曾慶豐 楊桂連 王春鳳

(吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院 吉林省動物微生態(tài)制劑工程研究中心，長春130118)

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益生菌在肝臟疾病方面的應(yīng)用①

曾慶豐 楊桂連 王春鳳

(吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院 吉林省動物微生態(tài)制劑工程研究中心，長春130118)

各種動物和人類腸道中都存在著大量微生物，其總量遠遠超過宿主的體細胞和生殖細胞數(shù)量，這些定殖微生物被稱為微生物菌群，另外，在同一宿主內(nèi)，宿主的年齡、遺傳背景、飲食情況和健康狀況等多種因素會影響微生物菌群的組成[1]。近年來，隨著對腸-肝軸認識的逐步深入，腸道菌群在肝臟疾病發(fā)病過程中的作用備受關(guān)注[2]。 益生菌在維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用， 其主要作用是建立腸道防御體系來阻斷病原菌，增強免疫力，調(diào)節(jié)腸道滲透性，產(chǎn)生維生素[3]。本文主要從以下幾個方面闡述益生菌在酒精肝、非酒精性脂肪肝、病毒性肝炎、肝移植及肝癌等方面的具體應(yīng)用及其對于肝臟免疫系統(tǒng)方面的調(diào)節(jié)。

1 腸道菌群對肝臟免疫系統(tǒng)的影響

人胃腸部位定植了500～1 500種細菌，60%～80%為革蘭氏陽性菌，20%～40%為革蘭氏陰性菌，其中乳酸菌和雙歧桿菌起著重要作用[4]。腸道微生物菌群對肝臟具有雙重作用，一方面菌群發(fā)酵產(chǎn)物(如乙醇、氨、乙醛)需在肝中代謝；另一方面腸道革蘭陰性菌死亡后不斷釋放的內(nèi)毒素脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)通過Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR-4)轉(zhuǎn)入腸道毛細血管，引起肝分泌炎癥細胞因子，從而造成肝損傷[5]。脾臟和腸道的血液可通過血液循環(huán)(1 000～1 200 ml/分)經(jīng)門靜脈，給肝臟帶來有益的或有害的微生物以及代謝產(chǎn)物[6]。正常情況下，在腸道的屏障功能和肝臟的解毒功能共同作用下，能夠有效地阻止有害菌群和其他有害產(chǎn)物如內(nèi)毒素進入血液循環(huán)。腸道菌群失調(diào)時，其正常的解毒、合成維生素、增強藥物代謝與食物吸收等功能將會減弱，這將引發(fā)或者加重肝臟的損害[7]。血液循環(huán)在宿主和腸道菌群之間建立聯(lián)系，在模式識別受體的調(diào)控下調(diào)動機體免疫系統(tǒng)保護宿主[8]。受體以及下游級聯(lián)信號對于共生菌的識別至關(guān)重要，對維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及激活免疫應(yīng)答也是必要的。固有免疫受體在許多部位表達，如，膽管上皮細胞(BECs)、肝細胞、肝星狀細胞、肝竇狀內(nèi)皮細胞(LSECs)和枯否氏細胞[9]。TLRs-模式識別受體，是肝臟免疫系統(tǒng)的重要組成部分，參與肝臟疾病的各個階段。哺乳動物體內(nèi)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)14種TLR，研究發(fā)現(xiàn)TLR-2、TLR-4和TLR-9是與肝臟疾病密切相關(guān)的，這些TLRs引發(fā)信號級聯(lián)反應(yīng)，引起促炎因子基因的表達，釋放IL-6、IL-8、IL-12和TNF-α等促炎因子[10]。腸道菌群失調(diào)，使腸道菌群的組成和腸道滲透性遭到破壞，引起TLR與配體的結(jié)合能力發(fā)生改變，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及慢性肝臟疾病。同時，使原籍菌群失去優(yōu)勢，對部分菌群營養(yǎng)競爭、占位競爭等效應(yīng)消失，腸道內(nèi)革蘭陰性桿菌過度生長、代謝增快，細胞壁脂多糖(LPS)成分即內(nèi)毒素增多；內(nèi)毒素也可直接損害肝細胞，還可以通過激活 Kupffer 細胞、單核細胞釋放促炎介質(zhì)使肝竇充血，ATP 酶活力受抑制以及鈣離子和鉀離子轉(zhuǎn)位發(fā)生改變從而間接損害肝細胞[11]。近來研究表明，腸道菌群失調(diào)是引起酒精肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化等肝臟疾病的關(guān)鍵因素[12]。

