文 靜，王 建，羅世蘭，彭 婉，任奕米

（成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川省中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室－省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，四川成都 611137）

Wnt/β-catenin信號通路參與腦缺血后神經(jīng)血管單元調(diào)控及相關(guān)藥物的研究進(jìn)展

文 靜，王 建，羅世蘭，彭 婉，任奕米

（成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川省中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室－省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，四川成都 611137）

Wnt信號通路廣泛存在于各種生物中，參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡等多種生理病理過程。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin信號通路在缺血性腦中風(fēng)神經(jīng)血管單元保護(hù)中可能發(fā)揮重要調(diào)控作用。舒林酸、雌二醇等化藥，紅景天等含苷類成分的中藥，姜黃等含揮發(fā)油的中藥以及丹龍醒腦方等復(fù)方可通過調(diào)控該通路發(fā)揮神經(jīng)血管保護(hù)作用。該文擬對近年來Wnt/β-catenin信號通路在缺血性腦中風(fēng)后神經(jīng)血管單元保護(hù)中的調(diào)節(jié)作用等相關(guān)研究進(jìn)展以及目前通過調(diào)控該信號通路發(fā)揮神經(jīng)血管保護(hù)作用的化學(xué)藥及中藥予以綜述，以期為缺血性腦中風(fēng)的藥物改善機(jī)制提供方法學(xué)基礎(chǔ)，同時(shí)為研究降低中風(fēng)后遺癥致殘率新藥提供思路。

Wnt/β-catenin信號通路；缺血性腦中風(fēng)；神經(jīng)血管單元；化學(xué)藥；中藥及復(fù)方；研究進(jìn)展

腦中風(fēng)是中老年人的常見病、多發(fā)病，其發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高，給社會(huì)和家庭帶來巨大的負(fù)擔(dān)。80％以上的腦中風(fēng)屬于缺血性腦中風(fēng)，其腦缺血機(jī)制繁多復(fù)雜，是導(dǎo)致臨床尚無理想治療手段的主要原因。神經(jīng)血管單元（neurovascular unit，NVU）概念的提出將缺血后腦保護(hù)從過去單一神經(jīng)保護(hù)提升到對神經(jīng)、血管等的整體保護(hù)，為腦缺血相關(guān)疾病的治療提供了新的靶點(diǎn)。目前關(guān)于Wnt/β-catenin信號通路的研究主要集中在胚胎發(fā)育以及腫瘤形成的調(diào)節(jié)機(jī)制，而對腦卒中后NVU的調(diào)節(jié)方面鮮有報(bào)道。但近年來的許多研究表明，Wnt/β-catenin信號通路與調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化和微血管發(fā)生關(guān)系密切，可能在缺血性腦中風(fēng)后的NVU保護(hù)中發(fā)揮重要作用。本文將從Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)節(jié)過程、Wnt/β-catenin信號通路與NVU相關(guān)的調(diào)控作用及其相關(guān)藥物的研究進(jìn)展等方面進(jìn)行綜述，以期為缺血性腦中風(fēng)的藥物改善機(jī)制提供方法學(xué)基礎(chǔ)，同時(shí)為研究降低中風(fēng)后遺癥致殘率新藥提供思路。

1 Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)節(jié)過程

Wnt/β-catenin通路是Wnt信號中研究最清楚的一條通路，在整個(gè)進(jìn)化過程中高度保守。在該通路中，當(dāng)Fzd受體未與Wnt配體結(jié)合時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Wnt信號幾乎不表達(dá)，Wnt/β-catenin信號通路也幾乎處于靜止?fàn)顟B(tài)，細(xì)胞質(zhì)中磷酸化的β連環(huán)蛋白（β-catenin）經(jīng)被泛素介導(dǎo)的蛋白酶體識別和降解，因此正常情況下細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的β-catenin水平很低［1］。當(dāng)受刺激時(shí)，Wnt與其跨膜受體及輔助受體結(jié)合，激活酪蛋白激酶1ε（CK1ε），CK1ε使散亂蛋白（Dsh）磷酸化，繼而釋放糖原合成激酶3β（GSK-3β）結(jié)合蛋白（GBP），GBP結(jié)合由β-cate-nin、GSK-3β、大腸腺瘤息肉蛋白（APC）、軸抑制蛋白（Axin）組成的降解復(fù)合體中的GSK-3β，從而使GSK-3β從復(fù)合體中脫落，進(jìn)而抑制GSK-3β對β-catenin的磷酸化，阻止被泛素介導(dǎo)的降解過程，進(jìn)一步促使β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核，與TCF/LEF家族轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，進(jìn)而啟動(dòng)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯，促進(jìn)細(xì)胞的增殖與分化［2］。

