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抑郁癥中免疫系統(tǒng)與五羥色胺系統(tǒng)的相互作用

呂薇白潔

(昆明理工大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，云南昆明650500)

〔關(guān)鍵詞〕抑郁癥；免疫；五羥色胺；巨噬細(xì)胞；細(xì)胞因子

免疫激活和五羥色胺在抑郁癥發(fā)病過程中，都起著十分重要的作用，且它們是有相互聯(lián)系的。免疫激活可以導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子的增加，炎性細(xì)胞因子在五羥色胺的代謝中也起調(diào)節(jié)作用，反過來，五羥色胺代謝后的產(chǎn)物反過來還會影響免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。 因此應(yīng)弄清他們之間的相互關(guān)系，為抑郁癥的治療提供新的靶點。

1抑郁癥與免疫激活

隨著生活壓力的增加，抑郁癥發(fā)病率逐漸增加，其發(fā)病機制復(fù)雜，包括抗氧化防御系統(tǒng)能力降低色氨酸降解產(chǎn)物增多，凋亡增加，新生神經(jīng)減少〔1〕。目前，越來越多的證據(jù)表明免疫失調(diào)可能參與抑郁障礙發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，患者在接受炎性細(xì)胞因子干擾素治療時，出現(xiàn)抑郁癥狀，治療結(jié)束時，抑郁癥狀減弱。抑郁癥患者伴有全身炎性疾病時，血漿中炎性細(xì)胞因子和其他急性期蛋白的濃度增加，如白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-2、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)、人類C反應(yīng)蛋白(CRP)及α1巨球蛋白(α1MG)〔2〕。在急性發(fā)作的抑郁癥期間，TNF-α水平升高。這些外周免疫過程可能與前扣帶回皮層局部區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞活化有關(guān)〔3〕。

1.1巨噬細(xì)胞參與的免疫反應(yīng)巨噬細(xì)胞是從骨髓細(xì)胞系中分化而來的〔4〕。其特點是高表達(dá)MHCⅡ類抗原，釋放炎性細(xì)胞因子及合成活性氮或活性氧。一氧化氮作為神經(jīng)調(diào)節(jié)劑可以干擾多巴胺、五羥色胺、膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，是活化先天免疫中巨噬細(xì)胞，單核細(xì)胞分子，粒細(xì)胞的細(xì)胞毒性分子。

巨噬細(xì)胞在抑郁癥致病理機制中起重要作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)是由幾種類型的巨噬細(xì)胞填充，包括小膠質(zhì)細(xì)胞、血管周圍細(xì)胞、腦膜和脈絡(luò)叢巨噬細(xì)胞。這些細(xì)胞分布在不同的腦區(qū)，且具有多種功能。大腦巨噬細(xì)胞支持神經(jīng)組織細(xì)胞功能，保護(hù)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。作為細(xì)胞的先天免疫系統(tǒng)，在這些過程中的促炎因子的活化釋放，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，進(jìn)而產(chǎn)生不同的病理反應(yīng)，會導(dǎo)致抑郁癥。炎性因子可能通過降低營養(yǎng)和生長因子如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)表達(dá)，損害細(xì)胞增殖，影響新的神經(jīng)元功能，使大腦結(jié)構(gòu)和突出可塑性發(fā)生改變，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)衰弱甚至抑郁。

1.2免疫激活對IDO的影響吲哚胺2，3-二氧化酶(IDO)在人類免疫系統(tǒng)中大量存在，特別是在巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。在IDO基因5'啟動子區(qū)域有干擾素(IFN)反應(yīng)應(yīng)答元件和IFN-γ激活位點。TNF和IL-6或IL-1結(jié)合可以通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄蛋白激活I(lǐng)DO〔5〕。研究表明，炎性細(xì)胞因子和前列腺素可以誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IDO〔6〕，后者可以將色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸，犬尿氨酸途徑的激活產(chǎn)生其他代謝產(chǎn)物，3-羥基本犬尿氨酸(造成氧化應(yīng)激)、喹啉酸、N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸(NMDA)受體激動劑，這些化合物有可能導(dǎo)致抑郁癥〔7〕。

