季可非，劉 宏，郭 敏（1.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科，武漢 430070；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院2013級(jí)，武漢 430065）

甲氨蝶呤給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

季可非1，2＊，劉 宏1#，郭 敏1，2（1.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科，武漢 430070；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院2013級(jí)，武漢 430065）

目的：為甲氨蝶呤（MTX）給藥系統(tǒng)的研發(fā)及臨床應(yīng)用提供參考。方法：以“甲氨蝶呤”“微球”“溫敏水凝膠”“緩釋制劑”“長(zhǎng)效制劑”“給藥系統(tǒng)”“Methotrexate”“Microspheres”“Temperature-sensitive hydrogel”“Sustained-release preparations”“Long-acting formulations”“Drug delivery systems”為關(guān)鍵詞，組合檢索2004年1月－2015年11月在PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于MTX給藥系統(tǒng)的研究文獻(xiàn)，對(duì)MTX近年來(lái)各類新型給藥系統(tǒng)的特點(diǎn)進(jìn)行綜述和分析。結(jié)果：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)106篇，其中有效文獻(xiàn)26篇。用于MTX關(guān)節(jié)腔緩釋系統(tǒng)的給藥系統(tǒng)主要有緩釋微球和溫敏性水凝膠等；用于腫瘤治療的MTX給藥系統(tǒng)有脂質(zhì)體、納米粒、微球及復(fù)合溫敏凝膠體系；目前較新的MTX給藥系統(tǒng)以及以無(wú)機(jī)材料為載體制備的有MTX柔性納米脂質(zhì)體、MTX/蒙脫土納米插層化合物、MTX硫酸鈣人工骨緩釋劑。結(jié)論：采用新型載體和制劑技術(shù)制備的MTX給藥系統(tǒng)，既可以控制藥物釋放，降低其口服產(chǎn)生的胃腸道、消化道及肝腎毒性等強(qiáng)烈的全身副作用，又可起到所需的靶向作用，具有良好的應(yīng)用前景。

甲氨蝶呤；給藥系統(tǒng)；緩釋制劑；長(zhǎng)效制劑；微球；溫敏水凝膠

甲氨蝶呤（MTX）為二氫葉酸還原酶抑制劑，用于治療各種實(shí)體瘤、急性白血病及惡性淋巴瘤等。自20世紀(jì)50年代起因發(fā)現(xiàn)MTX有緩解關(guān)節(jié)腫痛、減少關(guān)節(jié)損傷的作用，其一方面可抑制中性粒細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用，另一方面可抑制免疫系統(tǒng)的活性以進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，兩者產(chǎn)生協(xié)同作用最終使得關(guān)節(jié)滑膜組織胺含量減少，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）等自身免疫性疾病中的治療中具有顯著療效?，F(xiàn)有的常規(guī)制劑為注射劑和片劑，存在著胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及肝腎毒性等較強(qiáng)的毒副作用［1］。為了克服上述不足，研究人員從靶向、長(zhǎng)效、緩釋等方面作了大量探索。因此，筆者以“甲氨蝶呤”“微球”“溫敏水凝膠”“緩釋制劑”“長(zhǎng)效制劑”“給藥系統(tǒng)”“Methotrexate”“Microspheres”“Temperature-sensitive hydrogel”“Sustained-release preparations”“Long-acting formulations”“Drug delivery systems”為關(guān)鍵詞，組合檢索2004年1月－2015年11月在PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于MTX給藥系統(tǒng)及新技術(shù)的研究文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)106篇，其中有效文獻(xiàn)26篇?，F(xiàn)就MTX給藥系統(tǒng)的新型載體和制劑技術(shù)進(jìn)行綜述，以期為MTX的研發(fā)及臨床應(yīng)用提供參考。

1 用于RA治療的MTX給藥系統(tǒng)

MTX作為一種快速有效的抗炎藥，是RA治療的首選藥物之一［2］。MTX用于治療RA時(shí)多為口服給藥，然而RA作為一種慢性免疫性疾病，需長(zhǎng)期給藥，很多患者因?yàn)镸TX嚴(yán)重的副作用不得不停用該藥。為解決此難題，自20世紀(jì)70年代研發(fā)了用于關(guān)節(jié)腔注射的MTX，起效迅速，可發(fā)揮較好的局部作用；但其從關(guān)節(jié)腔清除速度快，因易滲漏而引起全身吸收，故限制了其更廣泛的應(yīng)用；且長(zhǎng)期、頻繁地注射給藥也降低了患者的依從性，甚至造成關(guān)節(jié)感染。因此，近年來(lái)用于關(guān)節(jié)腔注射的MTX緩釋給藥系統(tǒng)逐漸受到人們的重視。理想的緩釋載體應(yīng)具有良好的生物相容性和可降解性能。目前用于MTX關(guān)節(jié)腔緩釋的給藥系統(tǒng)主要有緩釋微球和溫敏性水凝膠等。