2 Wnt/β-catenin信號通路與NVU相關(guān)的調(diào)節(jié)作用

2.1 生理狀態(tài)下的調(diào)節(jié)作用 Wnt/β-catenin通路與NVU關(guān)系密切，參與了神經(jīng)干細(xì)胞的增殖分化、皮層模式發(fā)生、軸突形成等過程，同時(shí)在神經(jīng)系統(tǒng)中血管再生、血管重塑和血腦屏障的形成等方面均發(fā)揮著重要作用。Wnt/β-catenin是內(nèi)皮細(xì)胞中維持血腦屏障（BBB）穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。Wnt蛋白既存在于血管中也存在于BBB中，是參與腦血管生成和BBB分化的重要調(diào)節(jié)介質(zhì)，Wnt/β-catenin通路可以調(diào)節(jié)NVU中微血管再生和神經(jīng)發(fā)生［3］。研究表明，Wnt/β-catenin信號可調(diào)節(jié)腦中BBB特異性轉(zhuǎn)運(yùn)體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（glut-1）的表達(dá)，glut-1能通過BBB，在選擇性向大腦輸入基本營養(yǎng)物質(zhì)的同時(shí)還能從大腦中運(yùn)走毒性蛋白產(chǎn)物［4］。Wnt3a主要促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的分化，Wnt5a可促進(jìn)神經(jīng)元極性建立和軸突的生長［5］。在成年大鼠大腦中，β-catenin、GSK-3β、APC在整個(gè)腦組織中都有表達(dá)，但大多數(shù)都表達(dá)于神經(jīng)元細(xì)胞中，在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)僅有少量的表達(dá)［6］。β-catenin、GSK-3β、APC關(guān)系密切，是Wnt信號通路中的重要信號分子，都廣泛參與了神經(jīng)組織特別是神經(jīng)元的分化發(fā)育等功能活動(dòng)。低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6 （low-density lipoprotein related proteins 5/6，LRP5/LRP6）可與Wnt配體結(jié)合，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)將信息傳至胞內(nèi)，引起胞質(zhì)內(nèi)β-catenin濃度升高，進(jìn)而激活Wnt/β-catenin信號通路，而Axin2基因表達(dá)水平可作為Wnt通路活化水平的標(biāo)志。T細(xì)胞因子3（TCF3）、T細(xì)胞因子4（TCF4）是TCF/LEF家族的成員，TCF3可與β-catenin相結(jié)合激活轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而激活Wnt/β-catenin信號通路。TCF4既能抑制細(xì)胞過度生長，又能促進(jìn)細(xì)胞增殖分化，因而Wnt信號可通過TCF4的開關(guān)狀態(tài)調(diào)控機(jī)體的生長、發(fā)育、分化等基本生理功能。卷曲蛋白9（Frizzled9）參與海馬的正常發(fā)育，其在神經(jīng)元前體細(xì)胞中的表達(dá)差異可影響Wnt通路的激活水平。低氧可通過增加海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞的p-Akt蛋白和p-GSK-3β蛋白水平促進(jìn)β-catenin積聚［7］。Wnt信號對于少突膠質(zhì)細(xì)胞分化的調(diào)控作用也有不少研究，但不同研究組的結(jié)果并不一致，任遠(yuǎn)等［8］研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin通路可抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化成熟，發(fā)揮著負(fù)性調(diào)節(jié)作用；Langseth等［9］的研究表明，Wnt信號對于少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化調(diào)節(jié)具有分化階段特異性；田士來等［10］觀察發(fā)現(xiàn)Wnt/β-catenin信號的激活可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化。

2.2 腦缺血缺氧狀態(tài)下的調(diào)節(jié)作用 缺血性腦中風(fēng)發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，病理過程涉及能量代謝障礙、過氧化、鈣超載、興奮性氨基酸毒性等多種機(jī)制［11］。腦部缺血幾分鐘后，缺血部位的腦組織血流急劇減少并造成不可逆的傷害，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