2五羥色胺系統(tǒng)與抑郁癥

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，五羥色胺參與情緒、睡眠、食欲、能量代謝的過程。攝取藥物3,4-亞甲基二氧甲基苯丙胺(搖頭丸)后，通過抑制五羥色胺轉(zhuǎn)運體，抑制五羥色胺的再攝取，導(dǎo)致五羥色胺水平瞬間升高，產(chǎn)生興奮性，隨著五羥色胺的耗盡，產(chǎn)生抑郁的感覺。五羥色胺調(diào)節(jié)的范圍廣泛，如下丘腦、邊緣系統(tǒng)及皮質(zhì)，這些腦區(qū)都與心情與情緒障礙有關(guān)〔8〕。在大腦內(nèi)，五羥色胺能神經(jīng)元大多位于橋腦和上腦干，尤其是該部位的縫際核〔9〕。藍(lán)斑核的去甲腎上腺素能神經(jīng)元對同一區(qū)域的某些神經(jīng)元發(fā)出神經(jīng)支配，五羥色胺能神經(jīng)元也同樣。研究表明，由于五羥色胺的雙重效應(yīng)可以促進(jìn)血小板聚集和動脈血管收縮，五羥色胺的信號傳導(dǎo)通路在抑郁癥發(fā)病機制中起重要作用〔10〕。

2.1五羥色胺受體(5HTR)5HTR屬于G蛋白耦聯(lián)受體家族A，是7-跨膜結(jié)構(gòu)域受體〔11〕。不同的5HTR在特定腦區(qū)有不同的表達(dá)模式，研究表明5-HT2AR在血小板裂解液和血清中的濃度變化與抑郁癥的發(fā)病有關(guān)〔12〕。五羥色胺通過免疫細(xì)胞活化產(chǎn)生記憶細(xì)胞調(diào)節(jié)多種白細(xì)胞功能，這些調(diào)節(jié)作用依賴于不同五羥色胺受體在白細(xì)胞中的差異表達(dá)，免疫細(xì)胞上的5HTR表達(dá)水平影響細(xì)胞因子增殖、遷移及活化。此外，在小鼠體內(nèi)，5HTR可以通過激活5HT7影響T細(xì)胞活化，通過5HT1A調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞增殖〔12〕。

2.2五羥色胺轉(zhuǎn)運體(SERT)SERT將胞外五羥色胺積極轉(zhuǎn)運進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，該轉(zhuǎn)運體也被稱為是溶質(zhì)載體家族6。研究表明SERT受α鈣離子依賴蛋白激酶Ⅱ(αCaMKⅡ)調(diào)控〔13〕。SERT在血小板中的功能是至關(guān)重要的，在循環(huán)系統(tǒng)中保持五羥色胺濃度穩(wěn)定〔14〕。SERT 依賴于Na+/Cl-離子的運輸，但五羥色胺的協(xié)調(diào)和離子運輸機制仍有待研究。轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1可以通過TGF-β1R增強SERT的功能〔15〕。五羥色胺轉(zhuǎn)運體調(diào)節(jié)紊亂可導(dǎo)致自殺行為〔16〕。研究表明，SERT基因的多態(tài)性與抑郁癥的發(fā)病有一定的相關(guān)性〔17〕。

3免疫系統(tǒng)和五羥色胺的相互調(diào)節(jié)

3.1五羥色胺合成與分解五羥色胺的合成起始于色氨酸，經(jīng)五羥化酶(TPH)生成五羥色胺酸，哺乳動物可以產(chǎn)生TPH1和TPH2。TPH1主要在外周組織中表達(dá)，TPH2完全在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)。羥化反應(yīng)后，由芳香酸脫羧酶去掉羧基生產(chǎn)五羥色胺。

免疫系統(tǒng)相關(guān)的五羥色胺分解通路主要有：第一個通路主要可以生成褪黑素〔18〕。由N-乙?；D(zhuǎn)移酶和N-乙酰羥色胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶催化。隨后，由IDO催化褪黑素生成環(huán)氧合酶，這種代謝產(chǎn)物可以阻礙前列腺素的合成，但是其他代謝產(chǎn)物如：5-甲氧基吲哚乙酸和6-羥基褪黑素沒有相關(guān)報道〔19〕。第二個分解途徑，五羥色胺通過IDO生成甲?；?5-羥基犬尿氨酸，第三個分解途徑，五羥色胺轉(zhuǎn)化為五酸，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)〔20〕。

3.2五羥色胺與免疫反應(yīng)多種動物研究表明，在大腦或外周系統(tǒng)，五羥色胺信號可能被免疫途徑影響?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞觸發(fā)色氨酸代謝的途徑，最終導(dǎo)致大腦中整體五羥色胺水平降低。當(dāng)免疫細(xì)胞被激活時，分泌IFN-α、IFN-β、IFN-γ、TNF-α、TGF-β、IL-1β及IL-2〔21〕。這些細(xì)胞因子抑制色氨酸的信號途徑，限制其轉(zhuǎn)化成為五羥色胺。

