付靈華　洪　葵　蘇　海

(南昌大學第二附屬醫(yī)院心血管內科，江西　南昌　330006)

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可卡因與急性心肌梗死

付靈華洪葵蘇海

(南昌大學第二附屬醫(yī)院心血管內科，江西南昌330006)

〔關鍵詞〕可卡因;急性心肌梗死;肌鈣蛋白;β受體抑制劑

可卡因是全球廣泛使用的毒品，大約有1 320～1 980萬使用者〔1〕?？煽ㄒ蚩梢鸺毙孕募」Ｋ?、心肌病、心律失常、高血壓、主動脈夾層、猝死、急性肺水腫等〔2〕，更有高達83%的無臨床癥狀可卡因使用者存在心肌水腫和心肌纖維化等“安靜的”心肌損傷〔3〕。目前認為它是最常引起心血管疾病的毒品〔4〕。在可卡因相關性心肌梗死的診斷和治療中，存在一些特殊的問題。因此，了解可卡因相關性心肌梗死的特點，可以減少誤診和提高治療的效果。本文對可卡因心血管毒性作用、可卡因相關心肌梗死的發(fā)生機制、診斷及治療進行論述。

1可卡因的心血管毒性作用

可卡因的心血管毒性主要源于交感神經(jīng)系統(tǒng)的高度激活?？煽ㄒ蚰苤苯哟碳ぶ袠嗅尫湃ゼ啄I上腺素，升高血壓、加快心率〔5〕；同時抑制突觸前受體對去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺(5-HT)的重攝取，增強突觸后受體的作用，導致血壓增高；對于血壓升高來說，中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活更為重要，而其外周的去甲腎上腺素的重攝取作用較小〔6〕。除中樞和外周交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮外，可卡因還能激動冠狀動脈α受體、增加內皮素-1的產(chǎn)生和減少NO的產(chǎn)生而引起冠脈痙攣〔7〕。另外，可卡因能抑制鈉離子通道和鉀離子通道，這一作用與心律失常有明顯的關聯(lián)〔5〕。

2可卡因相關性心肌梗死發(fā)生機制

1982年首次報道可卡因致心肌梗死的病例。初次和長期可卡因使用都可導致心肌梗死〔2〕。多種因素參與心肌梗死的產(chǎn)生。由于可卡因引起血壓升高、心率加快。Gurudevan等〔7〕發(fā)現(xiàn)吸入可卡因2 mg/kg，45 min后平均動脈壓升高(14±2)mmHg，心率升高(8±3)次/min，增加了心肌的耗氧量。與此同時，由于冠狀動脈α受體興奮，終端微動脈痙攣，心肌灌注量可減少30%〔7〕，使得心肌的血液供需平衡障礙。

可卡因還能促進冠脈血栓形成?？煽ㄒ蚣捌浯x產(chǎn)物促進內皮細胞分泌血管性血友病因子〔8〕，從而促進血小板活化和血小板聚集，啟動血栓形成?？煽ㄒ蛞部梢詫е卵“澧笠蜃?、β-血小板球蛋白過度表達〔9〕，刺激血小板α顆粒釋放，從而活化血小板〔10〕?？煽ㄒ蜻€可通過減少蛋白質C、抗凝血酶Ⅲ的濃度促進血栓形成〔11〕。Lucena等〔5〕通過可卡因相關猝死者尸檢，發(fā)現(xiàn)14.3%死者存在冠狀動脈血栓。

可卡因加速動脈粥樣硬化。即使在缺乏傳統(tǒng)動脈粥樣硬化危險因子的可卡因使用者，?？梢园l(fā)現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化。Ebersberger等〔12〕檢測78位使用可卡因并伴有胸痛(非急性冠脈綜合征)病人冠狀動脈CT血管造影(CTA)發(fā)現(xiàn)，冠脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生率明顯〔(0.44±0.88)vs(0.29±0.83)〕高于非可卡因使用者。其基礎原因與可卡因導致的內皮功能損害有關。已經(jīng)證實，可卡因可以導致基質細胞趨化因子(SDF)-1、單核細胞趨化因子(MCP)-1、可溶性黏附因子(sICAM) 和內皮素-1增加〔13〕，還可以導致血小板源性生長因子(PDGF)增加〔14〕，加速動脈粥樣硬化。許多可卡因使用者往往同時吸煙和飲酒。吸煙可激動α受體，引起冠脈痙攣；同時又增加心肌耗氧量，加劇心臟氧氣供需矛盾〔5〕。使用可卡因的同時，飲酒可導致一種有活性的代謝產(chǎn)物-可卡乙堿產(chǎn)生，由于可卡乙堿在血液中存在的時間更長，進一步放大了可卡因毒性作用〔15〕。

