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脈絡(luò)學說指導(dǎo)的通心絡(luò)治療動脈粥樣硬化的進展

尹玉潔1馬柳一1張軍芳2劉煥2賈振華2,3

(河北醫(yī)科大學，河北石家莊050017)

〔關(guān)鍵詞〕動脈粥樣硬化；脈絡(luò)學說；通心絡(luò)；血瘀；痰濁；熱毒；痰瘀互阻

動脈粥樣硬化(AS)是多種病理因素作用于血管壁內(nèi)皮損傷后引起脂質(zhì)顆粒蓄積、泡沫細胞形成、單核細胞黏附聚集、巨噬細胞浸潤和增生、成纖維細胞增生并向內(nèi)膜遷移轉(zhuǎn)換為肌成纖維細胞等，最終引起嚴重的臨床心血管事件。傳統(tǒng)臨床關(guān)注重點集中于冠狀動脈疾病，認為AS是退行性疾病的累積過程，但目前研究已延伸到外周動脈和腦血管動脈床，越來越關(guān)注到它的病變進程是多樣化的。中醫(yī)歷代文獻并無AS的病名記載，根據(jù)臨床表現(xiàn)歸結(jié)于“胸痹”“血痹”“脈痹”“脫疽”“頭風”“眩暈”“中風”“消渴”等病證范疇?！峨y經(jīng)》曰：“心者血，肺者氣，血為榮，氣為衛(wèi)，相隨上下謂之榮衛(wèi)”；“二損損于血脈，血脈虛少，不能榮于五臟六腑”，指出營衛(wèi)-心肺-血脈循環(huán)系統(tǒng)的密切聯(lián)系，同時強調(diào)調(diào)節(jié)營衛(wèi)在(血)脈絡(luò)病變中的指導(dǎo)作用，結(jié)合西醫(yī)中AS的微觀病理機制研究進展，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的整體干預(yù)優(yōu)勢對于防治AS有非常重要的意義。

1AS的發(fā)病機制

1.1營衛(wèi)不通，血瘀阻絡(luò)血瘀是一種常見的病理狀態(tài)，表現(xiàn)為血液運行不暢、血行遲緩或血溢脈外未能及時消散而停滯于局部所致病證。張仲景《金匱要略》云：“血脈相傳，壅塞不通”；《傷寒論·辨脈法》言：“榮衛(wèi)不通，血凝不流”，揭示了(血)脈絡(luò)病變的病理實質(zhì)，與西醫(yī)學中AS由管腔狹窄血流受阻引起臟腑組織急性缺血發(fā)作的病理過程是相吻合的。而清代葉天士提出“久病入絡(luò)”、“久痛入絡(luò)”發(fā)病機制，“經(jīng)主氣，絡(luò)主血”“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”，闡明(血)脈絡(luò)病變存在于多種內(nèi)傷疑難雜病病理過程的各個階段，由氣到血、由功能病變到形質(zhì)損傷的慢性病理過程。而血瘀證與西醫(yī)學中AS的主要病理環(huán)節(jié)如血栓形成、血小板活化、血管狹窄是可以結(jié)合起來的，血管壁脂質(zhì)沉積、平滑肌細胞增生以及血小板聚集引起管腔狹窄導(dǎo)致血流不暢與血瘀證也是相符的。

1.2痰濁浸淫，阻滯脈絡(luò)痰者，人體水液代謝障礙形成的病理產(chǎn)物?！端貑枴ねㄔu虛實論》曰：“凡治消癉仆擊，偏枯痿厥，氣滿發(fā)逆，肥貴人，則高粱之疾也”；巢元方《諸病源候論·諸痰候》言：“諸痰者，此由血脈壅塞，飲水積聚而不消散，故成痰”，可見痰濁的生成與血脈不通緊密關(guān)聯(lián)。20世紀80年代后，痰濁與AS、冠心病的相關(guān)性越來越受到重視，張愍等〔1〕提出：“厚味甘肥，可助陽生氣、生陰，生陰者轉(zhuǎn)化為脂液，浸淫脈道，脈膜變異(粥樣斑塊形成)，進而血行不利，堵塞氣之運行，則氣結(jié)血瘀，引起脈痹”。強調(diào)過食肥甘厚膩，會形成痰濁滯留于血脈，類似于西醫(yī)學中的脂質(zhì)浸潤學說，痰濁患者抗氧化能力降低，體內(nèi)氧化修飾的低密度脂蛋白顯著增高〔2〕。