2 益生菌在肝臟疾病中的作用機制

益生菌可以調(diào)節(jié)腸道菌群、滲透性、免疫力和炎癥反應(yīng)，由于腸肝軸的存在，門靜脈循環(huán)將腸道和肝臟緊密地聯(lián)系起來，因此益生菌在治療肝臟疾病方面有著重要作用。研究表明，益生菌對于肝臟疾病，在黏附特性與促炎應(yīng)答方面具有一定的改善作用。 在小鼠酒精肝模型中，益生菌可以減少內(nèi)毒素水平，下調(diào)TNF-α的表達[13]。在小鼠脂肪肝模型中，鼠李糖乳桿菌和嗜酸乳桿菌可以減少肝淋巴細胞數(shù)目及下調(diào)TNF-α的表達[14]，可以減小因炎癥反應(yīng)而引起肝臟疾病的可能 。布拉氏酵母菌能夠通過降低肝脂質(zhì)含量來減少肝性脂肪變性的患病率[15]。在改善酒精肝和肝損傷方面，益生菌可以下調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP-1)并上調(diào)α激活受體(PPAR-α) 。在小鼠肝硬化模型中，假小鏈雙歧桿菌與免疫調(diào)節(jié)中TLR-2有關(guān)[16]。嗜酸乳桿菌可以減輕四氯化碳誘導(dǎo)的急性肝損傷，其機制可能通過抑制NK細胞和CD8+T細胞的活化，對肝臟炎癥起保護作用[17]。布拉氏酵母菌能夠改善腸黏膜屏障,降低血漿內(nèi)毒素水平,抑制炎性介質(zhì)釋放，這可能與布拉氏酵母菌降低內(nèi)毒素血癥、抑制炎性介質(zhì)釋放，阻斷肝臟“二次打擊”有關(guān)，而白蛋白水平無明顯改善，可能與用藥時間過短有關(guān)，尚需進一步實驗觀察[18]。肝臟疾病方面機制研究發(fā)現(xiàn)，益生菌可以調(diào)節(jié)腸道菌群的組成和菌群活性，例如，副干酪乳桿菌可以減少腸桿菌和腸球菌；增加乳酸菌、雙歧桿菌及擬桿菌；減少TNF-α、IL-1β和IL-6的表達，以此來改善肝臟的炎癥反應(yīng)[19]。另外，益生菌產(chǎn)生的細菌素可以抑制病原菌的生長，保持腸腔滲透性的穩(wěn)定，減少病原菌的轉(zhuǎn)移也是益生菌的重要功能[20]。因此，益生菌一方面可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群來減小肝臟的損傷，另一方面也可以減少內(nèi)毒素引起的炎癥反應(yīng)，如鼠李糖乳桿菌、嗜酸乳桿菌、布拉氏酵母等益生菌有效減少了炎癥介質(zhì)的釋放，在肝臟疾病方面發(fā)揮著重要的作用。

2.1 酒精肝 酗酒造成的肝臟二次損傷實際是由內(nèi)毒素引起的，內(nèi)毒素可以改變腸道和肝臟的結(jié)構(gòu)與功能，如增加腸道的滲透性及肝臟的敏感性 。研究表明，包裹藻酸鈣微球的植物乳桿菌，可以降低酒精肝小鼠體內(nèi)內(nèi)毒素水平，并且對于一些炎性分子標(biāo)志，例NF-κβ、TNF-α 和IL-12也有影響[21]。酒精可以引起脂肪的沉積，引發(fā)的脂肪變性可以改變細胞通路，釋放促炎因子[22]。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，鼠李糖乳桿菌上清液能夠有效降低急性酒精引起的小鼠肝臟中游離脂肪酸、甘油三酯含量顯著升高，減少肝臟內(nèi)脂肪堆積，降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 活性，進而改善急性酒精引起的肝臟脂肪堆積和肝損傷[23]。酒精的緩慢攝入可以引起乙醛增加，乙醛可以直接造成DNA損傷，造成肝臟損傷[24]。周夢佳等[25]研究發(fā)現(xiàn)益生菌干酪乳桿菌K1和枯草芽孢桿菌JS01能明顯改善酒精性肝病小鼠血抗氧化能力，對小鼠肝臟損傷和腸道菌群失調(diào)有緩解作用。由此可見，植物乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、干酪乳桿菌等對于肝臟疾病主要是在抑制內(nèi)毒血癥以及促炎方面發(fā)揮著作用。