1.1 緩釋微球

隨著可生物降解聚合物微粒分散體系研究的日益深入，以高分子材料作為載體制備關(guān)節(jié)腔注射用微球、納米粒等已成為關(guān)節(jié)腔緩釋制劑的研究熱點(diǎn)。早前國(guó)外就有學(xué)者以左旋聚乳酸（PLLA）為載體，用溶劑揮發(fā)法制備了可用于關(guān)節(jié)腔注射的MTX緩釋微球［3］。經(jīng)家兔關(guān)節(jié)腔注射后，發(fā)現(xiàn)該MTX微球與MTX原料藥相比藥物清除速率明顯減慢，增加了藥物在關(guān)節(jié)內(nèi)的保留時(shí)間，延緩了其從關(guān)節(jié)直接釋放入血的速度，且與組織相容性較好。而莫麗都爾等［4］將載體換為聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物（PLGA）后，進(jìn)一步延長(zhǎng)了MTX的緩釋時(shí)間，使藥物有效濃度維持10 d以上。不足之處在于PLGA在體內(nèi)完全降解后會(huì)產(chǎn)生酸性產(chǎn)物，甚至在注射初期引發(fā)急性炎癥反應(yīng)［5］，其注入關(guān)節(jié)腔后的生物相容性也有待進(jìn)一步研究。

1.2 溫敏性水凝膠

溫敏性水凝膠是一種隨環(huán)境溫度變化而發(fā)生相轉(zhuǎn)變的智能凝膠，在室溫或低于體溫時(shí)以聚合物溶液狀態(tài)存在，而在體溫時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z態(tài)，從而在給藥部位形成藥物儲(chǔ)庫(kù)，改善了微球制劑存在的突釋問題。馬桂蕾等［6］采用聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯（PCL-PEG-PCL）作為載體材料制備MTX溫敏凝膠。體外釋放試驗(yàn)表明，當(dāng)凝膠中共聚物PCL-PEG-PCL的濃度為25%時(shí)，可持續(xù)釋放藥物15 d左右，緩釋效果優(yōu)于MTXPLGA微球。該凝膠不產(chǎn)生酸性降解產(chǎn)物，生物相容性較好，且這類兩親性的高聚物載體具有良好的溫敏性和原位注射性，作為關(guān)節(jié)腔注射緩釋系統(tǒng)的載體具有良好的應(yīng)用前景。

除了靜脈注射、關(guān)節(jié)腔注射等腔道外給藥途徑外，近年來(lái)研究人員嘗試采用皮下注射的方式減少M(fèi)TX的口服副作用［7］。2010年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）確定皮下注射MTX可作為治療RA的一種新型給藥方式，其療效優(yōu)于口服［8］，并可明顯改善患者的胃腸道反應(yīng)，耐受性較好。趙歡喆等［9］以殼聚糖-甘油磷酸鈉為載體材料，制備了MTX皮下注射用溫敏凝膠，可持續(xù)釋藥116 h。但由于該制劑具有溫度敏感性，需在冷凍條件下保存。在此條件下，其凍干劑在30 d內(nèi)可保持穩(wěn)定。

2 用于腫瘤治療的MTX給藥系統(tǒng)

除用于治療RA外，MTX作為二氫葉酸還原酶抑制劑，是臨床上治療實(shí)體瘤、淋巴瘤、絨毛膜上皮癌等惡性腫瘤的常用藥物，也是治療急性白血病的首選藥物之一。但由于MTX對(duì)癌細(xì)胞缺乏選擇性，因此也表現(xiàn)出較強(qiáng)的毒副作用。選擇適當(dāng)?shù)慕o藥系統(tǒng)以靶向傳遞藥物、降低其全身毒性以及延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)釋放時(shí)間成為了MTX給藥系統(tǒng)在惡性腫瘤的治療中亟待解決的問題。

