崔淑芳

（第二軍醫(yī)大學(xué)實驗動物中心，上海 200433）

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綜述·進(jìn)展

裸鼴鼠在生物醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用前景

崔淑芳

（第二軍醫(yī)大學(xué)實驗動物中心，上海 200433）

【摘要】裸鼴鼠是一種奇特的動物，具有壽命長、抗腫瘤、耐缺氧、新陳代謝率低、痛覺缺失、觸覺靈敏、視覺功能低下、骨骼再生能力強等諸多特點。本文在概述裸鼴鼠上述生物學(xué)特點的基礎(chǔ)上，結(jié)合當(dāng)前腫瘤、衰老、低氧適應(yīng)以及疼痛等領(lǐng)域研究趨勢，對裸鼴鼠在生物醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用前景進(jìn)行分析與展望。

【關(guān)鍵詞】裸鼴鼠；抗腫瘤；抗衰老；耐缺氧；痛覺缺失；應(yīng)用前景

2013年，裸鼴鼠成為《Nature》封面故事的主角［1］，其獨特的外形與終生不罹患癌癥的特性一時吸引全球眾多讀者的眼球。其實，裸鼴鼠除了擁有天然抗腫瘤的特性以外，還集中了很多其他令人矚目的生物學(xué)特性，如抗衰老、低氧適應(yīng)性強、疼痛耐受性強等，每一種特性都與我們?nèi)祟悜?zhàn)勝重大疾病，實現(xiàn)健康、長壽的夢想息息相關(guān)，早已引起生命科學(xué)界的高度關(guān)注。筆者所在單位從非洲引進(jìn)該物種，并圍繞其實驗動物化和生物學(xué)特性開展研究，至今已對其生活習(xí)性以及基本生物學(xué)特性有了更加直觀與深入的認(rèn)識，而且隨著合作機構(gòu)的不斷拓展與研究的不斷深入，更加堅信裸鼴鼠將在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中擁有越來越廣闊而深遠(yuǎn)的應(yīng)用前景。

1 生活習(xí)性及基本生物學(xué)特性

裸鼴鼠（Heterocephalus glaber）是一種分布于非洲索馬里、肯尼亞、埃塞俄比亞等地的野生動物，在動物學(xué)分類位置上屬于哺乳綱、嚙齒目、濱鼠科、裸鼴鼠屬、裸鼴鼠種［2］。其外觀全身幾乎無毛，皮膚褶皺呈暗粉色，2對門齒明顯突出，成年動物體重約30～50 g［3］。野生環(huán)境中，裸鼴鼠終生在地下2 m左右的黑暗洞穴中生活，以植物地下球根塊莖為食。它們是哺乳類動物中、迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一一種與蜜蜂、螞蟻等昆蟲類似、營社會性生活的群居性動物，群居數(shù)量可達(dá)300只。由于身處惡劣的生存環(huán)境以及社會化結(jié)構(gòu)的特殊性，裸鼴鼠形成了有別于其他哺乳動物的獨特生理學(xué)特點。

1.1 壽命長

裸鼴鼠是嚙齒目動物中壽命最長的保持者，最老的個體年齡超過28歲［4］，是同屬嚙齒目動物小鼠壽命的7～9倍。筆者單位已經(jīng)培育裸鼴鼠7年，現(xiàn)有的種群當(dāng)中，年齡最大的已經(jīng)超過18年。

1.2 對癌癥具有超級免疫力

裸鼴鼠對癌癥具有天生的抗性。不論是從野生環(huán)境捕獲的還是動物園飼養(yǎng)的裸鼴鼠，至今都沒有發(fā)現(xiàn)自發(fā)癌癥的例子［5］。

1.3 缺氧耐受性強

裸鼴鼠長期生活在地下2 m左右的環(huán)境中，由于穴居密度高，與外界氣體交換不順暢，洞穴中空氣的二氧化碳含量很高，而氧含量極低（10%～15%）。這樣的空氣環(huán)境對于其他任何一種哺乳動物來說都可能是致命的，會導(dǎo)致大腦損傷以及其他各器官系統(tǒng)的病理性改變，甚至危及生命［6］。而裸鼴鼠卻未見任何缺氧性疾病發(fā)生，說明裸鼴鼠具有極強的耐低氧能力。筆者單位研究發(fā)現(xiàn)裸鼴鼠心臟每搏輸出量較大，泵血能力較強；肺臟導(dǎo)氣部非常發(fā)達(dá)，各級氣管擴張程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于C57BL/6J小鼠；骨骼肌中肌紅蛋白含量約為小鼠的1.5倍，骨骼肌中微血管密度顯著高于C57BL/6J小鼠，從而提高骨骼肌在低氧條件下的功能，這些特點使裸鼴鼠更適合低氧環(huán)境。