對缺血/再灌注模型大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，磷酸肌醇-3激酶（PI3K/Akt）可通過GSK-3β來調(diào)控Wnt信號通路的主要分子β-catenin［12］，GSK-3β蛋白對缺血性腦損傷的細(xì)胞凋亡起促進(jìn)作用［13］。小鼠腦缺血/再灌注損傷也可激發(fā)Wnt信號通路，同時(shí)增加β-catenin、CyclinD1在海馬齒狀回顆粒細(xì)胞下層的表達(dá)［14］。Wnt/β-catenin信號通路不僅可以調(diào)節(jié)腦血管生成、血－腦脊液屏障形成及其生物學(xué)特征的維持［15］，參與缺血缺氧病理?xiàng)l件下的血管新生［16］，而且還參與了調(diào)節(jié)缺血性腦卒中后缺血周邊的血管新生，Wnt/β-catenin信號通路的增強(qiáng)有利用促進(jìn)缺血周邊腦組織的血管新生［17］。最近研究表明，Wnt信號通路在缺血性腦損傷的修復(fù)過程中和神經(jīng)血管穩(wěn)態(tài)重構(gòu)中作用機(jī)制明顯［18］。缺血性腦損傷可上調(diào)Wnt7在成年海馬齒狀回顆粒下區(qū)的表達(dá)，提示W(wǎng)nt7可能通過經(jīng)典Wnt通路參與調(diào)解腦缺血后成年海馬齒狀回顆粒下區(qū)的神經(jīng)發(fā)生［19］。實(shí)驗(yàn)性腦積水動(dòng)物模型腦組織中β-catenin、CyclinD1和GFAP的表達(dá)均明顯增加［20］。DKK蛋白家族是Wnt通路的拮抗劑，主要影響經(jīng)典的Wnt信號通路，Mastroiacovo等［21］用局部腦缺血模型動(dòng)物證實(shí)DKK-1是Wnt通路的拮抗劑，且可導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡。Thomas等［22］的研究發(fā)現(xiàn)，急性腦卒中病人血漿中的DKK-1含量明顯高于穩(wěn)定腦血管疾病病人和健康人血漿中的含量，而腦血管疾病病人血漿中的DKK-1含量也明顯高于健康人血漿中的含量，提示急性缺血性腦卒中和穩(wěn)定腦血管疾病的發(fā)生可能與DKK-1的釋放有關(guān)。

3 通過Wnt/β-catenin信號通路調(diào)節(jié)腦缺血后NVU的藥物

3.1 化學(xué)藥 查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，目前有關(guān)通過Wnt/β- catenin信號通路對缺血性腦中風(fēng)起治療作用的化藥的報(bào)道較少，主要包括舒林酸和雌二醇。

舒林酸是環(huán)氧合酶抑制劑及非甾體類抗炎藥，具有良好的抗炎作用。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)［23］，在成年SD大鼠永久性大腦中動(dòng)脈閉塞的模型上發(fā)現(xiàn)，造模前30 min給予舒林酸20 mg ·kg－1，可使Wnt/β-catenin信號通路的APC和β-catenin明顯上調(diào)，并且能改善大鼠的神經(jīng)功能，降低腦梗死體積和腦水腫，該結(jié)果提示舒林酸能激活Wnt信號通路進(jìn)而對缺血性腦卒中引起的急性期損傷起到神經(jīng)保護(hù)作用。

雌二醇是卵巢和腦中產(chǎn)生的一種內(nèi)源性類固醇激素，除在生殖、骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)、代謝功能等方面有著重要作用外，雌二醇還具有神經(jīng)保護(hù)作用。其神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制與抑制DKK-1的表達(dá)和激活Wnt/β-catenin信號通路有關(guān)［24］，長時(shí)間的雌二醇缺乏可導(dǎo)致DKK-1表達(dá)的增加，最終引起海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的Wnt/β-catenin信號通路調(diào)節(jié)異常［25］。