2.2 非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪肝(Nonal-coholic fatty liver disease，NAFLD)是一種獲得性代謝應(yīng)激性肝病，是指除酒精外，其他明確損肝因素所致的肝細胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征[26]。NAFLD 的發(fā)病機理復(fù)雜且與多種因素有關(guān)，目前認為是一種可能與胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化、肝臟脂質(zhì)代謝異常、內(nèi)毒素、細胞因子作用及免疫反應(yīng)損傷等因素有關(guān)的多病因引起的獲得性疾病[27]。有研究表明，腸道菌群和能量產(chǎn)生及脂肪儲存有關(guān)， 動物試驗中，沒有腸道菌群的無菌小鼠比正常小鼠消耗更多的食物，具有較少的脂肪沉積[28]。而將正常小鼠的腸道菌群轉(zhuǎn)移到無菌小鼠腸道時，脂肪沉積增加了57%。人和動物試驗研究表明，相比健康的群體，肥胖小鼠和人體內(nèi)具有較多的厚壁菌和較少的擬桿菌[29]。研究發(fā)現(xiàn)，病人在限制脂肪和糖類攝入一年后，腸道菌群結(jié)果顯示，隨著體重的減少：厚壁菌減少，擬桿菌增加。厚壁菌具有許多消化酶，并且可以利用碳水化合物產(chǎn)生能量[30]。在一項研究中，比較兩種益生菌：嗜酸乳桿菌和長雙歧桿菌，發(fā)現(xiàn)兩者均不能增加腸道滲透性，但是長雙歧桿菌能夠改善肝細胞脂肪沉積率。另有丁酸梭菌可以減少肝臟炎癥反應(yīng)及胰島素耐受性、甘油三酯的含量和內(nèi)毒素水平[31]，一些人源的植物乳桿菌和雙歧桿菌可以去除膽固醇[32]。國內(nèi)研究中，益生菌能明顯降低非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎患者體內(nèi)肝酶量及機體總膽固醇量，同時抑制炎癥反應(yīng)并改善胰島素抵抗[33]。這些研究充分說明長雙歧桿菌、丁酸梭菌、植物乳桿菌等益生菌可以從源頭上面控制脂肪肝的形成，這給脂肪性肝病的治療提供了新的方法。

2.3 病毒性肝炎 肝炎病毒，尤其是乙型和丙型，可以長期引起肝臟損傷，改變腸道菌群，致使血漿內(nèi)毒素水平上升，促炎因子釋放增多，加重肝臟疾病，最終引起壞死。國內(nèi)研究顯示，慢性乙型肝炎患者腸道菌群結(jié)構(gòu)與健康人相比發(fā)生了顯著的變化，表現(xiàn)在其多樣性明顯減少及一些特定細菌類群比例的失衡上，如擬桿菌門(Bacteroidetes)以及其中的機會致病菌普雷沃氏菌屬(Prevotella)數(shù)量在慢性乙型肝炎患者體內(nèi)顯著增加，而厚壁菌門(Firmicutes)以及其中最優(yōu)勢丁酸鹽產(chǎn)生菌羅氏菌屬(Roseburia)、益生菌雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)的數(shù)量則顯著降低[34]。國外研究表明，乙型肝炎病毒會導(dǎo)致病人糞便中雙歧桿菌的變化：長雙歧桿菌、齒雙歧桿菌和假鏈狀雙歧桿菌的減少，最終會引起機會性病原菌的侵入，加重機體的感染[35]。研究發(fā)現(xiàn)，乳糖醇可以緩和乙型肝炎和丙型肝炎病人血漿內(nèi)毒素含量，這可能跟乳糖醇可以促進雙歧桿菌和乳酸菌的生長有關(guān)[30]?？梢?，雙歧桿菌對于預(yù)防病毒性肝炎具有比較大的作用，減弱了機會性感染以及繼發(fā)性感染其他疾病的可能性。

2.4 肝移植 對于肝臟移植后的病人，細菌感染是增加發(fā)病率和致死率的主要因素，肝臟移植導(dǎo)致細菌感染的概率由14.0%上升到71.1%[36]。其他一些因素像免疫抑制、營養(yǎng)不良、蛋白質(zhì)缺乏、胃黏膜萎縮及低水平IgA都會增加肝臟移植后細菌感染的幾率，當(dāng)病人嚴重營養(yǎng)不良或者濫用抗生素時會導(dǎo)致腸道有益菌群下降。益生菌可以促進腸道上皮細胞的生長；增加黏蛋白的分泌；增加中性粒細胞的數(shù)目；減少炎性細胞因子的產(chǎn)生；下調(diào)IL-10的產(chǎn)生和上調(diào)IgA的分泌來增強免疫。Ren等[37]研究發(fā)現(xiàn)，肝臟移植后，給予病人雙歧桿菌和乳酸菌，結(jié)果顯示，腸道菌群得到了局部修復(fù)，并且腸道防御功能得到了提高。Susumu等[38]對于肝臟移植的進一步研究發(fā)現(xiàn)，移植前后給予干酪乳桿菌和短雙歧桿菌后，膿毒血癥的發(fā)生率從24%下降到4%。也有研究運用纖維素和益生菌預(yù)防肝臟移植病人的敗血癥和傷口并發(fā)癥[39]。大鼠肝移植后可造成腸道菌群結(jié)構(gòu)顯著失衡，瘤胃球菌科和毛螺菌科減少，而潛在致病菌如腸桿菌科、擬桿菌科增加，進而導(dǎo)致細菌易位及內(nèi)毒素水平增加，提示毛螺菌科及瘤胃球菌科細菌可作為潛在益生菌開發(fā)，用于防治肝移植術(shù)后感染發(fā)生。對于肝臟移植，控制移植后病原菌引起的感染至關(guān)重要，雙歧桿菌、干酪乳桿菌等可以有效控制膿毒血癥的發(fā)生，同時可以提高機體免疫力。

