠狀動脈最大充血，結(jié)合同時獲得的冠狀動脈多普勒血流頻譜，即可以測定冠狀動脈三支血管(左冠狀動脈前降支、回旋支、右冠狀動脈)的CFR[29]。TTDE不受胸部脂肪的影響，簡便、無創(chuàng)。研究表明，TTDE測得的CFR與有創(chuàng)方法如ICD測得的CFR有良好的一致性[30]。在超聲探頭選擇方面，左冠狀動脈前降支和回旋支遠端距離胸壁較近，建議選用高頻探頭，右冠狀動脈距離胸壁較遠，建議選用低頻探頭[31]。TTDE也有自身的局限性:其成像效果受到受檢者呼吸及心臟運動的影響，只能建立在顯像良好的冠狀動脈基礎(chǔ)上；其測量結(jié)果還受到超聲探頭和冠狀動脈走行角度的影響；另外TTDE不能精確測量管腔面積，對管徑<3 mm的血管分辨能力有限[31]。

6.2TEDETEDE直接經(jīng)食管將超聲探頭置于心臟后，能避開胸壁組織和肺組織對其的干擾，主要觀察冠狀動脈近端直徑在3～4 mm的血管的血流，可獲得較好的冠狀動脈開口及分支內(nèi)血流顯影[32]。YOUN等[33]發(fā)現(xiàn)，對于微血管性心絞痛患者，TEDE與平板運動試驗Duke評分危險分層有很好的相關(guān)性，可以反映患者病情嚴(yán)重程度和病死率。TEDE的局限性是超聲束與冠狀動脈近端較大的夾角和心臟不?；顒樱沟们逦念l譜較難獲得，可能造成測量結(jié)果的誤差[28]；另外，由于TEDE僅能測定左主干以及冠狀動脈三大主支近端的CFR，而很難測定其遠端的CFR，限制了其評估冠狀動脈血流的范圍。

6.3ICD和熱稀釋法ICD和熱稀釋法均為有創(chuàng)測量CFR的方法。ICD通過測量超聲波從紅細(xì)胞發(fā)射回來的時間，測算血流速度，最大充血狀態(tài)下血流速度和靜息狀態(tài)下血流速度的比值為CFR數(shù)值(CFRDoppl)。熱稀釋法通過壓力導(dǎo)絲桿和導(dǎo)絲頭端的溫度傳感器測量，經(jīng)指引導(dǎo)管將3 ml室溫0.9%氯化鈉溶液快速靜脈推注，導(dǎo)絲桿和導(dǎo)絲頭端可以探測到0.9%氯化鈉溶液溫度變化，分別記錄兩條溫度曲線，系統(tǒng)分析這兩條曲線觸發(fā)的時間差，計算出0.9%氯化鈉溶液流動到達導(dǎo)絲頭端的時間，即平均傳導(dǎo)時間(mean transit time，Tmn)。在靜息和充血時各重復(fù)3次，靜息狀態(tài)下的Tmn除以最大充血狀態(tài)下的Tmn，就是CFR數(shù)值(CFRthermo)。通過ICD和熱稀釋法測得CFR數(shù)值換算公式為CFRthermo=0.84×CFRDoppl+0.17。

6.4CFRCTFC冠狀動脈造影時，向冠狀動脈內(nèi)注入ATP，誘發(fā)冠狀動脈微血管的最大充血反應(yīng)，分別記錄給藥前后靜息相校正的TIMI幀數(shù)(baseline CTFC，B-CTFC)與充血相校正的TIMI幀數(shù)(hyperemic CTFC，H-CTFC)，取其比值(B-CTFC/H-CTFC)即為CFRCTFC。研究證實，CFRCTFC與ICD測得的冠狀動脈流速具有相關(guān)性[10]。

CFRCTFC反映的是整個冠狀動脈系統(tǒng)即心外膜冠狀動脈和微血管的功能，因此當(dāng)心外膜冠狀動脈存在明顯狹窄時，CFRCTFC也會明顯下降，此時不能代表冠狀動脈微血管是否存在異常，只有在心外膜冠狀動脈無明顯狹窄的情況下，CFRCTFC下降才能反映了CMD。CFRCTFC測量受心率、血壓影響，重復(fù)性不佳，相同患者多次測量的數(shù)值也可能存在偏差[34]。

7　微循環(huán)阻力指數(shù)(the index of microcirculatory resistance，IMR)