2.1 脂質(zhì)體

傳統(tǒng)的脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層中，靶向作用不明顯?，F(xiàn)階段人們常利用特殊的脂質(zhì)材料賦予脂質(zhì)體新的功能，以改善其靶向作用。在治療急性白血病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤時(shí)，需要使MTX透過(guò)血腦屏障（BBB）以發(fā)揮藥效。目前輸送MTX至腦通常是通過(guò)給予高的全身劑量或鞘內(nèi)給藥來(lái)實(shí)現(xiàn)。聲學(xué)活性微泡是一種在超聲波作用下適用于非侵入性和腦靶向傳遞的載體，其不足之處在于載藥量小。為了克服這一限制，Wang X等［10］制備了與微泡偶聯(lián)的MTX脂質(zhì)體，其載藥量相比于不偶聯(lián)的MTX脂質(zhì)體可提高至（8.91± 0.86）%。對(duì)大鼠經(jīng)尾iv給藥后測(cè)定其腦內(nèi)MTX濃度的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明藥物可有效傳遞至大腦。

2.2 納米粒、微球

將具有主動(dòng)靶向作用的配體或抗體與藥物結(jié)合是制備靶向制劑的另一種思路。殼聚糖由于生物相容性好，是一種常用的載體材料，但對(duì)具有疏水性MTX而言，其不足之處在于運(yùn)載能力相對(duì)較差。經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)男揎?，這一不足也可有效克服。譚海娜等［11］使用具有內(nèi)部疏水、外部親水結(jié)構(gòu)的環(huán)糊精修飾的殼聚糖，制備了乙二醇?xì)ぞ厶墙又︳燃谆?環(huán)糊精的新型載體用于運(yùn)載MTX，結(jié)果表明該載體能較好地結(jié)合疏水性的MTX，并形成穩(wěn)定的包合物。另有學(xué)者利用葉酸偶聯(lián)O-羧甲基殼聚糖作為載體，既可作為MTX的潛在解毒劑以降低MTX的副作用，還可用于治療與葉酸受體過(guò)度表達(dá)有關(guān)的腫瘤疾?。?2］。

而針對(duì)難溶性藥物MTX的溶出速度和生物利用度不夠理想的問題，有研究將MTX微粉化后，采用高壓靜電抗溶劑法制備聚乳酸微球［13］。此法制得的微球不存在突釋現(xiàn)象，且藥物可從載體中緩慢釋放。

值得注意的是，在制備靶向給藥系統(tǒng)的微粒分散體系，尤其是注射用靶向制劑時(shí)，需嚴(yán)格控制粒徑分布、載藥量、包封率等因素，這時(shí)需要借助一些新技術(shù)。如Chen AZ等［14］將MTX的納米顆粒包封入PLLA-PEG-PLLA中并采用微膠囊化技術(shù)得到復(fù)合MTX-PLLA-PEG-PLLA微球，獲得了具有良好載藥量和包封率的納米級(jí)載藥微粒。這種微膠囊化技術(shù)可以有效地控制微粒粒徑以滿足注射需要，在制備高分子聚合物載藥微粒以構(gòu)建藥物傳遞系統(tǒng)方面具有很大潛力。

通過(guò)加入可協(xié)助藥物透過(guò)BBB的脂溶性材料也是使MTX透過(guò)BBB以發(fā)揮藥效的一種常用方法。有學(xué)者在MTX納米粒中加入聚氰基丙烯酸正丁酯［15］，制得的載藥納米?？擅黠@提高M(jìn)TX的入腦濃度，增加其在大鼠腦內(nèi)的滯留時(shí)間，對(duì)腦腫瘤的治療有重要意義。此外，TrapaniA等［16］在MTX-殼聚糖納米粒表面涂覆聚山梨酯80，并評(píng)價(jià)了其跨膜運(yùn)輸性能及細(xì)胞毒性作用，結(jié)果表明即使是低濃度的聚山梨酯80也可增強(qiáng)MTX在MDCKⅡ-MDR1細(xì)胞層間的傳遞性，且對(duì)C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞顯示了良好的抑制作用。

還有一種具有增強(qiáng)傳送作用的傳遞系統(tǒng)（CED）可用于替代直接注射，該系統(tǒng)利用液體對(duì)流作用驅(qū)動(dòng)藥物穿透范圍更大的組織區(qū)域。有研究通過(guò)將人血清蛋白（HSA）以沉淀法共價(jià)結(jié)合于MTX-磁赤鐵礦納米顆粒表面，并用于CED中治療腦膠質(zhì)瘤［17］。由于HSA可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)該納米粒的攝入，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，負(fù)載有HSA的MTX納米粒未見對(duì)正常細(xì)胞的毒性反應(yīng)，藥物在體內(nèi)清除緩慢，在腦內(nèi)可保持有效濃度至3周以上。