2.5 肝癌 動物實驗研究表明，腸道菌群的失調(diào)及腸道通透性的增加通過LPS/TLR4信號通路的持續(xù)激活，引起TNF-α及IL-6等慢性炎癥因子的升高，促進肝臟慢性炎癥向肝癌的惡性轉(zhuǎn)化[40]。另有研究表明，TLR4 的內(nèi)源性配體 HMGB1的釋放同樣促進慢性肝病的進展甚至肝癌的發(fā)生，腸道菌群失調(diào)會促進HMGB1的釋放[41]。益生菌可以間接對腸道菌群進行調(diào)節(jié)以達到預(yù)防肝癌的發(fā)生。腸道菌群種類和數(shù)量的改良不僅可以改善腸道菌群平衡、腸道炎癥和黏膜防御功能，也可以顯著性地改善肝硬化并預(yù)防肝癌的發(fā)生。益生菌可以抑制內(nèi)毒素的轉(zhuǎn)移，進而抑制內(nèi)毒素所引起的炎癥反應(yīng)，使益生菌治療成為比較經(jīng)濟安全的治療方法。理想的益生菌菌株可以通過黏附及定植腸道上皮刺激免疫系統(tǒng)，來提高腸道的防御功能。體內(nèi)外機制研究表明，丁酸梭菌可以減少谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的表達來降低NAFLD以及肝癌的發(fā)生率[42]。此外，雙歧桿菌和乳桿菌可以通過修飾Th17,來調(diào)節(jié)肝癌的免疫機制[43]。黃曲霉毒素可以增加原癌基因、細胞周期蛋白D1基因及Bcl-2等基因的表達，人類臨床數(shù)據(jù)表明，鼠李糖乳桿菌LC705和費氏丙酸桿菌謝氏亞種可以有效減少黃曲霉毒素的暴露，可以通過有效改善飲食來減少患肝癌的風(fēng)險[44]。然而目前，具體哪些類型的益生菌可以直接影響肝癌的發(fā)生發(fā)展的研究還比較少，尚需要進一步的臨床研究。

3 結(jié)束語

研究表明，腸道菌群的平衡對于維持腸道防御屏障及肝臟疾病治療具有重要作用。益生菌可以調(diào)動局部和全身免疫系統(tǒng)，恢復(fù)腸道菌群平衡、抑制細菌黏附、侵襲腸上皮，保護腸道通透性、防止細菌移位、產(chǎn)生抗菌肽類、減輕炎癥、刺激宿主免疫，從而保護肝臟的健康[45]。在一些慢性肝臟疾病，例如酒精肝、非酒精性肝臟疾病、病毒性肝炎、代償性肝硬化、益生菌主要在內(nèi)毒血癥、促炎癥方面起作用。在肝臟移植方面，免疫抑制方面以及細菌感染方面，益生菌可以像抗生素一樣發(fā)揮治療的作用。腸道菌群失調(diào)在肝臟疾病發(fā)病機制中的作用不容忽視,而益生菌制劑有不良反應(yīng)少、耐受性好等眾多優(yōu)點，由于益生菌的種類繁多，所以在肝臟疾病方面的治療作用機制和機理還有待于更深入的研究。

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[收稿2015-08-14 修回2016-08-28]

(編輯 倪 鵬)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.11.031

①本文為國家“863”計劃項目(2013AA102806，2011AA10A215)、國家自然科學(xué)基金項目(31272552，31272541，81170358)、教育部新世紀優(yōu)秀人才支持計劃項目(NCET-10-0175)、吉林省科技發(fā)展計劃項目(20111816)和吉林省世行貸款農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全項目(2011-Y07)。

曾慶豐(1991年-)，男，在讀碩士，主要從事動物微生態(tài)與黏膜免疫方面的研究。

及指導(dǎo)教師：楊桂連(1978年-)，男，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事動物寄生蟲免疫學(xué)方面研究，E-mail：yangguilian@jlau.edu.cn。 王春鳳(1972年-)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事動物微生態(tài)與黏膜免疫方面研究，E-mail：wangchunfeng@jlau.edu.cn。

R575

A

1000-484X(2016)11-1711-04