1.3熱毒蘊結(jié)，阻滯脈絡(luò)外感風寒暑濕燥火六淫之邪能夠影響脈絡(luò)及血液的運行?；馃崆秩胙j(luò)后，會導(dǎo)致血凝成瘀，如《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》中載：“熱之所過，血為之凝滯”；《諸病源候論·心懸急懊痛候》曰：“其痛懸急懊者，是邪迫于陽，氣不得宣暢，壅瘀生熱，故心如懸而急，煩懊痛也”也指出由于熱結(jié)內(nèi)壅引起心脈不暢而致心痛。中醫(yī)的外感六淫不僅涵蓋氣候異常對疾病的影響，也包括細菌、病毒等致病因子。而毒邪的產(chǎn)生于外感六淫之邪密切相關(guān)，同時體內(nèi)代謝產(chǎn)物蘊結(jié)日久亦可轉(zhuǎn)化而成，這與西醫(yī)學的動脈粥樣硬化的炎癥學說如淋巴細胞、巨噬細胞等炎性細胞的浸潤，以及感染性病原體如肺炎衣原體、巨細胞病毒、幽門螺旋桿菌等的病理變化是相吻合的。

1.4痰瘀互阻《丹溪心法》中提到痰瘀同病，前者由津凝，后者由血滯，津血同源，因此二者密不可分，既是疾病的病理產(chǎn)物，又是引起(血)脈絡(luò)病變的致病因素。營衛(wèi)氣血生化及運行異常釀生痰濁、淤血，蘊結(jié)日久，可相互交結(jié)阻滯脈絡(luò)或損傷脈絡(luò)形體，表現(xiàn)在現(xiàn)代醫(yī)學為各種因素損傷血管內(nèi)膜，脂質(zhì)滲入血管內(nèi)膜并滯留于血管各層，形成脂質(zhì)條紋(痰濁)，斑塊形成并突出于管腔，管腔狹窄，血液流速變緩，內(nèi)皮破壞使凝血及抗凝功能失衡，引起血管收縮和血小板的聚集(血淤)，即形成動脈粥樣硬化斑塊，逐漸由穩(wěn)定向不穩(wěn)定轉(zhuǎn)化〔3〕。

2通絡(luò)方藥治療AS的歷史沿革

張仲景提出的“血脈相傳、壅塞不通”，揭示了(血)脈絡(luò)病變的病理實質(zhì)，并創(chuàng)制通絡(luò)方藥，分別用旋覆花湯和蟲類藥如水蛭、土鱉蟲、虻蟲等治療AS早期病變和久病絡(luò)瘀重癥。唐宋金元期間極大地豐富了脈絡(luò)病變的治療藥物，如孫思邈《千金方》中廣泛應(yīng)用了芳香溫通藥物，也記載了許多具有活血通脈功能的藥物；至宋代時，活血化瘀藥物和芳香溫通藥物對于(血)脈絡(luò)病變的運用更加廣泛；而金李東垣《醫(yī)學發(fā)明》云：“心熱者……是熱在血脈也……其證煩心，心痛”，提出熱邪在(血)脈絡(luò)病變中發(fā)揮病理作用，治療宜選用黃連瀉心湯、朱砂安神丸、清涼飲子等清心泄熱的方劑。清代葉天士的“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”與張仲景的“血脈相傳、壅塞不通”是一脈相承的，其創(chuàng)立的辛味通絡(luò)及絡(luò)虛通補法豐富了脈絡(luò)辯證的治療內(nèi)容。

3通心絡(luò)治療AS的病理機制

通心絡(luò)膠囊是運用中醫(yī)脈絡(luò)學說將不同類別通絡(luò)藥物有機組合研制而成的中藥復(fù)方制劑，由人參、水蛭、全蝎、赤芍、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣、檀香、降香、乳香、酸棗仁、冰片等藥物組成，具有益氣活血、通絡(luò)止痛之功效〔4〕。

