孫文宇 馬克威

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林 長(zhǎng)春 130021)

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EGFR-TKI治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展

孫文宇 馬克威

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林 長(zhǎng)春 130021)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)；腦轉(zhuǎn)移；表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)。

表皮生長(zhǎng)因子-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI) 通過(guò)在細(xì)胞內(nèi)與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部分，抑制磷酸化反應(yīng)，阻止向下游傳達(dá)增殖信號(hào)，具有抑制癌細(xì)胞增殖的作用。基礎(chǔ)研究及臨床實(shí)驗(yàn)均顯示 EGFR-TKI 可部分透過(guò)血腦屏障〔1〕，將其應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移癌的治療成為新的研究熱點(diǎn)。EGFR基因突變?cè)蛔C實(shí)在多步致癌過(guò)程中就已形成且可能與轉(zhuǎn)移到腦有關(guān)〔2〕，相關(guān)研究證實(shí)EGFR基因突變對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移有預(yù)測(cè)價(jià)值，Li等〔3〕回顧性分析110例晚期NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤發(fā)生腦轉(zhuǎn)移者較未發(fā)生轉(zhuǎn)移者EGFR突變率高。Eichler等〔4〕發(fā)現(xiàn)EGFR突變型NSCLC患者較EGFR野生型非小細(xì)胞肺癌更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。Berger等〔5〕研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)EGFR-TKI治療的患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率更高，中位隨訪 27 個(gè)月后，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率仍高達(dá) 43%。推測(cè)原因可能是 TKI 對(duì)顱外病灶的控制率更高，使腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)累積。然而，大多數(shù)研究則證明EGFR-TKI治療上具有積極療效，例如Heon等〔6〕觀察了100例EGFR突變的晚期NSCLC患者，其中接受EGFR-TKI治療后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)要明顯低于未選擇該治療的患者，另一項(xiàng)研究同樣證明了接受EGFR-TKI治療的NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移治療失敗率明顯低于接受標(biāo)準(zhǔn)化療者〔7〕?？傊壳皩?duì)于EGFR突變與腦轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系尚無(wú)明確的定論，還有待于更多的臨床研究去證實(shí)。

1 第一代EGFR-TKI

1.1 吉非替尼(Gefitinib) Gefitinib是一種口服、選擇性小分子TKI,能夠阻止受體酪氨酸激酶(RTKs)的啟動(dòng)，當(dāng)TKI進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，與RTKs在胞內(nèi)的ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，從而抑制RTKs的磷酸化，阻止激酶的啟動(dòng)，阻斷受體Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK、PI3K/Akt/mTOR等下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用〔8〕。Ceresoli等〔9〕開(kāi)展的前瞻性試驗(yàn)入組了41例明確診斷非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的患者，其中37例既往接受過(guò)化療，18例接受過(guò)全腦放療，口服Gefitinib 250 mg/d，結(jié)果提示顱內(nèi)疾病控制率(DCR)達(dá)27%，達(dá)PR患者的中位緩解期13.5個(gè)月且既往接受過(guò)全腦放療的肺腺癌患者DCR要明顯高于其他，治療不良事件少，患者易耐受。Hotta等〔10〕回顧性分析了Gefitinib對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的有效性和耐受性。結(jié)果顯示14/57例腦轉(zhuǎn)移患者中6例顱內(nèi)腫瘤客觀緩解(1例完全緩解，5例部分緩解)；8例疾病穩(wěn)定，7/14的腦轉(zhuǎn)移患者顱外腫瘤也有客觀緩解。Yoshinobu等〔11〕研究了15例應(yīng)用Gefitinib治療的進(jìn)展伴腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，其顱內(nèi)病灶客觀緩解率為60%，與原發(fā)腫瘤相等,平均緩解時(shí)間8.7個(gè)月，中位總生存期8.3個(gè)月。以上研究可見(jiàn)，小分子靶向藥物Gefitinib對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤可能有一定療效。