相較于其他種族，黑人更易發(fā)生冠狀動脈狹窄，維生素D缺乏可能與之相關〔16〕。

3可卡因相關性心肌梗死的診斷

相對于非可卡因心肌梗死，可卡因相關性心肌梗死的患者相對年輕〔(50±6)vs(65±11歲)〕、男性(79.7% vs 64.8%)、吸煙者(79.3% vs 35%)、黑人(45.3% vs 8.7%)的比例更高〔17〕。對年輕的胸痛患者，在排除創(chuàng)傷可能后，需考慮可卡因致心肌梗死的可能，應直接詢問可卡因使用與否；如不能獲得明確回答，可通過尿液檢查可卡因及其代謝產(chǎn)物。

由于年輕人心電圖早期復極化檢出率高于中老年人，因此，在診斷ST段抬高的心肌梗死時易產(chǎn)生誤判，在可卡因相關性心肌梗死的患者中，心電圖診斷的特異性只有89.9%。同時，由于毒品的肌肉注射導致肌肉損傷，可以引起肌酸激酶(CK)及其同工酶(CK-MB)升高，這兩種心肌損害標志物診斷心肌梗死的特異性也相對降低〔18〕。研究表明，在可卡因相關性心肌梗死的患者中，肌鈣蛋白的特異性未受影響，故應更多地依據(jù)肌鈣蛋白。

大約0.7%～6%的可卡因相關性胸痛患者最終診斷為心肌梗死。對ST段抬高而肌鈣蛋白陰性的胸痛患者，應觀察12～24 h〔11，19〕，并在觀察期間第3、6、9小時重復檢查肌鈣蛋白。因為可卡因相關胸痛的并發(fā)癥也多發(fā)生在到達急診室的12 h內〔20，21〕。

4可卡因相關性心肌梗死的藥物治療

藥物治療與一般的心肌梗死治療相似，阿司匹林、鈣離子通道拮抗劑和硝酸甘油均被推薦使用〔11〕。但是，可卡因相關性心肌梗死的治療有一些特殊點。

4.1β受體阻滯劑的爭議由于阻斷β受體可導致α受體占優(yōu)勢，從而加重冠脈痙攣和血壓升高，因此2008年美國心臟協(xié)會(AHA)的科學聲明〔18〕、2014年美國心臟病學會基金會(ACCF)/AHA均不推薦使用β受體阻滯劑〔11〕。

但Hoskins等〔22〕對90例可卡因相關性急性冠脈綜合征患者，分別給予拉貝洛爾和地爾硫卓治療，結果表明兩者均可顯著降低血壓和心率，但是拉貝洛爾降低炎癥因子(包括CD40配體、IL-6、膽堿)作用更強。Rangel等〔23〕分析331例可卡因尿檢陽性的胸痛患者的治療結果，發(fā)現(xiàn)服用β受體阻滯劑與否與心血管事件發(fā)生率無明顯關聯(lián)，但是服用者的遠期預后更好。并且在Fanari等〔24〕的376例可卡因相關性胸痛患者研究中，也取得相似的結果。

4.2苯二氮卓對于合并高血壓或者心動過速的可卡因相關急性心肌梗死患者，單獨使用苯二氮卓或者聯(lián)合使用硝酸甘油是合理的〔11〕。苯二氮卓可以緩解焦慮，降低血壓和心率，改善可卡因相關性心肌梗死的血流動力學，緩解胸痛癥狀，在可卡因相關性心肌梗死患者，尤其是合并焦慮的患者，應當使用苯二氮卓。但在另一項實驗中，使用硝酸甘油后，再使用苯二氮卓并無進一步獲益〔18〕。

4.3酚妥拉明酚妥拉明可以對抗可卡因對α受體的激動作用，降低血壓、緩解和消除冠脈痙攣〔18〕。在合并高血壓的可卡因相關心肌梗死患者，酚妥拉明是理想的治療藥物。

4.4右美托咪定右美托咪定是一種比可樂定更強效的中樞α2受體激動劑，而可卡因的升壓作用主要刺激中樞交感神經(jīng)活動，因此，右美托咪定具有良好降壓效果。在臨床藥理的研究中證實靜脈注射0.4 μg/kg，可降低可卡因誘導的急性高血壓，但當用量增大(1 μg/kg)會產(chǎn)生升高血壓效果〔25〕，應當予以注意。