3.1改善凝血功能與微循環(huán)障礙——營衛(wèi)不通，血瘀阻絡(luò)高黏血癥(HVS)是指某種血液黏滯因子升高而導(dǎo)致的一種病理綜合征，與AS、冠心病、腦梗死等疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系，臨床上多將HVS歸結(jié)至“血瘀證”的范疇。雷鳴等〔5〕研究發(fā)現(xiàn)，HVS與內(nèi)皮細胞損傷相互作用可導(dǎo)致血管收縮、血液淤滯，加重微循環(huán)障礙。在大鼠內(nèi)皮損傷基礎(chǔ)上建立廣泛微血栓形成模型，觀察到通心絡(luò)不僅可以降低全血比黏度，改善血液流變學，保護內(nèi)皮細胞；通心絡(luò)還可通過減少纖維蛋白原在肝臟的合成以及推遲阻止LPS啟動凝血過程來發(fā)揮其抗凝作用〔6〕。同時，魏陵博等〔7〕在觀察通心絡(luò)膠囊對角叉萊膠所致大鼠尾部血栓長度影響實驗中，結(jié)果顯示通心絡(luò)能提高實驗動物的抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)的活性和D-二聚體含量，表明其有類肝素樣的抗凝及增強繼發(fā)性纖溶作用。綜上，通心絡(luò)可以通過增強抗凝與纖溶系統(tǒng)活性、改善凝血功能與微循環(huán)障礙來對AS過程中的“血脈相傳，壅塞不通”病理機制起關(guān)鍵性作用。

3.2降脂——痰濁浸淫，阻滯脈絡(luò)痰濁患者的抗氧化能力降低，其病理機制類似于西醫(yī)學中的脂質(zhì)浸潤學說。脂質(zhì)浸潤及代謝紊亂是AS的危險因素之一，總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)升高及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低都是AS發(fā)病的獨立危險因素。因此治療脂質(zhì)代謝異常對于延緩AS進程有至關(guān)重要作用。近年來關(guān)于通心絡(luò)調(diào)節(jié)血脂的臨床及實驗研究也很廣泛。吳以嶺等〔8〕在探討通心絡(luò)對高脂飲食兔主動脈內(nèi)皮損傷的干預(yù)作用實驗研究中，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)對血脂異常具有調(diào)節(jié)作用，且對HDL-C水平的調(diào)節(jié)作用明顯優(yōu)于阿托伐他汀。王洪巨等〔9〕采用高膽固醇飲食制備AS模型，選用30只雄性健康家兔，隨機分為對照組、高膽固醇組、通心絡(luò)組，第12周末，通心絡(luò)組TC、TG、動脈硬化指數(shù)(AI)=〔(TC-HDL-C)/HDL-C〕、主動脈內(nèi)膜/中膜厚度比值均低于高膽固醇組。

3.3保護內(nèi)皮細胞、抗炎、抗氧化應(yīng)激——熱毒蘊結(jié)，阻滯脈絡(luò)外感六淫之邪及體內(nèi)的代謝產(chǎn)物協(xié)同蘊結(jié)日久轉(zhuǎn)化為毒邪，類似于AS病變中炎性細胞浸潤、感染性病原體侵襲導(dǎo)致內(nèi)皮損傷的病理過程。袁凌燕等〔10〕在探討通心絡(luò)保護脈絡(luò)“絡(luò)氣虛滯”大鼠血管內(nèi)皮作用機制研究中發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠內(nèi)皮細胞成片脫落，而通心絡(luò)組血管內(nèi)皮僅有輕微損傷，與模型組相較，通心絡(luò)能夠增加一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(eNOS)含量，不同程度的降低內(nèi)皮素(ET)、白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、p22phox mRNA、NF-kB的表達情況，表明通心絡(luò)可通過抑制NF-kB通路、減少血管煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)-氧化-炎癥損傷途徑來保護血管內(nèi)皮。研究證實，血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平的升高是AS、心肌梗死、中風等心血管疾病的獨立危險因素〔11〕。梁俊清等〔12〕觀察Hcy對血管內(nèi)皮功能的影響及通心絡(luò)的干預(yù)作用，與模型組相較，通心絡(luò)組的血管舒張反應(yīng)明顯改善，腸系膜毛細血管對乙酰膽堿反應(yīng)性升高，血漿縮血管因子Ang Ⅱ、ET、血栓素(TX)A2的含量顯著降低，而舒血管因子前列環(huán)素2(PGI2)的含量顯著升高。表明通心絡(luò)能夠提高機體內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)活性，調(diào)節(jié)血管舒縮因子，進而減輕血管內(nèi)皮損傷。