1.4 新陳代謝率低，體溫調(diào)節(jié)能力差

裸鼴鼠的新陳代謝率比其他體型接近的哺乳動物低，體溫調(diào)節(jié)能力非常差，其正常體溫大約30～33℃，當(dāng)環(huán)境溫度低于28℃時，便失去了維持恒定體溫的能力，需要互相擁擠著取暖，以保證體溫不至于喪失太多［7，8］。

1.5 痛覺缺失

裸鼴鼠的痛覺感受器以及連接方式非常獨特，具有奇特的耐疼痛生物特性［9］，它對酸性物質(zhì)和辣椒素刺激無疼痛相關(guān)的行為反應(yīng)。此外，當(dāng)受到炎癥損傷或者已知物質(zhì)的刺激時，裸鼴鼠也無痛覺過敏反應(yīng)。

1.6 觸覺異常靈敏，視覺功能低下

裸鼴鼠終生在黑暗的地下洞穴生活，眼睛高度退化，幾乎完全喪失了視覺，僅依靠身體兩側(cè)的觸須來辨認(rèn)方向，大腦皮層中負(fù)責(zé)視覺的區(qū)域大大減小，改用于感受觸覺［10］。

1.7 骨骼維穩(wěn)與再生能力強

裸鼴鼠在1～24歲之間，骨密度隨年齡增長沒有發(fā)生明顯的變化，骨骼保持了良好的結(jié)構(gòu)和強度。此外，雌性裸鼴鼠懷孕時腰椎長度能夠增加32%以上，具有獨特的延長骨骼的能力［11］。

目前，國內(nèi)外學(xué)者陸續(xù)揭示了裸鼴鼠心臟［12］、消化道［13］、血管［14］、皮膚［15］、觸須［16］、骨骼?。?7］、睪丸［18］、腎臟［19］、松果體［20］、毛囊［21］、牙齒［22］等組織器官的結(jié)構(gòu)特點。第二軍醫(yī)大學(xué)實驗動物中心從非洲引進(jìn)裸鼴鼠，初步探索了其人工飼養(yǎng)繁育方法［23］，并在國內(nèi)率先開展裸鼴鼠生物學(xué)特性的研究工作［24］。現(xiàn)已初步研究了裸鼴鼠的生長發(fā)育規(guī)律，繪制了生長曲線及部分臟器指數(shù)［25］；明確了3、6、9月齡裸鼴鼠的血液生理生化、尿常規(guī)等正常值范圍［26］；開展了成年裸鼴鼠心臟［27］、肝臟［28］、肺臟［29］、腎臟［30］、胸腺、淋巴結(jié)、脾臟［31］、骨骼［32］、骨骼肌［33］等組織的解剖顯微結(jié)構(gòu)以及超微結(jié)構(gòu)的研究；并檢測了其遺傳生化標(biāo)記位點［34］，在裸鼴鼠的生物學(xué)特性研究方面做了大量的探索性工作，并取得良好進(jìn)展，為標(biāo)準(zhǔn)化裸鼴鼠的開發(fā)和推廣應(yīng)用奠定了重要的研究基礎(chǔ)。

2 裸鼴鼠在生物醫(yī)學(xué)研究中應(yīng)用前景

2.1 抗腫瘤研究

腫瘤已經(jīng)成為人類目前死亡的一大病因，嚴(yán)重威脅人類健康與壽命，人類實現(xiàn)攻克腫瘤的夢想至今沒有見到曙光。經(jīng)歷漫長的腫瘤防治研究與實踐，科學(xué)家普遍堅信徹底闡明腫瘤發(fā)生、發(fā)展的分子機制、腫瘤細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，在此基礎(chǔ)上設(shè)計具有多靶點抑制作用的藥物，是當(dāng)前與將來預(yù)防與攻克腫瘤的主流方向［35］。有關(guān)腫瘤產(chǎn)生的分子機制與調(diào)控信號通路的研究也已經(jīng)取得許多發(fā)現(xiàn)，但由于受到腫瘤疾病的多樣性、復(fù)雜性，研究手段的局限性，包括動物模型資源的局限性等諸多因素的限制，還遠(yuǎn)不夠系統(tǒng)、深入與準(zhǔn)確，這在很大程度上制約了腫瘤分子靶向治療的研究進(jìn)展，也是當(dāng)前人類找不到對抗腫瘤有效策略的關(guān)鍵原因之一。