IMR是冠狀動脈微血管兩端的壓力階差與血流速度的比值，通過熱稀釋法測得，是當(dāng)今反映冠狀動脈微血管阻力的新興指標(biāo)。由公式IMR=(Pd-Pv)/f推導(dǎo)而出，Pd為遠端血管內(nèi)壓力，Pv為中心靜脈壓，由于Pv≈0，故公式近似為IMR=Pd/f。假設(shè)血管管腔面積恒定，根據(jù)熱稀釋理論，血流與血管內(nèi)注射指示劑平均傳導(dǎo)時間呈反比，即f=K·(1/T)，T為傳導(dǎo)時間，兩公式結(jié)合，IMR=(Pd·T)/K，把常數(shù)K省略，可簡化為IMR=Pd·T。IMR無法直接測量，需在誘發(fā)冠狀動脈最大充血狀態(tài)下，測量 3次Tmn，取其平均值，根據(jù)同時測得的Pd，與Tmn相乘便得出IMR。通常認(rèn)為IMR小于25為正常，大于30為異常，25～30為灰色地帶，微血管可能存在異常[35]。IMR現(xiàn)已經(jīng)用于評估接受PCI的患者冠狀動脈微血管的功能，并用于對PCI術(shù)后結(jié)果的預(yù)測。研究表明，PCI術(shù)前IMR大的患者，PCI圍術(shù)期發(fā)生心肌梗死的可能性高[36]。FEARON等[37]研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后即刻測量IMR大于40是冠心病患者因心力衰竭再住院治療和死亡的獨立預(yù)測因子。此外，HOOLE等[38]發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者PCI術(shù)前測得IMR較PCI術(shù)后IMR增大〔(21.2±7.9)與(33.0±23.7)，P=0.01〕，提示血栓抽吸對冠狀動脈微血管造成的醫(yī)源性損傷，其效果并不優(yōu)于球囊擴張。PARK等[39]研究表明，急性ST段抬高型心肌梗死PCI術(shù)后即刻IMR大于27和CFR小于2的患者冠狀動脈微血管功能受損嚴(yán)重，3個月后的室壁運動功能恢復(fù)不佳，同時有較高的心腦血管不良事件發(fā)生率。IMR的優(yōu)點是不受血流動力學(xué)改變的影響，也較少受到中到重度的心外膜血管病變的影響，重復(fù)性好，臨床應(yīng)用前景廣闊[40]。

隨著對冠心病研究的不斷深入，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CMD是許多心臟疾病一個重要病理生理機制，因此，及早發(fā)現(xiàn)CMD，對指導(dǎo)治療和改善患者預(yù)后有重要的臨床意義。相信在不久的將來，還會有更多的方法應(yīng)用于冠狀動脈微血管的診斷。

本文文獻檢索策略：

檢索數(shù)據(jù)庫為“萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺”“PudMed”“ScienceDirect”“Springer”；中文關(guān)鍵詞為“冠狀動脈微血管”“冠狀動脈微血管功能障礙”“TIMI血流分級”“校正的TIMI計幀法”“冠狀動脈血流儲備”等 ，英文關(guān)鍵詞為“coronary microvascular dysfunction”“coronary flow reserve”“myocardial contrast echocardiography”“the index of microcirculatory resistance”“positron emission tomography”“multidetector computed tomography”“microcirculation”“TIMI flow grades”“TIMI myocardial perfusion grades”“corrected TIMI frame count”“multidetector computed tomography”“cardiac syndrome X”等；檢索年限為1996—2016年；排除與冠狀動脈微血管無關(guān)的文獻。

作者貢獻：徐冰撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)，紀(jì)軍、廖清池、鄧敏、程鋮進行資料收集整理；徐日新、謝勇進行質(zhì)量控制；何勝虎進行課題設(shè)計及文章審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Research Progress of Diagnostic Methods of Coronary Microvascular Dysfunction

XUBing，HESheng-hu，XURi-xin，XIEYong，JIJun，LIAOQing-chi，DENGMin，CHENGCheng.DepartmentofCardiovascularMedicine，NorthernJiangsuPeople′sHospital，Yangzhou225001，China

Correspondingauthor：HESheng-hu，DepartmentofCardiovascularMedicine，NorthernJiangsuPeople′sHospital，Yangzhou225001，China；E-mail:yzhshys@163.com

Coronary microcirculation system plays an important role in myocardial blood flow,and its dysfunction may result in different degrees of coronary artery disease especially coronary heart disease,such as acute myocardial infarction with no or slow re-flow during emergency percutaneous interventional therapy and microvascular angina.The development of modern medicine has allowed new imaging technology to clearly display epicardial coronary arteries,but such technology cannot detect significantly small coronary arteries.Accurate discovery of coronary microvascular dysfunction is important for guiding cardiovascular disease treatment,improving clinical symptoms,and predicating prognosis.In recent years,many methods have been used to evaluate coronary microcirculation function,but none of these methods has been adopted as a golden standard.The present study reviews the research progress of these diagnosis methods.

Coronary circulation；Microvessels；Diagnosis；Review

江蘇省衛(wèi)生廳科研基金面上項目(H201354)

225001江蘇省揚州市，江蘇省蘇北人民醫(yī)院心內(nèi)科

何勝虎，225001江蘇省揚州市，江蘇省蘇北人民醫(yī)院心內(nèi)科；E-mail:yzhshys@163.com

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.26.023

2016-04-06；

2016-07-08)