李 婭 賀 電 楚 蘭

(貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經內科，貴陽550004)

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血清水通道蛋白4-IgG抗體相關骨骼肌損害①

李 婭 賀 電 楚 蘭

(貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經內科，貴陽550004)

視神經脊髓炎(Neuromyelitis optica，NMO)是一種體液免疫介導為主的中樞神經系統(tǒng)(Central nervous system，CNS)炎性脫髓鞘疾病，其特異性抗體標志物血清抗水通道蛋白4(Aquaporin-4，AQP4)-IgG抗體的發(fā)現(xiàn)[1]，將NMO與多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis，MS)區(qū)別開，并拓寬了NMO疾病譜，引入了視神經脊髓炎譜系疾病(Neuromyelitis optica spectrum diseases，NMOSD)的概念[2]。

1 視神經脊髓炎譜系疾病與水通道蛋白

NMOSD是一組發(fā)病機制與NMO相同，但臨床表現(xiàn)不滿足NMO診斷標準的一組疾病[3]，2015年新的NMOSD診斷標準將NMO整合入NMOSD的大范疇中，并進一步將NMOSD分為兩組，AQP4抗體陽性組和AQP4抗體陰性組。其核心臨床癥狀包括：①視神經炎；②急性脊髓炎；③極后區(qū)綜合征：發(fā)作性呃逆，惡心或嘔吐，無法用其他原因解釋；④急性腦干綜合征；⑤癥狀性發(fā)作性嗜睡，或急性間腦癥狀伴MRI上NMOSD典型的間腦病灶；⑥大腦綜合征伴NMOSD典型的大腦病灶。

AQP4廣泛表達于CNS星形膠質細胞膜表面、室管膜細胞外側基膜等部位[4]，在周圍器官包括腎臟(集合管)、胃(壁細胞)、氣道、腺和骨骼肌(Ⅱ型肌纖維/快速收縮的肌纖維)上也有AQP4表達[5]。最初認為NMOSD僅累及CNS。然而近年來，越來越多的案例報道表明NMOSD可累及外周器官，尤其是骨骼肌。伴高肌酸激酶血癥(HyperCKemia)的骨骼肌損害作為NMOSD一種少見的癥狀逐漸被關注。

2 NMOSD伴發(fā)骨骼肌損害臨床特點

2.1 血清CK值顯著性升高，持續(xù)時間短暫，隨病程明顯緩解，CK可逐漸降低至正常范圍。最初Suzuki等[6]回顧性研究發(fā)現(xiàn)3例視神經炎患者伴有高肌酸磷酸激酶血癥，血清CK值分別高達19 415、59 660、12 520 mmol/L，且在視神經炎發(fā)生前2～4周均出現(xiàn)全身疲勞的癥狀；隨后Okada等[7]報道一例NMO患者發(fā)病時血清CK水平增高，隨著NMO病情加重，CK水平顯著上升至28 750 mmol/L。Yokoyama等[8]報道一例間質性肺炎患者在接受激素治療期間，出現(xiàn)無癥狀性高肌酸磷酸激酶血癥，CK30 673 mmol/L。大約2周后患者發(fā)生LETM。隨后有數(shù)位學者報道類似病例，血清CK均為顯著增高，Iyer等[9]報道為>1×108mmol/L；Deguchi等[10]報道CK值為17 215 mmol/L；Filippo等[11]報道為15 818 mmol/L；Malik等[12]報道的2例患者分別為147 000 mmol/L、>20 000 mmol/L；Guo等[13]報道的CK值為>63 000 mmol/L，僅有Cosgrove等[14]報道CK值為234 mmol/L。

2.2 全身癥狀輕微，主要表現(xiàn)為發(fā)病前出現(xiàn)疲勞[6,7]、肢體近端肌無力[7]，輕微肌痛[11,12]或肢體疼痛[13]。輔助檢查無明顯肌病診斷證據(jù)，肌電圖檢查可正常[10,11]或呈肌源性損害表現(xiàn)，如纖顫電位、短時限低波幅運動單位動作電位和早期募集模式等[7,12,13]。肌肉活檢HE染色可正常[10]或顯示微小的非特異性改變，無肌纖維壞死；但是免疫組化可發(fā)現(xiàn)有AQP4的表達減少和補體的異常。Deguchi等[10]報道一例脊髓炎患者起病時CK水平顯著增高，患者無任何肌肉癥狀，大腿MRI和PET-CT未發(fā)現(xiàn)肌肉損害，EMG提示纖顫電位但無自主運動單元動作電位，肌活檢發(fā)現(xiàn)肌纖維變小，并肌漿膜上的AQP4活性減低， OAPs結構和補體C5-9與抗體染色發(fā)現(xiàn)了明顯染色，由此提示AQP4-IgG和補體依賴細胞毒作用在NMO發(fā)病病程中起到重要作用。Malik等[12]使用免疫印跡的方法發(fā)現(xiàn)NMO伴發(fā)高肌酸激酶患者的肌肉組織中AQP4蛋白表達減少，AQP4超分子聚集體(OAPs)數(shù)量增多。