裸鼴鼠是至今為止在嚙齒類動物中唯一被證實對腫瘤有超級免疫力的動物，因此有望作為一種少有的腫瘤抗性動物模型，在腫瘤分子調(diào)控機制、篩選藥物靶點以及腫瘤免疫學(xué)等轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域發(fā)揮獨特而重要的作用。

有關(guān)裸鼴鼠抗腫瘤機制的現(xiàn)有研究結(jié)果不僅印證了裸鼴鼠抗腫瘤的特性，而且還為將來的研究指出了一定思路與方向。如Seluanov領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊發(fā)現(xiàn)［36］，與小鼠相比，裸鼴鼠成纖維細(xì)胞具有更為敏感的“早期接觸抑制”能力，該動物可以通過p16Ink4a和p27Kip1介導(dǎo)的ECI以及p53和pRb兩條信號通路嚴(yán)格控制細(xì)胞過量增殖，能有效防止細(xì)胞癌變。但是裸鼴鼠細(xì)胞“早期接觸抑制”的產(chǎn)生由哪種基因表達(dá)誘導(dǎo)及其具體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控機制尚不明確。2009年，Xiao等［1］研究發(fā)現(xiàn)，裸鼴鼠細(xì)胞大量表達(dá)高分子量透明質(zhì)酸（high-molecular-mass hyaluronic acid，HMM-HA）的能力在“早期接觸抑制”中起到重要作用，一旦敲除透明質(zhì)酸合成酶基因（HAS2）或者使透明質(zhì)酸-降解酶過度表達(dá)而清除HMM-HA，裸鼴鼠細(xì)胞變得容易癌變。但是裸鼴鼠HMM-HA的合成與降解機制及其參與細(xì)胞“早期接觸抑制”調(diào)節(jié)的機制都不得而知。因此，結(jié)合當(dāng)前抗腫瘤研究方向，運用現(xiàn)代分子生物學(xué)知識與技術(shù)，在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上，系統(tǒng)深入篩選與驗證裸鼴鼠抑癌基因、癌基因、損傷修復(fù)相關(guān)基因、細(xì)胞周期調(diào)控基因等相關(guān)關(guān)鍵基因，探明其在各種細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的調(diào)控機制與功能，將為深入揭示腫瘤發(fā)生分子調(diào)控機制、篩選抗腫瘤藥物靶點提供強有力佐證。

另一個有趣的現(xiàn)象是，大量的研究證實惡性腫瘤組織中，端粒酶活性高表達(dá)往往與腫瘤發(fā)生率呈正相關(guān)。但裸鼴鼠例外：該動物正常細(xì)胞可以在長期保持端粒酶較高活性的同時，依然擁有超強的腫瘤抗性。這提示裸鼴鼠體內(nèi)很可能存在某種特別的機制或途徑，能夠抵消端粒酶的高度活性，使得其整個生命歷程中能夠有效避免癌癥的發(fā)展。因此，裸鼴鼠的這一發(fā)現(xiàn)為端粒酶功能研究提供了新的視角、增加了新的維度。對裸鼴鼠端粒酶活性與腫瘤發(fā)生這種特殊關(guān)系的深入研究，將有可能促使我們挖掘出新的腫瘤發(fā)生機制，為腫瘤的預(yù)防、診斷和治療提供新思路。

其次，腫瘤的發(fā)生、侵蝕與轉(zhuǎn)移無不與機體抵抗外界不利因素的刺激、誘導(dǎo)能力密切關(guān)系。Liang等［37］嘗試使用致癌物質(zhì)RasG12和SV40大T抗原（TAg）誘導(dǎo)裸鼴鼠細(xì)胞癌變，沒有成功。而這種誘導(dǎo)細(xì)胞癌變的方法用于其他多個物種都是有效的［38-41］。這提示裸鼴鼠具有較強的對抗外界不利因素刺激的能力。因此，深入研究裸鼴鼠的抗腫瘤免疫機制，尤其是抗腫瘤細(xì)胞免疫機制，探明T細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的數(shù)量、功能以及在裸鼴鼠抵抗腫瘤過程中所起的作用，也將為腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展提供重要參考依據(jù)。