4.5他汀Sáez等〔26〕在暴露在可卡因中的臍帶血加入10 μmol/L阿托伐他汀，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀完全拮抗可卡因引起的MCP-1的釋放，明顯減弱可卡因的促血小板黏附作用，保護細胞結構和增加NO產(chǎn)物，保護內皮功能。此實驗為他汀在可卡因相關心肌梗死中的應用提供了一定的依據(jù)。

4.6其他藥物近來在大鼠的實驗中發(fā)現(xiàn)一種細菌產(chǎn)生的可卡因酯酶，可以水解可卡因，從而迅速而特異性地消除過量可卡因引起的高血壓等心臟毒性作用，這可能為臨床治療提供了一種有效的可卡因解毒藥〔27〕。有實驗再次證實了可卡因酯酶消除可卡因心臟毒性的有效性〔28〕。

4.7有關室性心律失常藥物相對于非可卡因心肌梗死，可卡因相關性心肌梗死并發(fā)室性心動過速更常見(20.8% vs 5.0%)〔2〕。這與可卡因抑制鈉離子通道的作用有關?？煽ㄒ蚩梢源龠M室性心動過速、Brugada波的產(chǎn)生〔29，30〕，可卡因還能抑制鉀通道，造成QT間期延長，T波幅度的減小和明顯的U波〔31，32〕，而QT間期延長又可導致尖端扭轉性室性心動過速的發(fā)生。一些研究表明，對可卡因使用后立即出現(xiàn)的室性心動過速，碳酸氫鈉有肯定的療效，尤其是在QRS延長時〔33〕。因此，對于QRS延長的可卡因相關心肌梗死患者可以試用碳酸氫鈉，盡管其具體機制仍不清楚〔34〕。

盡管理論上利多卡因可能通過抑制鈉通道、有促發(fā)和加重室性心動過速的可能，但是臨床觀察中未見加重的報道〔35〕。胺碘酮可通過抑制鉀離子通道引起QT間期延長，其安全性和有效性仍值得研究〔34〕。

最近有2例病例報道,可卡因相關心跳驟?；颊咝姆螐吞K后，行低體溫治療后患者恢復神經(jīng)功能完全恢復〔36，37〕。這些報道為提示低體溫治療提供了一定依據(jù)，當然其有效性仍有待增強。相較于非可卡因相關心跳驟停，可卡因相關心跳驟?；颊呱€率更高(22% vs 54%)〔38〕。

5血管再通治療

由于心電圖診斷心肌梗死的特異性不高，單純依靠心電圖表現(xiàn)進行溶栓治療，可能導致“誤”溶栓的風險。

相對于非可卡因心肌梗死者，對可卡因心肌梗死者來說，由于支架血栓(包括金屬裸支架、藥物涂層支架、肝素涂層支架)的高發(fā)生率(7.6% vs 0.6%)〔39〕，推薦在冠狀動脈造影確定血栓存在的情況下，行冠狀動脈血栓切除術、使用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥和單純球囊成形術〔40〕，在需要行支架術時，更傾向選擇金屬裸支架。由于可卡因相關性心肌梗死者支架血栓的發(fā)生率更高，因此術后要更加重視阿司匹林和氯吡格雷的使用。

6預后

由于可卡因相關性心肌梗死患者相對年輕，總體來說，其預后較中老年心肌梗死患者更好一些。但是有研究顯示，相對于非可卡因心肌梗死，可卡因相關性心肌梗死并發(fā)心力衰竭時，Killip分級Ⅲ～Ⅳ的比例更高，死亡率也更高(8.3% vs 0.8%)〔2〕?？煽ㄒ蛳嚓P性心肌梗死的住院天數(shù)和花費也相對更高〔41〕。

7小結

可卡因是最常引起心血管疾病的毒品。可卡因可以通過多種機制產(chǎn)生急性心肌梗死。在年輕人心肌梗死患者，排除創(chuàng)傷原因后，應當想到可卡因相關心肌梗死的可能。對可卡因心肌梗死的診斷應當更多地依據(jù)肌鈣蛋白，在治療時β受體抑制劑的使用應當慎重；在藥物治療無效時，更加傾向經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療。

8參考文獻

1合國毒品和犯罪辦公室.2012年世界毒品報告〔M〕.聯(lián)合國出版物,2012:7-32.

