石建平 趙夢(mèng)華 陳海魚(yú)

(邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056001)

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左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓治療的研究進(jìn)展

石建平 趙夢(mèng)華 陳海魚(yú)

(邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056001)

肺動(dòng)脈高壓；左心疾病

肺動(dòng)脈高壓是左心疾病的一種常見(jiàn)并發(fā)癥，而左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓又是肺動(dòng)脈高壓中最常見(jiàn)的類(lèi)型〔1〕。絕大多數(shù)左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓是由左心收縮功能障礙、舒張功能障礙和(或)左心瓣膜病所致。并發(fā)肺動(dòng)脈高壓心力衰竭患者的預(yù)后較差，其病死率是無(wú)肺動(dòng)脈高壓心力衰竭患者的2倍〔2〕。本文對(duì)左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的治療進(jìn)展予以綜述。

1 原發(fā)病治療

左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的首要治療應(yīng)在給予肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療之前積極治療原發(fā)疾病，包括左心瓣膜病的修復(fù)和積極治療收縮功能減低的心力衰竭。心力衰竭患者除給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β阻滯劑、利尿劑等常規(guī)治療藥物外，部分患者也可從非特異性血管擴(kuò)張劑例如硝酸酯類(lèi)和肼屈嗪治療中獲益〔3〕。嚴(yán)重心力衰竭時(shí)將血容量調(diào)整至最佳狀態(tài)是至關(guān)重要的，必要時(shí)應(yīng)給予侵入性血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)〔4〕。有研究表明置入左室輔助裝置可顯著降低肺動(dòng)脈壓，而且不增加置入后發(fā)生右室衰竭的風(fēng)險(xiǎn)〔5〕。指南要求對(duì)左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)積極控制心血管疾病危險(xiǎn)因素和代謝綜合征的各項(xiàng)指標(biāo)〔3〕。對(duì)同時(shí)存在的可引起肺動(dòng)脈高壓的疾患包括慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暫停綜合征和肺栓塞應(yīng)給予強(qiáng)化治療。目前尚不明確對(duì)左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者給予長(zhǎng)期吸氧能否獲益，理論上吸氧即可逆轉(zhuǎn)患者靜息時(shí)的低氧血癥，也可降低肺動(dòng)脈高壓患者的肺血管阻力(PVR)，但目前尚無(wú)隨機(jī)試驗(yàn)支持長(zhǎng)期吸氧可作為治療肺動(dòng)脈高壓的有效方法〔6〕。終末期心力衰竭并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的患者應(yīng)行心臟移植或心肺聯(lián)合移植。

2 肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療

對(duì)左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者給予前列環(huán)素類(lèi)藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶-5抑制劑的短期研究結(jié)果均支持給予肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療的合理性，大部分研究均表明肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療可改善左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者的血流動(dòng)力學(xué)、運(yùn)動(dòng)能力和癥狀〔7〕。但由于研究的方法學(xué)問(wèn)題(小樣本、單中心、非隨機(jī))故尚不能提供足夠的證據(jù)支持臨床常規(guī)使用此類(lèi)藥物治療左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓。

2.1 前列環(huán)素類(lèi)藥物和一氧化氮 治療左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的藥物研究多局限于晚期收縮性心力衰竭所致的肺動(dòng)脈高壓。少數(shù)左心疾病患者可能發(fā)生與基礎(chǔ)疾病不成比例的嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓，對(duì)這些患者給予肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療理論上推測(cè)可能有所獲益，但也時(shí)刻存在著肺動(dòng)脈血管擴(kuò)張所致肺水腫的風(fēng)險(xiǎn)，目前尚缺乏支持此種治療策略的證據(jù)。使用依前列醇治療收縮性心力衰竭ⅢB/Ⅳ級(jí)并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者的研究結(jié)果表明，依前列醇雖可改善心臟指數(shù)和PVR，但明顯增加病死率〔8〕。理論上增加一氧化氮是理想的治療策略。對(duì)左心功能正常的肺動(dòng)脈高壓患者，吸入一氧化氮并不會(huì)增加左心室充盈壓，但在中、重度心力衰竭時(shí)吸入一氧化氮除可降低PVR外，并不能降低肺動(dòng)脈壓，甚至增加肺毛細(xì)血管鑲嵌壓(PCWP)，增加急性肺水腫的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與肺靜脈回流至左心室的血容量增加有關(guān)。故吸入一氧化氮治療左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓已不使用或很少使用。

2.2 內(nèi)皮素(ET)受體拮抗劑 心力衰竭時(shí)可激活ET系統(tǒng)，而ET-1含量與左心疾病的發(fā)病率和病死率密切相關(guān)〔9〕。ET-1含量也與心力衰竭癥狀和血流動(dòng)力學(xué)改變的嚴(yán)重程度相關(guān)。最初的小規(guī)模研究表明ET-1受體拮抗劑波生坦可改善平均肺動(dòng)脈壓、右房壓、PCWP和心輸出量。但波生坦用于治療慢性心力衰竭并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者的大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果令人失望，不但未見(jiàn)治療獲益，而且明顯加重心力衰竭癥狀及發(fā)生較多的不良事件，故被提前終止〔10〕。評(píng)估波生坦治療收縮性心力衰竭并發(fā)肺動(dòng)脈高壓安全性和有效性的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果也令人失望〔11,12〕。有研究由于過(guò)多的肝功能異常發(fā)生率而被中止，此可能與該試驗(yàn)使用較大劑量的波生坦(500 mg，2次/d)有關(guān)〔11〕。另一項(xiàng)研究也未能證明波生坦降低病死率和縮短住院時(shí)間的獲益〔12〕。以侵入性血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)參數(shù)或臨床轉(zhuǎn)歸作為終點(diǎn)評(píng)估達(dá)盧生坦治療收縮性心力衰竭并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者安全性和有效性的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，雖然達(dá)盧生坦可增加心輸出量，但對(duì)PCWP并無(wú)影響〔13〕。達(dá)盧生坦未能降低臨床事件和改善左室功能〔14〕。