再有，裸鼴鼠在抵抗腫瘤過程中某些關(guān)鍵性生物活性物質(zhì)，將為篩選腫瘤藥物提供新思路。如自從Nature報道高分子量透明質(zhì)酸被認(rèn)為是裸鼴鼠抵抗腫瘤細(xì)胞增殖的有效成分之后，Vera教授帶領(lǐng)的課題組在深度挖掘高分子量透明質(zhì)酸代謝機制與參與抗癌的調(diào)控機制，試圖尋求到抗癌藥物的治療靶點的同時，還運用從裸鼴鼠體內(nèi)提取的高分子量透明質(zhì)酸分別注射到小鼠和人類細(xì)胞內(nèi)，測試其抗癌的有效性。

2.2 抗衰老研究

不伴隨老年性疾病的“健康長壽”是自古以來全人類共同的夢想?？顾ダ弦约邦A(yù)防與治療老年性疾病的藥物的開發(fā)始終吸引著眾多科學(xué)家與醫(yī)藥企業(yè)的關(guān)注，但收效不甚理想。究其因是人們對于衰老這一復(fù)雜生物學(xué)過程的機制，至今沒有較為系統(tǒng)與深入的認(rèn)識。盡管有關(guān)衰老的假說與學(xué)說已有近300個之多，但都因研究角度的單一，或研究方法與手段的局限性而難免以偏概全［42］。從系統(tǒng)論出發(fā)，深入完善與整合各種學(xué)說，從分子、細(xì)胞、組織、整體水平探尋機體衰老、抗衰老的因子及其相互作用機制，進(jìn)而篩選到系列關(guān)鍵性靶點，是衰老與抗衰老機制學(xué)說研究的大趨勢，也是提高抗衰老藥物研發(fā)效率與效果的重要前提條件。裸鼴鼠作為嚙齒類動物中的既長壽，又健康的典型，加之93%的基因與人類有同源性，提示其在抗衰老機研究領(lǐng)域擁有重要價值與應(yīng)用前景。

現(xiàn)有研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)裸鼴鼠與抗衰老密切相關(guān)的部分特殊生物學(xué)現(xiàn)象，這些特殊的生物學(xué)現(xiàn)象將為當(dāng)前抗衰老機制、抗衰老藥物研發(fā)提供新的視角。

過量自由基、尤其是活性氧（ROS）導(dǎo)致的氧化損傷與細(xì)胞衰老、凋亡關(guān)系密切［43］。但是研究表明，裸鼴鼠有大量活性氧與很高的氧化損傷。另一方面，Karl等發(fā)現(xiàn)，裸鼴鼠肝臟中多種蛋白酶、蛋白酶樣物質(zhì)活性顯著高于小鼠，表明裸鼴鼠蛋白質(zhì)循環(huán)體系非?；钴S，細(xì)胞異常蛋白的表達(dá)量極低，具有更穩(wěn)定的蛋白質(zhì)組［44］；而且裸鼴鼠蛋白質(zhì)很少出現(xiàn)不可逆的氧化損傷、蛋白質(zhì)變性等現(xiàn)象，因此可以肯定，裸鼴鼠體內(nèi)至少蛋白質(zhì)代謝能有效補償自由基、ROS氧化損傷的副作用。這種補償機制尚待進(jìn)一步探明。Azpurua［45］研究發(fā)現(xiàn)裸鼴鼠成纖維細(xì)胞的翻譯速度與小鼠相仿，而翻譯的錯配率卻比小鼠低四倍，提示裸鼴鼠蛋白質(zhì)高效準(zhǔn)確的翻譯調(diào)控機制在維持蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性方面起到一定作用。而裸鼴鼠是如何補償細(xì)胞脂質(zhì)、細(xì)胞膜、線粒體、DNA、染色體等的氧化損傷作用的，目前尚不得而知。DNA與線粒體DNA（mtDNA）損傷修復(fù)能力都與抗衰老能力密切相關(guān)。因此，沿著裸鼴鼠是如何補償氧化損傷這條思路，逐一探明裸鼴鼠蛋白質(zhì)翻譯調(diào)控過程、DNA損傷修復(fù)能力、線粒體結(jié)構(gòu)與功能及mtDNA損傷修復(fù)能力等，將為系統(tǒng)揭示裸鼴鼠抗衰老的關(guān)鍵因素，豐富與完善衰老的相關(guān)學(xué)說提供新的佐證，并為尋求補償氧化損傷的措施新思路。