3.2 中藥及其制劑 中藥具有多成分、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢，近年來的大量研究證實(shí)，多種中藥及復(fù)方具有保護(hù)NVU的作用，對其作用機(jī)制也做了許多較為深入的研究。其中通過Wnt/β-catenin信號通路發(fā)揮作用的中藥及復(fù)方，其有效成分主要為苷類成分及揮發(fā)油類成分。該類藥物主要通過影響Wnt/β-catenin信號通路中的關(guān)鍵信號分子Wnt3a、Axin2、GSK-3β、Wnt7b、β-catenin、TCF4、Frizzled9等蛋白的表達(dá)來調(diào)節(jié)腦缺血后的NVU功能。

紅景天主要有效成分紅景天苷具有軟化血管、改變血液流變學(xué)、抑制血小板聚集、抗氧化應(yīng)激及改善微循環(huán)等多種神經(jīng)保護(hù)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，紅景天苷能通過促進(jìn)抗凋亡因子及神經(jīng)營養(yǎng)因子蛋白的表達(dá)來降低局灶性腦缺血/再灌注模型大鼠神經(jīng)功能損傷［26］。朱曉娟等［27］對小鼠骨髓充質(zhì)干細(xì)胞的研究結(jié)果顯示，紅景天苷可影響β-catenin和GSK-3β的表達(dá)，隨著作用時(shí)間的延長，β-catenin陽性細(xì)胞數(shù)目明顯增加，GSK-3β陽性細(xì)胞數(shù)減少。提示紅景天苷能激活Wnt/β-catenin信號通路影響骨髓充質(zhì)干細(xì)胞向神經(jīng)細(xì)胞定向分化。PCR檢測結(jié)果顯示紅景天苷可影響不同時(shí)間Wnt3a、LRP6和Axin2 mRNA的表達(dá)，進(jìn)一步提示紅景天苷可通過Wnt/β-catenin信號通路影響骨髓充質(zhì)干細(xì)胞的定向分化。

莫諾苷是從山茱萸中提取出的一種環(huán)烯醚萜苷類成分，具有抗氧化及抗細(xì)胞凋亡的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，莫諾苷可促進(jìn)局部腦缺血7 d后的神經(jīng)功能恢復(fù)，增加Wnt3a、β-cate-nin、TCF4的表達(dá)量，激活下游轉(zhuǎn)錄因子Pax6和Ngn2，提示莫諾苷的神經(jīng)恢復(fù)作用可能與Wnt/β-catenin信號通路相關(guān)［28］。

姜黃的主要有效成分姜黃素具有多種生物活性，廣泛用于癌癥、糖尿病、自身免疫性疾病、中風(fēng)以及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。大量研究證實(shí)姜黃素具有神經(jīng)保護(hù)和促進(jìn)細(xì)胞分化的作用［29］。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示姜黃素可上調(diào)神經(jīng)細(xì)胞中Wnt3a和β-catenin的表達(dá)，激活經(jīng)典Wnt信號通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［30］。

高良姜對永久性局灶性腦缺血具有神經(jīng)保護(hù)作用，可改善術(shù)后大鼠神經(jīng)功能評分、減輕腦水腫、減少伊文斯藍(lán)在腦組織中的含量，其機(jī)制主要是聯(lián)合Wnt/β-catenin和HIF-1α/VEGF兩條通路發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)血管單元的作用［31］。

張利美等［32］探索了丹龍醒腦方（丹參、三七、地龍、遠(yuǎn)志、石菖蒲、淫羊藿、菟絲子等）對腦缺血/再灌注損傷大鼠海馬區(qū)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞增殖與β-catenin、Wnt3a表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方可能通過激活β-catenin及Wnt3a表達(dá)促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖。

圣愈湯（人參、白芍、當(dāng)歸、黃芪、黨參、熟地等）對缺血性腦卒中具有神經(jīng)保護(hù)作用，其機(jī)制與降低炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、血管生成，增加與神經(jīng)發(fā)生相關(guān)的信號（Frzb/Wnt）有關(guān)［33］。