2.3 血清AQP4-IgG抗體均為陽性[6-14]，多發(fā)于女性患者。 Cosgrove等[14]報道了一例血清AQP4-IgG陽性的LETM患者，血清ANA、抗SSA和SSB陽性，但患者缺乏干燥綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)。Okada等[7]報道一例NMO患者病毒學檢查發(fā)現(xiàn)血薩科奇病毒組A10抗體陽性，提示NMO發(fā)病和CK增高可能與病毒感染有關。

3 疾病轉歸

約半數(shù)患者血清肌酸激酶自然下降[6,7,11]，半數(shù)患者在免疫治療后恢復正常[8-10,12,13]，但NMOSD病情復發(fā)時血清肌酸肌酶可再次升高。CK水平顯著增高可能提示需要更強有力的免疫治療對中樞神經系統(tǒng)進行保護。肌損害可被認為是NMOSD的一種病理生理的一部分。

4 發(fā)病機制

血清抗AQP4-IgG抗體介導外周器官損害的具體機制仍不清楚，小鼠模型實驗研究發(fā)現(xiàn)血清AQP4-IgG抗可與表達有AQP4的周圍器官迅速結合[15]。與AQP4-IgG抗體相聯(lián)系的補體依賴性細胞毒作用導致了肌膜損傷，這可能是NMOSD患者血清CK水平增高的機制之一，免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)活化的補體(攻膜復合物)沉積支持這一推斷[12,13]。AQP4單體常聚集成四聚物[16]，形成粒子正交陣列結構(Orthogonal arrays of particles，OAPs)[17]。AQP4-IgG優(yōu)先與QAPs結合[18]，是啟動補體依賴性細胞毒性作用的先決條件[19]。AQP4-IgG與QAPs結合后，啟動補體依賴性細胞毒性作用，損傷肌纖維膜，游離于胞漿中CK通過受損的肌纖維膜滲漏入血[11]。此外，AQP4參與了生物能量代謝途徑和肌肉細胞內鈣動力學[20]，AQP4-IgG引起肌膜上AQP4丟失，破壞了快速收縮的肌纖維中鈣的穩(wěn)態(tài)，進而可能引起肌纖維代謝和結構損害，導致肌酸激酶大量滲漏入血，這可能是NMO伴發(fā)高CK血癥的另一個機制[11]。部分患者血清CK水平增高發(fā)生在感染(間質性肺炎和病毒性肌炎)的背景下，并且先于NMO譜系疾病發(fā)生，提示AQP4-IgG的產生可能與病毒感染有關。由于病原體感染導致外周組織(肺和肌肉)中的AQP4抗原暴露，機體免疫系統(tǒng)錯誤地識別AQP4抗原，進而產生特異性自身抗體。Saadoun等[21]通過細胞培養(yǎng)采用免疫熒光方法發(fā)現(xiàn)在正常腦組織星形膠質細胞的終足上表達AQP4、CD46、CD55和CD59，正常骨骼肌肌膜同樣表達AQP4和CD46，在星形膠質細胞和內皮細胞共同培養(yǎng)時則缺乏CD59表達，而更易受到AQP4-IgG及補體介導的攻擊而提示補體調節(jié)因子的參與可能對于外周AQP4表達器官有一定保護作用，從而免受抗AQP4-IgG及補體介導的損害，解釋了NMO病灶損害在中樞神經系統(tǒng)首先出現(xiàn)而非外周器官的可能原因。

血清高肌酸激酶血癥(hyperCKemia)可能是CNS脫髓鞘事件的先兆，然而，由于NMO譜系疾病所導致的肌肉損害輕微，不易引起臨床醫(yī)師的關注，未及時進行血清CK檢測，且高CK血癥持續(xù)時間短暫，并可能先于CNS髓鞘攻擊事件發(fā)生。對出現(xiàn)肌痛或近端肌無力NMOSD患者，應檢測血清CK水平，必要時行肌肉活檢尋找肌肉損害的證據(jù)，如免疫組織化學染色顯示Ⅱ型肌纖維膜上AQP4免疫活性下降，伴活化的補體和IgG沉積，則可確診為NMO譜系疾病相關肌病。除2007年Wingerchuk等[3]提出的疾病外，目前已有學者提出由抗AQP4-IgG所統(tǒng)一的NMO疾病譜還應包括伴或不伴ON和LETM的肌病，以及與腫瘤相聯(lián)系的ON和LETM[2]。隨著外周器官受累的證據(jù)增多，將來NMO疾病譜可能會進一步擴大。

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[收稿2015-12-17]

(編輯 許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.11.030

①本文為2014年貴州省衛(wèi)生計生委科學技術基金項目(No.gzwjkj2014-2-107)。

李 婭(1990年-)，女，碩士，主要從事神經免疫方面和腦血管病方面的研究，E-mail:ly52375757@163.com。

及指導教師：楚 蘭(1964 年-)，女，博士，主任醫(yī)師，博士生導師，主要從事神經免疫性疾病及腦血管病方面的研究，E-mail:chulan8999@sohu.com。

R746.9

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1000-484X(2016)11-1708-03