3.4抗斑塊形成——痰瘀互阻痰瘀蘊結(jié)日久，可相互交結(jié)阻滯于脈絡(luò)，形成動脈AS。而心腦血管疾病的急性事件包括梗死、猝死的主要病理基礎(chǔ)是不穩(wěn)定粥樣斑塊發(fā)生破裂，繼發(fā)血栓形成，因此尋找穩(wěn)定斑塊、預(yù)防斑塊破裂的策略對于降低心腦血管疾病急性事件的發(fā)生率有重要的意義。穩(wěn)定斑塊的措施包括：減少脂質(zhì)含量，減輕炎癥反應(yīng)，減少斑塊的新生血管，減低MMP活性，減少平滑肌細胞的死亡，增加斑塊纖維帽的膠原含量等。

鹿曉婷等〔13〕采用球囊拉傷腹主動脈+高脂飲食建立AS模型，對比通心絡(luò)和辛伐他汀對兔易損斑塊的穩(wěn)定作用，結(jié)果顯示兩組內(nèi)-中膜脂質(zhì)含量都明顯降低，膠原含量相對增加，內(nèi)-中膜校正回聲強度(AIIc%)(目前認為AIIc%可較準確反映內(nèi)-中膜聲學密度)明顯增加，證實辛伐他汀和通心絡(luò)膠囊能增加AS斑塊的聲學密度，具有穩(wěn)定斑塊的作用，且二者作用無顯著性差異。張運〔14〕在探討通心絡(luò)穩(wěn)定易損斑塊的作用及機制實驗研究中，建立腹主動脈不穩(wěn)定斑塊模型，通過組織病理檢測、體表超聲、血液炎性因子、電鏡掃描等檢測方法，觀察到通心絡(luò)能夠減少斑塊破裂的發(fā)生率，增加斑塊及血管的纖維帽厚度，抑制C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、單核細胞趨化因子(MCP)-1、基質(zhì)金屬蛋白(MMP)-1、IL-8和P-選擇蛋白(P-S)等炎性因子的表達，增加斑塊內(nèi)a-肌動蛋白表達水平?？偨Y(jié)到通心絡(luò)通過三大分子生物學機制：大幅度降低LDL-C、TC水平、抑制斑塊內(nèi)炎性因子表達、降低纖維蛋白原濃度而抗凝及兩大形態(tài)學機制：減少斑塊負荷和正性血管重構(gòu)、增加纖維帽厚度和斑塊密度來有效預(yù)防AS易損斑塊兔模型的斑塊破裂。曹鴻雁等〔15〕通過研究在家兔AS病變中通心絡(luò)對基質(zhì)金屬蛋白酶和過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARγ)表達的影響，結(jié)果表明通心絡(luò)通過抑制AS病變部位MMP-3和MMP-9的表達，增加PPARγ的表達來發(fā)揮抗AS作用。

4結(jié)語

AS病變過程呈多樣性，深入挖掘、系統(tǒng)分析中醫(yī)歷代文獻中血脈及脈絡(luò)生理、病理、辨證治療與動脈粥樣硬化疾病的相關(guān)性，對于把握AS的中醫(yī)病機特點及治療規(guī)律有很大價值。通心絡(luò)膠囊是基于脈絡(luò)學說由多味通絡(luò)藥物有機組合研制而成的中藥復(fù)方制劑，具有改善凝血功能及微循環(huán)障礙、降脂、保護內(nèi)皮細胞、抗感染、抗氧化應(yīng)激、抑制血小板聚集、增強抗凝與纖溶系統(tǒng)活性、穩(wěn)定斑塊等多重功效，單獨使用即有明顯功效，無明顯不良作用，與西藥聯(lián)用有很好的協(xié)同作用，為AS、心腦血管疾病的防治提供有效途徑。

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〔2015-06-15修回〕

(編輯李相軍)

基金項目：國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃)資助項目(NO2012CB518606);河北省杰出青年科學基金(H2015106063)

〔中圖分類號〕R541

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)07-1760-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.07.101

通訊作者：賈振華(1975-)，男，博士生導(dǎo)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合心血管疾病研究。

1河北以嶺醫(yī)藥研究院 國家中醫(yī)藥管理局重點研究室(心腦血管絡(luò)病)

2河北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)藥研究院

3河北醫(yī)科大學附屬以嶺醫(yī)院

第一作者：尹玉潔(1989-)，女，碩士，主要從事中西醫(yī)結(jié)合心血管疾病研究。