2Carrillo X,Curós A,Muga R.Acute coronary syndrome and cocaine use:8-year prevalence and inhospital outcomes〔J〕.Eur Heart J,2011;32:1244-50.

3Aquaro GD,Gabutti A,Meini M,etal.Silent myocardial damage in cocaine addicts〔J〕.Heart,2011;97:2056-62.

4Devlin RJ,Henry JA.Clinical review:major consequences of illicit drug consumption〔J〕.Crit Care,2008;12:202.

5Lucena J,Blanco M,Jurado C,etal.Cocaine-related sudden death:a prospective investigation in south-west Spain〔J〕.Eur Heart J,2010; 31:318-29.

6Kontak AC,Victor RG,Vongpatanasin W.Dexmedetomidine as a novel countermeasure for cocaine-induced central sympathoexcitation in cocaine-addicted humans〔J〕.Hypertension,2013;61:388-94.

7Gurudevan SV,Nelson MD,Rader F,etal.Cocaine-induced vasoconstriction in the human coronary microcirculation:new evidence from myocardial contrast echocardiography〔J〕.Circulation,2013;128:598-604.

8Hobbs WE,Moore EE,Penkala RA,etal.Cocaine and specific cocaine metabolites induce von willebrand factor release from endothelial cells in a tissue-specific manner〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2013;33:1230-7.

9Heesch CM,Wilhelm CR,Ristich J,etal.Cocaine activates platelets and increases the formation of circulating platelet containing microaggregates in humans〔J〕.Heart,2000;83:688-95.

10Rinder HM,Ault KA,Jatlow PI,etal.Platelet alpha-granule release in cocaine users〔J〕.Circulation,1994;90:1162-7.

11Amsterdam EA,Wenger NK,Brindis RG,etal.2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines〔J〕.Circulation,2014;130:e344-426.

12Ebersberger U,Sudarski S,Schoepf UJ.Atherosclerotic plaque burden in cocaine users with acute chest pain:analysis by coronary computed tomography angiography〔J〕.Atherosclerosis,2013;229:e443-8.

13Sáez CG,Olivares P,Pallavicini J,etal.Increased number of circulating endothelial cells and plasma markers of endothelial damage in chronic cocaine users〔J〕.Thromb Res,2011;128:e18-23.

14Yao H,Duan M,Buch S.Cocaine-mediated induction of platelet-derived growth factor:implication for increased vascular permeability〔J〕.Blood,2011;117(8):2538-47.

15Laizure SC,Parker RB.Pharmacodynamic Evaluation of the cardiovascular effects after the coadministration of cocaine and ethanol〔J〕.Drug Metab Dispos,2009;37:310-4.

16Hong L,Elliot KF,Gary G,etal.Vitamin D deficiency is associated with significant coronary stenoses in asymptomatic African American chronic cocaine users〔J〕.Int J Cardiol,2012;158:211-6.

17Gupta N,Washam JB,Stavros EM,etal.Characteristics,management,and outcomes of cocaine-positive patients with acute coronary syndrome(from the National cardiovascular data registry)〔J〕.Am J Cardiol,2014;113:749-56.

18McCord J,Jneid H,Hollander JE,etal.Management of cocaine-associated chest pain and myocardial infarction:a scientific statement from the american heart association acute cardiac care committee of the council on clinical cardiology〔J〕.Circulation,2008;117:1897-907.

19Wang Y,Lindsell CJ,Pollack CV,etal.Self-reported cocaine use,emergency physician testing and outcomes in suspected acute coronary syndromes:a nested matched case-control study〔J〕.BMJ Open,2012;2:e000572.

20Weber JE,Shofer FS,Larkin GL,etal.Validation of a brief observation period for patients with cocaine-associated chest pain〔J〕.N Engl J Med,2003;348:510-7.

21Amsterdam EA,Kirk JD,Bluemke DA,etal.Testing of low-risk patients presenting to the emergency department with chest pain:a scientific statement from the American Heart Association〔J〕.Circulation,2010;122:1756-76.

22Hoskins MH,Leleiko RM,Rebecca M,etal.Effects of labetalol on hemodynamic parameters and soluble biomarkers of inflammation in acute coronary syndrome in patients with active cocaine use〔J〕.J Cardiovasc Pharmacol Ther,2010;15(1):47-52.