其次，端粒酶、端粒與衰老及腫瘤也密切相關(guān)，開發(fā)端粒酶制劑，維持或適當(dāng)延長人體正常細(xì)胞端粒長度，進(jìn)而達(dá)到延緩壽命目標(biāo)，也是當(dāng)前與將來開發(fā)抗衰老藥物的熱點之一［46］。不過，廣泛應(yīng)用端粒酶制劑還有一個實踐和研究的過程，而且還有一個因素值得注意，即正常細(xì)胞的端粒得以人為延長，是否有罹患癌癥的風(fēng)險？裸鼴鼠是目前唯一被發(fā)現(xiàn)正常細(xì)胞既保持端粒酶高活性，又能有效抵御腫瘤的嚙齒類動物［47］。深入探明裸鼴鼠既保持端粒酶活性的長期穩(wěn)定表達(dá)，同時又能有效抵抗癌癥的平衡機理，將使我們對端粒酶在抗衰老以及腫瘤發(fā)生過程中的作用有更準(zhǔn)確、更深入的認(rèn)識，同時為合理制備與使用端粒酶制劑提供理論依據(jù)。

另外，從免疫學(xué)角度尋求抗衰老的方法也吸引著不少研究機構(gòu)。免疫系統(tǒng)的衰老主要表現(xiàn)在與衰老相關(guān)的疾病發(fā)生率增高，如感染、中樞系統(tǒng)退行性疾病、自身免疫性疾病以及腫瘤等［48］。裸鼴鼠具有較強的耐化學(xué)應(yīng)激、DNA損傷物質(zhì)（如化療藥物）和毒素的能力，筆者單位研究已經(jīng)證實自噬裸鼴鼠在抵抗病毒時發(fā)揮了重要作用［49-50］，而自噬是天然免疫的重要部分；另外，尚未見裸鼴鼠發(fā)生退行性疾病、自身免疫性疾病及腫瘤的報道，可見裸鼴鼠免疫功能，尤其是功能的穩(wěn)定性很好。因此深度挖掘裸鼴鼠免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)、功能，尤其探明其抗外界不利刺激因素時的調(diào)節(jié)機制以及維持免疫功能長期穩(wěn)定性的內(nèi)在原因，對于闡釋免疫與腫瘤、免疫與衰老的關(guān)系具有重要參考價值。

從分子生物學(xué)角度深度挖掘衰老、抗衰老的機制是眾多衰老學(xué)說相互交融、整合與發(fā)展的必經(jīng)之路。裸鼴鼠壽命長達(dá)28年以上，其衰老基因、長壽基因的激活與阻抑及其調(diào)控機制中，隱藏著其賴以維持穩(wěn)定的端粒酶高活性、DNA（mtDNA）損傷修復(fù)能力、活躍的蛋白質(zhì)循環(huán)體系等一系列有助于延緩衰老、抵抗退行性疾病的“遺傳密碼”與轉(zhuǎn)錄調(diào)控“秘密”。現(xiàn)有的研究已經(jīng)證實α-2-巨球蛋白基因（A2m）［51］等與衰老相關(guān)的基因以及與抗衰老相關(guān)的端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因（TERT）在裸鼴鼠都有較高表達(dá)［37］。裸鼴鼠基因組測序工作的完成，為我們在現(xiàn)有基礎(chǔ)上，運用基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、表觀遺傳學(xué)等技術(shù)，進(jìn)一步篩選與驗證裸鼴鼠抗衰老的相關(guān)關(guān)鍵基因，探明其信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)與調(diào)控機制，篩選相關(guān)藥物靶點奠定了基礎(chǔ)。

2.3 低氧適應(yīng)研究

低氧適應(yīng)機制研究與軍事行動、高原作業(yè)、登山活動、醫(yī)療急救等行業(yè)及相關(guān)學(xué)科密切相關(guān)。當(dāng)前，國內(nèi)外對于低氧適應(yīng)機制的研究多選擇高原人群（如安第斯人，我國的藏族人等）及高原動物作為實驗樣本，在探尋其低氧適應(yīng)的生理學(xué)、生物化學(xué)以及組織形態(tài)學(xué)特征基礎(chǔ)上，著重開展低氧適應(yīng)相關(guān)候選基因的篩選以及低氧感知與信號通路的研究［52］。盡管目前低氧適應(yīng)的分子調(diào)節(jié)機制取得一定研究進(jìn)展，但還未獲得對適應(yīng)過程中相關(guān)基因的全面認(rèn)識，而且這些基因表達(dá)調(diào)控的機制和相互關(guān)系也尚未被發(fā)現(xiàn)［53］。裸鼴鼠低氧環(huán)境的高度適應(yīng)能力，為低氧適應(yīng)研究領(lǐng)域提供了一種寶貴的研究資源。