2.3 磷酸二酯酶-5抑制劑 在肺動(dòng)脈高壓患者中一氧化氮通過(guò)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷使肺血管得到擴(kuò)張，而磷酸二酯酶(特別是磷酸二酯酶-5)則可減弱此作用。肺動(dòng)脈高壓時(shí)磷酸二酯酶-5水平發(fā)生上調(diào)。磷酸二酯酶-5抑制劑例如西地那非可使肺血管擴(kuò)張，對(duì)肺血管平滑肌細(xì)胞具有抗增殖作用，對(duì)缺血再灌注損傷有保護(hù)作用。慢性心力衰竭并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者給予西地那非治療后可迅速降低PVR和肺動(dòng)脈壓，并可改善內(nèi)皮依賴(lài)血流介導(dǎo)的肺血管擴(kuò)張。西地那非可改善心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)能力和心輸出量。對(duì)34例癥狀性心力衰竭并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行的研究〔15〕表明，與安慰劑相比，西地那非在12 w時(shí)可改善6 min步行距離、生活質(zhì)量、運(yùn)動(dòng)能力，并可縮短住院時(shí)間，同時(shí)肺動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)也可得到改善。該研究還發(fā)現(xiàn)至12個(gè)月時(shí)仍有臨床獲益。

有研究表明西地那非的血管擴(kuò)張作用強(qiáng)于前列腺素E1，22例PVR>200達(dá)因/s/cm-5患者給予單劑西地那非140 mg與24例相匹配患者給予前列腺素E1的比較研究結(jié)果表明，西地那非可更大程度的改善PVR〔16〕。對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)降低并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行的安慰劑對(duì)照研究結(jié)果表明，經(jīng)12 w 25～75 mg，3次/d(tid)的治療后，西地那非可明顯改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和運(yùn)動(dòng)能力，心輸出量改善時(shí)伴有20%以上的PVR的降低，而平均肺動(dòng)脈壓未發(fā)生改變〔17〕。還有研究發(fā)現(xiàn)給予西地那非50 mg，tid治療后運(yùn)動(dòng)能力的改善可持續(xù)6個(gè)月〔18〕。

對(duì)舒張性心力衰竭并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者給予西地那非50 mg，tid的研究表明，經(jīng)6個(gè)月的治療后與安慰劑相比西地那非可明顯改善運(yùn)動(dòng)能力和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，其有益作用可維持1年〔19〕。但也有研究得出不同的結(jié)論，該研究將216例舒張性心力衰竭并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的患者隨機(jī)分為西地那非組和安慰劑組，先給予西地那非20 mg，tid共12 w，隨后12 w給予60 mg，tid。經(jīng)24 w治療后該研究發(fā)現(xiàn)西地那非組和安慰劑組間主要終點(diǎn)峰值氧耗量并無(wú)差異，而次要終點(diǎn)包括臨床轉(zhuǎn)歸亦無(wú)差異〔20〕。雖然上述研究取得了鼓舞人心的結(jié)果，但應(yīng)注意到這些試驗(yàn)均為單中心研究，并且使用了不同劑量的西地那非(25～75 mg，tid)，用藥劑量均已超過(guò)了批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的用量。正在進(jìn)行的西地那非治療左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)有可能回答更多的問(wèn)題〔21〕。目前指南尚未推薦西地那非可用于治療左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓。

2.4 鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(SGC)激動(dòng)劑 現(xiàn)已明確新型可溶性SGC激動(dòng)劑Riociquat可增強(qiáng)SGC對(duì)內(nèi)源性一氧化氮的敏感性并具有獨(dú)立于一氧化氮之外直接激動(dòng)SGC的作用，其除具有血管擴(kuò)張作用外，還具有抗纖維化、抗增殖和抗炎作用〔22〕。近期Riociquat治療原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的臨床研究表明可明顯改善6 min步行距離〔23,24〕。

有一多中心安慰劑對(duì)照試驗(yàn)將201例收縮性心力衰竭并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者隨機(jī)分為4組：3種不同劑量的Riociquat(0.5、1、2 mg，tid)各為一組及安慰劑組，結(jié)果表明經(jīng)16 w的治療后，與安慰劑相比任何劑量Riociquat組均未達(dá)到有效性終點(diǎn)(降低平均肺動(dòng)脈壓)〔25〕。

綜上，肺動(dòng)脈高壓是左心疾病患者較為常見(jiàn)的并發(fā)癥，其病理生理學(xué)機(jī)制較為復(fù)雜。左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的治療應(yīng)重點(diǎn)治療基礎(chǔ)左心疾病和伴隨的其他疾病。目前尚無(wú)證據(jù)支持對(duì)左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者給予針對(duì)肺動(dòng)脈高壓的靶向藥物治療。雖然有研究提示磷酸二酯酶-5抑制劑可能有效，但其安全性和有效性需要在大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中給予進(jìn)一步評(píng)估。

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〔2015-06-05修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

石建平(1968-)，女，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，主要從事心血管臨床研究。

R543.2

A

1005-9202(2016)20-5211-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.20.131