23Rangel C,Shu RG,Lazar LD,etal.Blockers for chest pain associated with recent cocaine use〔J〕.Arch Intern Med,2010;170(10):874-79.

24Fanari Z,Kennedy KK,Lim MJ,etal.Comparison of in-hospital outcomes for beta-blocker use versus none beta blocker use in patients presenting with cocaine-associated chest pain〔J〕.Am J Cardiol,2014;113:1802-6

25Andrew CK,Ronald GV,Wanpen V.Dexmedetomidine as a novel countermeasure for cocaine-induced central sympathoexcitation in cocaine-addicted humans〔J〕.Hypertension,2013;61:388-94。

26Sáez CG,Flores KP,Ebensperger R,etal.Atorvastatin reduces the proadhesive and prothrombotic endothelial cell phenotype induced by cocaine and plasma from cocaine consumers in vitro〔J〕.Arterioscler,Thromb Vascu Biol,2014;34(11):2439-48.

27Wood SK,Narasimhan D,Cooper Z,etal.Prevention and reversal by cocaine esterase of cocaine-induced cardiovascular effects in rats〔J〕.Drug Alcohol Depend,2010;106:219-29.

28Collins GT,Brim RL,Kathleen R,etal.Noon repeated administration of a mutant cocaine esterase:effects on plasma cocaine levels,cocaine-induced cardiovascular activity,and immune responses in rhesus monkeys〔J〕.J Pharmacol Exp Ther,2012;342:205-13.

29Yap YG,Behr ER,Camm AJ.Drug-induced Brugada syndrome〔J〕.Eur Heart J,2009;11:989-94.

30Robertson KE,Martin TN,Rae AP.Brugada-pattern ECG and cardiac arrest in cocaine toxicity:reading between the white lines〔J〕.Heart,2010;96:643-4.

31Magnano AR,Talathoti NB,Hallur B.Effect of acute cocaine administration on the QTc interval of habitual users〔J〕.Am J Cardiol,2006;97:1244-6.

32Teli KJ,Gupta N,Parikh N,etal.Arrhythmogein effects of cocaethylene in alcohol and cocaine users〔J〕.JACC March,2012;59(13):E730.

33Beckman KJ,Parker RB,Hariman RJ,etal.Hemodynamic and electrophysiological actions of cocaine.Effects of sodium bicarbonate as an antidote in dogs〔J〕.Circulation,1991;83:1799-807.

34Morrison LJ,Deakin CD,Morley PT,etal.Part 8:Advanced Life Support:2010 International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care Science With Treatment Recommendations〔J〕.Circulation,2010;122:S345-421.

35Shih RD,Hollander JE,Burstein JL,etal.Clinical safety of lidocaine in patients with cocaine-associated myocardial infarction〔J〕.Ann Emerg Med,1995;26:702-6.

36Fuller ET,Milling TJ,Price B,etal.Therapeutic Hypothermia in cocaine-induced cardiac arrest〔J〕.Ann Emerg Med,2008;51:135-7.

37Scantling D,Klonoski E,Valentino DJ.Use of therapeutic hypothermia in cocaine-induced cardiac arrest:further evidence〔J〕.Am J Crit Care，2014;23(1):89-92.

38Hsue PY,McManus D,Selby V,etal.Cardiac arrest in patients who smoke crack cocaine〔J〕.Am J Cardiol,2007;99:822-4.

39McKee SA,Applegate RJ,Hoyle JR,etal.Cocaine use is associated with an increased risk of stent thrombosis after percutaneous coronary intervention〔J〕.Am Heart J,2007;154:159264.

40Ibrahim M,Hasan R,Awan M.Cocaine-induced coronary stent thrombosis〔J〕.Exp Clin Cardiol,2013;18(1):e57-59.

41Gili M,Ramirez G,Bejar L,etal.Cocaine use disorders and acute myocardial infarction,excess length of hospital stay and overexpenditure〔J〕.Rev Esp Cardiol,2014;67(7):545-51.

〔2015-09-15修回〕

(編輯曲莉)

第一作者：付靈華(1991-)，男，碩士，主要從事心律失常臨床與基礎研究。

〔中圖分類號〕R45

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)09-2267-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.09.105

基金資助：國家十二五科技支撐計劃資助(2013BAI05B10)

通訊作者：蘇海(1946-)，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導師，主要從事高血壓臨床與基礎研究。