首先，裸鼴鼠將在低氧生理學(xué)研究領(lǐng)域扮演重要角色。前期研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)裸鼴鼠低氧適應(yīng)的部分結(jié)構(gòu)特征與生理機制，如肺毛細(xì)血管呈肺泡囊雙側(cè)分布，基礎(chǔ)代謝率底、血紅蛋白氧親和力高等［54］，但是，裸鼴鼠組織與細(xì)胞對氧的高效攝取、輸送與利用機制，包括裸鼴鼠在低氧環(huán)境下其心、腦、骨骼肌等組織毛細(xì)胞管密度的改變狀況及線粒體結(jié)構(gòu)、功能和數(shù)目對機體能量供給的影響等不明確，探明這些機制，將為研究如何提高機體氧攝取、轉(zhuǎn)運能力與效率提供參考依據(jù)。尤其值得關(guān)注的是，裸鼴鼠腦部神經(jīng)系統(tǒng)擁有很強的低氧適應(yīng)保護機制［6］。這種保護機制，對于人類及其他哺乳動物，包括已經(jīng)應(yīng)用于低氧適應(yīng)研究的鼢鼠、鼠兔等高原動物［55-56］，只存在于初生階段的神經(jīng)系統(tǒng)，隨著出生之后腦細(xì)胞發(fā)育成熟，這種保護機制也就隨之消失，而裸鼴鼠神經(jīng)細(xì)胞卻終身擁有［6］。因此，對裸鼴鼠低氧環(huán)境下大腦調(diào)控和組織的抵抗機制進(jìn)行研究，有望為治療因突發(fā)心臟病、中風(fēng)或意外事故而造成的腦部缺氧提供一種新型臨床治療思路與方法，為開展缺血性腦損傷的藥物靶點研究奠定基礎(chǔ)。

另外，開展裸鼴鼠低氧適應(yīng)的分子機制研究，有望挖掘出裸鼴鼠特異的耐受低氧環(huán)境的關(guān)鍵調(diào)控基因或新的細(xì)胞外信號傳導(dǎo)通路?；蚪M測序結(jié)果表明，與其他哺乳類相比，裸鼴鼠HIF-1α基因可能通過特異性地改變VHL結(jié)合位點的氨基酸種類而延緩其泛素依賴的降解過程［57］。本中心前期的研究也發(fā)現(xiàn)，耐受低氧環(huán)境的成年裸鼴鼠組織中HIF-1α的累積水平顯著高于對缺氧敏感的成年小鼠，因此，裸鼴鼠組織中保持著高水平的HIF-1α和VEGFA蛋白的表達(dá)或累積。同時，裸鼴鼠組織（腦、肝、腎）在急性低氧刺激后（5%O2），HIF-1α或VEGF的表達(dá)同樣發(fā)生不同程度的上調(diào)。而且，低氧誘導(dǎo)裸鼴鼠成纖維細(xì)胞中HIF-1α或VEGF的表達(dá)。這些結(jié)果說明，裸鼴鼠可能通過上調(diào)HIF-1α或VEGF的表達(dá)來阻止細(xì)胞程序性死亡從而抵抗組織缺氧。然而，在低氧刺激不同時間后，裸鼴鼠腦組織（4 h）和肝臟組織（15 h）中HIF-1α蛋白的表達(dá)呈現(xiàn)下調(diào)，這可能與低氧情況下裸鼴鼠降低其基礎(chǔ)代謝率有關(guān)。因而上述結(jié)果也提示，低氧條件下，盡管HIF-1參與激活VEGF的轉(zhuǎn)錄，但對維持VEGF的活化并不是必須的。這提示裸鼴鼠低氧適應(yīng)的基因群及其調(diào)控機制具有特異性。因此，系統(tǒng)篩選與驗證裸鼴鼠低氧適應(yīng)的關(guān)鍵基因及相關(guān)基因，全面系統(tǒng)探明其對紅細(xì)胞生成、血管生長與舒縮、糖代謝與應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)機制，將有助于開展低氧適應(yīng)分子機制的比較醫(yī)學(xué)研究，準(zhǔn)確篩選抗衰老與退行性疾病的藥物靶點以及制定有效的低氧損傷醫(yī)學(xué)預(yù)防措施。