1.2 厄洛替尼(Erlotinib) Erlotinib的作用機(jī)制大致同Gefitinib，Katayama等〔12〕將7例原發(fā)腫瘤伴EGFR突變、原發(fā)病灶對(duì)Gefitinib初始反應(yīng)良好，而后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的肺腺癌患者作為研究對(duì)象，對(duì)腫瘤反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和生存率等方面進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示7例患者中3例評(píng)估為PR、3例SD、1例PD，從Erlotinib治療開(kāi)始的整體生存時(shí)間為15～530 d(中位數(shù)為88 d)不等，因此，對(duì)于那些原發(fā)病灶對(duì)Gefitinib初始反應(yīng)良好，而后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的肺腺癌患者，Erlotinib是似乎是不錯(cuò)的治療選擇。嚴(yán)爽等〔13〕入組了83例接受Erlotinib治療的Ⅳ期(或復(fù)發(fā))NSCLC患者，選擇同期67例化療患者作為對(duì)照，中位隨訪11.4個(gè)月，結(jié)果Erlotinib組發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間為7.6個(gè)月，明顯長(zhǎng)于單純化療組的4.9個(gè)月，這證明了Erlotinib可降低晚期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。此外，大多數(shù)治療過(guò)程為在Gefitinib治療腦轉(zhuǎn)移失敗后，將治療方案更換為Erlotinib，但Choong等〔14〕曾報(bào)導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者對(duì)Erlotinib耐藥后，再次選擇標(biāo)準(zhǔn)的Gefitinib方案治療仍可取得不錯(cuò)的療效。張秀萍等〔15〕入組了12例接受Erlotinib聯(lián)合全腦放療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，中位隨訪10個(gè)月，總有效率為100%，CR為66.7%、PR為25%，PFS為8個(gè)月，故Erlotinib聯(lián)合全腦放療的療效要明顯優(yōu)于單純放療和化療，但由于其樣本量小，缺乏隨機(jī)的對(duì)照研究，可能影響結(jié)果的意義。第一代EGFR-TKI藥物在NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療上已初顯成效，但由于其穿透血腦屏障的能力有限，最終會(huì)發(fā)生獲得性耐藥進(jìn)而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，為二線治療帶來(lái)了更大的挑戰(zhàn)。

2 第二代EGFR-TKI

2.1 阿法替尼(Afatinib) Afatinib是一種口服的、不可逆的第二代EGFR-TKI抑制劑，用于經(jīng)由FDA批準(zhǔn)的試劑盒證實(shí)的腫瘤EGFR19號(hào)外顯子缺失或21號(hào)外顯子突變(L858R)的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。研究中Schuler等〔16〕在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療上，相比于傳統(tǒng)化療一線應(yīng)用Afatinib可明顯提高患者的PFS ，其在ORR方面也有顯著的提高。ACUC的Hoffknecht等〔17〕報(bào)道，那些至少經(jīng)過(guò)一療程化療或一種EGFR-TKI治療后取得進(jìn)展的患者再選擇Afatinib 治療，其顱內(nèi)緩解率可達(dá)35%(11/31)。如果直接將Afatinib 用于一線治療，而不是在化療或一代EGFR-TKI耐藥后，根據(jù)Lee等〔18～20〕的報(bào)道其顱內(nèi)緩解率可能更高。 Li等〔21〕報(bào)道了3例有或無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者在接受Afatinib作為一線治療后均取得了不錯(cuò)的緩解率，這都很好地體現(xiàn)了Afatinib在一線或二線上治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的優(yōu)越性。Afatinib為晚期NSCLC患者提供了更有效的治療選擇，同時(shí)根據(jù)西妥昔單抗聯(lián)合Afatinib進(jìn)行臨床研究的初步數(shù)據(jù)來(lái)看，其對(duì)晚期獲得性耐藥的NSCLC患者的療效是值得期待的。

2.2 第三代EGFR-TKI

2.2.1 AZD9291(Osimertinib) 大部分晚期EGFR突變的NSCLC患者使用第一代或第二代EGFR-TKIs,在 1～2年后會(huì)現(xiàn)疾病進(jìn)展,產(chǎn)生獲得性耐藥，出現(xiàn)EGFR T790M突變是最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制〔22〕。AZD9291為突變選擇性不可逆EGFR抑制劑，在腫瘤實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭酗@示出對(duì)EGFR-TKI敏感型及T790M耐藥突變有效，對(duì)野生型EGFR有弱選擇性。Ballard等〔23〕在2015WCLC上分享了關(guān)于AZD9291對(duì)EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床前研究，結(jié)果表明AZD9291在小鼠腦組織中的濃度大約高于血漿濃度的2倍，即便其代謝物AZ5104并未表現(xiàn)出相似于母體的暴露水平。相比于其他EGFR-TKI，AZD9291表現(xiàn)出較高的腦組織暴露水平,在臨床相關(guān)劑量方面，AZD9291分配到小鼠腦組織中的劑量約高于吉非替尼的10倍。Janne團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的開(kāi)放、多中心I期臨床試驗(yàn)也表明了對(duì)于EGFR T790M+的NSCLC患者，不同劑量組AZD9291對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者均表現(xiàn)出有效性，其主要的不良反應(yīng)事件為腹瀉和皮疹，多為1級(jí)〔24〕。AZD9291能對(duì)顱內(nèi)病灶起到良好的疾病控制,帶來(lái)持續(xù)的臨床獲益,連續(xù)兩年的報(bào)道都提示AZD9291具有較好的安全性和耐受性，除了可以用于克服TKI耐藥以外，其一線治療EGFR突變陽(yáng)性的晚期NSCLC效果顯著，具有廣闊的治療前景。