炎性細(xì)胞因子增加單胺類和五羥色胺的再攝取，從而減少它們在突觸間隙的濃度。巨噬細(xì)胞在外周系統(tǒng)釋放細(xì)胞因子，如IL-1和IL-6，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞系統(tǒng)內(nèi)釋放干擾素，可能有效降低腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，從而改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)的五羥色胺水平〔22〕。炎性細(xì)胞因子TNF-α、 IL-1及 IL-6刺激五羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加。在抑郁癥時期，與下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)區(qū)的功能亢進(jìn)有關(guān)，也和其他壓力誘導(dǎo)的疾病的發(fā)病有關(guān)，如心肌梗死和冠心病〔23〕。

免疫系統(tǒng)的激活和五羥色胺信號改變有關(guān)，五羥色胺是一種單胺類物質(zhì)，產(chǎn)生于色氨酸，作為很多化合物的底物，五羥色胺是影響免疫系統(tǒng)的一種信號分子，影響不同細(xì)胞系的細(xì)胞分化。因此，五羥色胺因可以刺激和抑制炎癥反應(yīng)，被視為免疫調(diào)節(jié)劑。五羥色胺在不同種類的細(xì)胞中誘導(dǎo)濃度依賴性的代謝反應(yīng)，包括神經(jīng)元細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、胰腺beta細(xì)胞、纖維元細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞及白細(xì)胞等〔24〕。五羥色胺還可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，如趨化作用、白細(xì)胞激活、白細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子分泌及細(xì)胞凋亡等。調(diào)節(jié)五羥色胺反應(yīng)的膜蛋白，如SERT、5HTR-GPCR、5-HT3離子通道蛋白與炎癥反應(yīng)有關(guān)。此外，控制五羥色胺代謝的酶類，如IDO、單胺氧化酶(MAO)也與炎癥反應(yīng)有關(guān)。

4抗抑郁治療

幾乎所有的抗抑郁藥物都以單胺類或五羥色胺為靶標(biāo)〔25〕，也有抗感染或免疫抑制劑的治療方法。特定的抗抑郁藥對炎癥的影響有所不同〔26〕。非藥物治療，如電休克治療，也可以發(fā)揮抗感染作用。研究表明抗抑郁治療可以影響大腦巨噬細(xì)胞的功能，因為巨噬細(xì)胞可以影響炎癥性疾病，減輕疾病行為和改善認(rèn)知功能。因此，巨噬細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)，很可能是抗抑郁治療的新靶點。

藥物調(diào)控五羥色胺系統(tǒng)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)可為抑郁癥提供可選擇的治療方法。五羥色胺的神經(jīng)遞質(zhì)的耗竭，是通過增加SERT對細(xì)胞內(nèi)五羥色胺的重攝取。目前臨床上一線的抗抑郁藥主要包括選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(代表藥物氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭)，氟西汀治療抑郁癥，可以降低患者血清IL-6水平。 五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，如文拉法辛和度洛西汀，這些藥物已被證明降低人類血液中干擾素水平。

壓力可以抑制免疫功能，增加對炎癥性疾病和精神疾病易感性。這些現(xiàn)象在CD4+CD25+T細(xì)胞調(diào)節(jié)的免疫中隨處可見。 CD4+CD25+T 細(xì)胞可以影響抑郁患者的行為、 細(xì)胞因子和單胺類活性。因此，在壓力期控制CD4+CD25+T細(xì)胞的作用，可能是治療抑郁癥的有效治療方法〔27〕。

選擇性五羥色胺再攝取抑制劑是一線抗抑郁治療藥物〔28〕。患者接受選擇性五羥色胺再攝取抑制劑治療后，24 h后患者皮質(zhì)醇、促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-2、IFN-γ水平增高；抗炎細(xì)胞因子IL-13 和IL-10減少。白細(xì)胞提取物的免疫刺激活性和選擇性五羥色胺再攝取抑制劑結(jié)合治療，可以恢復(fù)促炎和抗炎細(xì)胞因子的平衡和皮質(zhì)醇水平〔29〕，這可能是抑郁癥治療的新方法。

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〔2015-07-26修回〕

(編輯李相軍)

〔中圖分類號〕R749.4+1

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)07-1757-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.07.100

通訊作者：白潔(1966-)，女，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)退行性疾病和毒品成癮分子機制研究。

基金項目：國家自然科學(xué)基金(No.81160162，U1202227)；云南省教育廳分子神經(jīng)生物學(xué)聯(lián)合創(chuàng)新團(tuán)隊

第一作者：呂薇(1992-)，女，碩士，主要從事抑郁癥方面的研究。