2.4 疼痛研究

疼痛生物學(xué)機制的闡明將對戰(zhàn)事創(chuàng)傷，急性外傷或一些疾病所致的慢性病痛的治療帶來無限希望。雖然急性的疼痛可以預(yù)防或者適應(yīng)，但是慢性的疼痛卻是一種非常令人痛苦的疾病，終生患病率達(dá)20% ～60%［58］。世界衛(wèi)生組織已將疼痛確定為繼血壓、呼吸、脈搏、體溫之后的“第五大生命體征”。以慢性疼痛中的神經(jīng)源性疼痛為例，它是一種病灶累及感覺神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致的疼痛［59］。對大多數(shù)病人來說，神經(jīng)源性疼痛多是外周神經(jīng)源性的，如周圍神經(jīng)損傷所致或者代謝性疾病，如糖尿病所致，會從多方面影響患者健康和生活質(zhì)量，包括睡眠和認(rèn)知過程［60-61］。與情感有關(guān)的疾病例如抑郁癥和焦慮癥，在遭受慢性痛的患者中常?？梢姡餍胁W(xué)研究表明大約50%的患者經(jīng)歷慢性痛時表現(xiàn)出抑郁樣癥狀［62-63］。目前研究人員已經(jīng)從神經(jīng)內(nèi)分泌［64-66］，神經(jīng)免疫［67-68］，神經(jīng)營養(yǎng)因子［69-70］，以及膠質(zhì)細(xì)胞［71］等方面開展了系統(tǒng)的研究工作，在此基礎(chǔ)上，從分子到整體水平深入闡明參與疼痛的信號傳導(dǎo)機制并篩選到關(guān)鍵的調(diào)控靶標(biāo)，將為臨床上攻克疼痛提供重要的治療策略。

疼痛感覺信號傳導(dǎo)系統(tǒng)幾乎在所有脊椎動物上是高度保守的，而只有一種哺乳動物——裸鼴鼠例外。如果能夠在這種先天性痛覺缺失的動物上挖掘出其獨特之處，并加以利用，將為疼痛的治愈帶來巨大希望。Carstens等［72］已經(jīng)發(fā)現(xiàn)裸鼴鼠體內(nèi)分布于皮膚的觸覺感受器天生就缺少P物質(zhì)和降血鈣素源性肽。這些感覺神經(jīng)肽通常與初級傷害感受傳入神經(jīng)纖維密切相關(guān)，當(dāng)這些肽類物質(zhì)缺失時，疼痛相關(guān)的行為會被削弱［73-74］。Park等［75］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，作為機體內(nèi)、外環(huán)境與脊髓聯(lián)結(jié)紐帶的背根神經(jīng)節(jié)（Dorsal root ganglion，DRG）也不表達(dá)P物質(zhì)，因此接受辣椒酸或者酸性物質(zhì)處理時，裸鼴鼠也不會表現(xiàn)出傷害防御反應(yīng)［76］。除此之外，也有研究發(fā)現(xiàn)裸鼴鼠體內(nèi)傷害感受器本身在分子水平就發(fā)生了特異性的改變，從而影響了其正常功能及其與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的關(guān)聯(lián)，從此實現(xiàn)了化學(xué)感受器功能削減以及喪失［77-80］。究竟什么樣的選擇壓力使得裸鼴鼠進(jìn)化獲得如此非同尋常的傷害感受系統(tǒng)呢？一種可能的解釋源于這種地下生活的哺乳動物所具有特殊的生活習(xí)性，狹窄且通風(fēng)能力差的洞穴里具有較高的CO2濃度［81］，后者作為一種有害的刺激可以通過引起組織酸中毒刺激C纖維［82］。高濃度CO2可能產(chǎn)生了一種選擇壓力剝奪了傷害感受器被酸性物質(zhì)活化的能力，從而抑制了周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)釋放神經(jīng)肽類物質(zhì)。裸鼴鼠對炎性疼痛不敏感可能也是這一物種長期適應(yīng)的一種重要的副產(chǎn)物。由此看來，進(jìn)一步在裸鼴鼠的分子和細(xì)胞水平研究傷害感受系統(tǒng)可以為在人類及其他哺乳動物中進(jìn)行疼痛刺激的轉(zhuǎn)變提供重要的思路。除了上述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的獨特之處，裸鼴鼠DRG神經(jīng)元自身的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，以及感覺中樞對于痛覺信號的處理、整合和反饋過程在這一群體進(jìn)化中獲得了怎樣的改變，裸鼴鼠在進(jìn)化過程中是否選擇性的關(guān)閉或者開啟了某些基因的表達(dá)而從此獲得了疼痛耐受，都值得我們從基因，細(xì)胞，以及整體水平加以深入研究。