2.2.2 CO-1686(Rociletinib) CO-1686是一種新型的、口服的、不可逆轉(zhuǎn)的第三代EGFR-TKI，靶向結(jié)合于敏感型EGFR基因突變以及T790M突變，該藥物設(shè)計(jì)避免結(jié)合野生型EGFR傳導(dǎo)通路。2015年WCLC上Camidge等〔25〕提供了關(guān)于CO-1686治療亞組中具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史的NSCLC患者的初步數(shù)據(jù)，共有401例患者接受CO-1686(500，625和750 mg，2次/d)治療，包括170例(42%)伴腦轉(zhuǎn)移的患者，RECIST研究分析得出腦轉(zhuǎn)移患者的ORR達(dá)41%，但關(guān)于CO-1686聯(lián)合局部放療的亞組無(wú)進(jìn)展生存數(shù)據(jù)尚不成熟。安全性方面，發(fā)生率在15%以上的治療相關(guān)不良反應(yīng)包括高血糖癥(40%)，這可能是將來(lái)該藥臨床使用中面臨的一個(gè)問(wèn)題。CO-1686對(duì) NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的療效仍在TIGER實(shí)驗(yàn)中不斷探究，我們將繼續(xù)跟蹤最后的結(jié)果。雖然初步的臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)體現(xiàn)了這兩種第三代EGFR-TKI優(yōu)勢(shì)，但仍存在一定的缺陷：①樣本例數(shù)太少,缺乏大樣本的研究；②尚需進(jìn)一步評(píng)估第三代藥物的安全性和療效,從方法學(xué)上找到更敏感更高效及創(chuàng)傷小的方法，明確獲益人群也是下一步的研究方向。

2.2.3 AZD3759 AZD3759是一種針對(duì)L858R突變和19del作用的口服EGFR-TKI，專門設(shè)計(jì)用于穿透血腦屏障(BBB)從而達(dá)到治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的目的。Chen等〔26〕在2015年WCLC上匯報(bào)了關(guān)于預(yù)測(cè)新型EGFR抑制劑AZD3759的人體藥代動(dòng)力學(xué)、有效劑量和BBB滲透率的預(yù)測(cè)性研究，其結(jié)論是AZD3759具有非常高的被動(dòng)滲透率(29.5×10-6cm/s)，不是跨膜糖蛋白(Pgp)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物。 AZD3759在兔子、小鼠和猴子體內(nèi)的血漿分配系數(shù)(Kpuu)，brain和Kpuu，CSF> 0.5，具有很好的血腦屏障滲透性。在EGFR陽(yáng)性的腦轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型中，AZD3759可明顯誘導(dǎo)腫瘤消退并顯著改善動(dòng)物存活率。預(yù)測(cè)人類半衰期PK是13.3 h，平均Kpuu，CSF腦轉(zhuǎn)移患者是1.2，這表明AZD3759在人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)良好的滲透性和并臨床前數(shù)據(jù)一致。到目前為止AZD3759的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透的臨床前預(yù)測(cè)似乎是有效的，在臨床治療中也觀察到顱內(nèi)腫瘤縮小的一些初步證據(jù)。初步臨床結(jié)果：4例NSCLC腦轉(zhuǎn)移病人，3例50 mg/次，1例100 次/d，其中2例可評(píng)估病人中，1例腫瘤縮小，1例穩(wěn)定，他們的腦脊髓液中藥物濃度為7.7 nmol/L和6 nmol/L，約等于AZD3759的pEGFR IC50，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)劑量限制副作用。

綜上所述,EGFR-TKIs可為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者提供新的治療手段，但如何為NSCLC患者制定更加合理化、個(gè)體化的治療策略，對(duì)于EGFR敏感突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者,一線治療是選擇第一代或第二代EGFR-TKIs還是直接選用第三代EGFR-TKIs,或是WBRT，都需進(jìn)一步研究。

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〔2016-05-25修回〕

(編輯 郭 菁)

馬克威(1968-)，男，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的調(diào)控研究。

孫文宇(1991-)，女，碩士，主要從事腫瘤的靶向治療研究。

R73

A

1005-9202(2016)20-5213-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.20.132