宋祖榮等［34］研究證實(shí)益氣活血方（黃芪、三七、川芎、紅花等）和補(bǔ)腎生髓方（龜板膠、鹿角膠、金毛狗脊、杜仲等）能通過抑制缺血側(cè)海馬Wnt3a、Frizzled9和TCF3蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號通路，促進(jìn)局灶性腦缺血/再灌注損傷腦組織修復(fù)，且可通過促進(jìn)wnt5a蛋白表達(dá)和抑制LRP5蛋白的表達(dá)影響局灶性腦缺血后神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化及神經(jīng)可塑性［35］。該研究結(jié)果顯示兩種中藥復(fù)方可通過抑制Wnt3a調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號通路，與上述其他學(xué)者的結(jié)果不一致，但其實(shí)并不矛盾。因?yàn)橛醒芯堪l(fā)現(xiàn)Wnt/β-cate-nin信號通路的激活可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的分化，并明顯提高其向神經(jīng)元分化的比例，而當(dāng)抑制Wnt3a活性時(shí)，則抑制神經(jīng)干細(xì)胞的增殖以及向少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化，促使其向神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞分化［36］。而也有研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號的配體JAG蛋白的JAG1基因啟動(dòng)序列中存在TCF/LEF特異性的接合區(qū)，因此Wnt/β-catenin信號通路可以通過Notch信號通路來發(fā)揮對神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、分化的調(diào)控作用［37］。

4 展望

缺血性腦中風(fēng)的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，針對單一靶點(diǎn)的治療難以得到良好的效果。NVU概念的提出為缺血性腦中風(fēng)的基礎(chǔ)研究及治療提供了新的方向。Wnt/β-catenin信號通路作為一條高度保守的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路廣泛存在于各生物體中，但目前該通路對缺血性腦中風(fēng)的相關(guān)調(diào)控及其分子機(jī)制的研究相對較少。由以上綜述可知，Wnt/β-catenin信號通路與NVU關(guān)系密切，可能在缺血性腦中風(fēng)疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。中藥具有多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，而中藥復(fù)方的靶點(diǎn)則更為廣泛，正好符合NVU的整體概念。因此若能從中藥及復(fù)方的角度出發(fā)，發(fā)現(xiàn)可有效調(diào)控Wnt信號通路的物質(zhì)，開展缺血性腦中風(fēng)中Wnt信號通路與NVU調(diào)控的分子機(jī)制研究，或許能發(fā)現(xiàn)新的有效預(yù)防或治療缺血性腦中風(fēng)的藥物。

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Advances in studies on regulating effects of Wnt/β-catenin signaling pathway on neurovascular unit after cerebral Ischemia and related medicine

WEN Jing，WANG Jian，LUO Shi-lan，PENG Wan，REN Yi-mi
（Ministry of Education Key Laboratory of Standardization of Chinese Herbal Medicine，Key Laboratory of Systematic Research and Development and Utilization of the Resources of TCM in Sichuan Province，Key Laboratory Co-sponsored by Province and Ministry，Pharmacy College，Chengdu University of TCM，Chengdu 611137，China）

Wnt signals widely exist in live creatures，involved in many physical or pathological processes，including the cell prolif-eration，differentiation and apoptosis.Recent studies show that Wnt/β-catenin signaling pathway may play an important regula-tory role in the protective effects of neurovascular unit in ische-mic stroke.Some chemicals，such as sulindac and estradiol，and some compound traditional Chinese medicine which contains gly-coside（e.g.rhodiola rosea），volatile oil（e.g.turmeric）and compound prescription（e.g.Dan Long Xing Nao Fang）can protect the neurovascular unit by regulating the pathway.This aims to review the research progress of the protective effects of Wnt/β-catenin signaling pathway on the neurovascular unit in is-chemic stroke，with combination of chemicals and traditional Chi-nese medicine which can protect the neurovascular unit via Wnt/β-catenin signaling pathway.It aims to provide the methodology basis for elucidating the mechanism of drugs，and also provide a new idea for researching the new drug which can reduce the dis-ability rate caused by sequela of stroke.

Wnt/β-catenin signaling pathway；ischemic stroke；neurovascular unit；chemical drugs；traditional Chinese medicine and compounds；research progress

時(shí)間：2016－2－26 10：20 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160226.1020.006.html

10.3969/j.issn.1001－1978.2016.03.003

A

1001－1978（2016）03－0310－05

R-05；R322.12；R322.81；R329.25；R743.310.5

2015－10－29，

2015－12－08

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（No 81473371）

文 靜（1988－），女，博士生，研究方向：中藥藥性理論，E-mail：wenjing2340＠qq.com；王 建（1959－），女，碩士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥理論及應(yīng)用，通訊作者，E-mail：jianwang08＠163.com