除了經(jīng)典觀點認(rèn)為的疼痛及疼痛的調(diào)節(jié)只受神經(jīng)元調(diào)節(jié)之外，近年來的研究表明，脊髓膠質(zhì)細(xì)胞，主要是小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞特異性的參與了病理性疼痛過程［83］。特異性表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞的嘌呤能受體P2X4Rs，以及主要表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞的P2X7Rs被激活之后，可以刺激小膠質(zhì)細(xì)胞通過釋放促進(jìn)細(xì)胞因子［84-85］，趨化因子［86-87］，神經(jīng)營養(yǎng)因子［88-89］，腫瘤壞死因子［90］等參與疼痛過程的級聯(lián)放大反應(yīng)［71］。目前關(guān)于膠質(zhì)細(xì)胞在裸鼴鼠疼痛耐受中發(fā)揮了怎樣的作用，尚未得到深入的研究，這也為我們進(jìn)一步利用裸鼴鼠觀察膠質(zhì)細(xì)胞在疼痛耐受中的研究提供了契機。

疼痛這一疾病過程是由神經(jīng)系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)等多系統(tǒng)共同參與的一個復(fù)雜的事件，可以發(fā)生于身體的任何組織或者器官。若能充分利用裸鼴鼠這一痛覺缺失的動物模型，從分子和細(xì)胞水平差異性篩選其參與痛覺缺失的特異之處，在裸鼴鼠體內(nèi)特異性表達(dá)其本身缺失的與疼痛相關(guān)的基因，利用疼痛動物模型中普遍認(rèn)可的觀察指標(biāo)，在整體動物水平加以驗證，將為我們系統(tǒng)性的闡明疼痛的生物學(xué)機制，并為治療疼痛提供重大的理論基礎(chǔ)。

3 結(jié)語

除了在抗腫瘤、抗衰老、低氧適應(yīng)以及疼痛等特定研究領(lǐng)域具有深遠(yuǎn)應(yīng)用前景外，裸鼴鼠在生物學(xué)其他眾多領(lǐng)域也具有潛在的應(yīng)用價值。如裸鼴鼠骨骼能在長達(dá)20余年的生命歷程中維持穩(wěn)定的骨密度［11］，提示其擁有良好的防止骨成分流失及骨骼損傷修復(fù)能力，有望成為人類臨床骨質(zhì)疏松癥防治研究的新型工具；又如其較強的肌肉損傷修復(fù)能力［33］提示其可能在肌萎縮癥防治研究領(lǐng)域發(fā)揮作用；腎小管上皮細(xì)胞的快速適應(yīng)與修復(fù)能力［30］提示其在腎臟損傷修復(fù)研究領(lǐng)域具有重要價值，等等。因此，裸鼴鼠可以稱之為一種“多能”性的新型研究工具或載體。隨著標(biāo)準(zhǔn)裸鼴鼠化種群的建立及應(yīng)用的不斷推廣，裸鼴鼠將在生命科學(xué)與生物醫(yī)藥研究各領(lǐng)域中發(fā)揮出越來越突出的支撐作用。

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【中圖分類號】Q95-33

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1005-4847（2016）03-0313-08

Doi：10.3969/j.issn.1005-4847.2016.03.019

Corresponding author：CUI Shu-fang，Email：youngstar_sf@163.com

［基金項目］國家科技支撐計劃（No.2015BAI09B02）；上海市科技發(fā)展基金（No.13140900400、No.14140900200、No.15140900200）聯(lián)合資助。

［通訊作者］崔淑芳，教授，Email：youngstar_sf@163.com

［收稿日期］2015-11-16

Application prospects of naked mole rats in biomedical research

CUI Shu-fang
（Laboratory Animal Centre，the Second Military Medical University，Shanghai 200433，China）

【Abstract】Naked mole rats are unique animals with long lifetime，anti-tumor properties，hypoxia tolerance，low metabolic rate，analgesia，tactile sensitiveness，poor eyesight and strong bone regeneration ability.Based on the basic biological characteristics of naked mole rats，and the current research trends in the field of cancer，aging，hypoxia tolerance，as well as algesia，this review focuses on the application prospects of naked mole rats in biomedical research.

【Key words】Heterocephalus glaber；Anti-tumor；Anti-aging；Hypoxia tolerance；Analgesia；Application prospects