2.3 復(fù)合溫敏凝膠體系

近年來(lái)，溫敏相變復(fù)合體系也被用于MTX的原位注射。有研究將包載MTX的殼聚糖微球分散于殼聚糖-甘油磷酸鈉溫敏水凝膠中，制得溫敏相變復(fù)合材料［18］。該凝膠在病變部位局部注射后，1 min內(nèi)即可發(fā)生相變。微球在凝膠中作為藥物貯庫(kù)，而溫敏凝膠可阻滯微球的突釋現(xiàn)象，形成了雙重緩釋系統(tǒng)，由此大大提高緩釋效果。

3 用于經(jīng)皮給藥的MTX給藥系統(tǒng)

除了治療RA、惡性腫瘤等疾病外，小劑量的MTX也表現(xiàn)出了直接的抗炎作用，可局部外用以治療濕疹［19］、牛皮癬［20］、銀屑?。?1］以及關(guān)節(jié)腫痛等。現(xiàn)有的外用劑型有乳劑和膜劑等，但其透皮吸收性能均不夠理想，難以發(fā)揮藥效。

由于MTX親脂性差，不易透過(guò)皮膚角質(zhì)層，為了維持局部長(zhǎng)時(shí)間的有效藥物濃度，通常會(huì)將一些親脂性的輔料加到給藥系統(tǒng)中以延長(zhǎng)作用時(shí)間。尹耀庭等［22］在類脂材料中加入膜軟化劑制成柔性納米脂質(zhì)體，并以卡波姆940為基質(zhì)將其制成脂質(zhì)體凝膠。經(jīng)透皮試驗(yàn)結(jié)果表明，該凝膠與同濃度的普通凝膠相比，藥物皮膚滯留量顯著增加，而累積經(jīng)皮滲透量減少，從而延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間，同時(shí)不增加血藥濃度。柔性納米脂質(zhì)體是一種新型的經(jīng)皮給藥載體，由于其具有良好的自身變形性和可穿透性，可使一些大分子藥物透過(guò)皮膚進(jìn)入全身循環(huán)，其透皮吸收效果明顯優(yōu)于普通的外用制劑，適于外用以治療濕疹等皮膚病。這種小劑量的局部給藥方式可有效避免MTX的全身毒性。經(jīng)臨床病例觀察發(fā)現(xiàn)，MTX柔性納米脂質(zhì)體對(duì)于緩解關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)腫脹，其效果優(yōu)于口服MTX片劑，同時(shí)也開辟了一種治療RA的新用藥途徑［23］。

Srisuk P等［20］用磷脂酰膽堿和油酸制備了經(jīng)皮給藥治療牛皮癬的MTX脂質(zhì)體。研究表明，油酸的加入不僅可以增強(qiáng)脂質(zhì)體的可變形性，還增加了經(jīng)皮滲透性，且通過(guò)調(diào)整磷脂酰膽堿和油酸的比例，可提高M(jìn)TX的透皮吸收量而增強(qiáng)療效。

4 其他MTX給藥系統(tǒng)

近年來(lái)，隨著緩控釋制劑、靶向制劑等給藥系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用，新型藥物載體材料的探索和研究也逐漸興起，其中無(wú)機(jī)材料在新型藥物傳遞系統(tǒng)中的優(yōu)勢(shì)也引起了研究人員的關(guān)注。

4.1 MTX/蒙脫土（MMT）納米插層化合物

MMT是一種表面帶有負(fù)電的硅酸鹽片層，依靠層間的靜電作用而堆積構(gòu)成的無(wú)機(jī)載體材料，具有比表面積大、吸附能力強(qiáng)等特點(diǎn)［24］。全先高等［25］利用MTX分子結(jié)構(gòu)中的羧基和胺基將MTX嵌入到MMT層間制成納米插層化合物，可達(dá)到緩釋效果。其釋放行為包括擴(kuò)散和離子交換兩種形式。MMT性質(zhì)穩(wěn)定、無(wú)毒，是一種性能優(yōu)良的藥物載體，但由于其層間含有大量離子，表現(xiàn)出親水疏油性，故制得的MTX/MMT納米插層化合物的載藥量較低。因此，對(duì)MMT的有機(jī)改性以改善其對(duì)疏水性藥物的親和力，成為了MTX緩釋劑型又一新的研究方向。

4.2 MTX硫酸鈣人工骨緩釋系統(tǒng)

MTX在用于治療各種中晚期實(shí)體瘤時(shí)，為了降低嚴(yán)重的全身性副作用和局部復(fù)發(fā)率，可采取植入緩釋植入劑的局部治療方案。例如在骨腫瘤的臨床治療研究中，采用一類生物相容性較好的成骨材料作為載體，將MTX植入骨肉瘤切除后的病灶處，可產(chǎn)生持續(xù)抑制腫瘤組織的作用，防止其局部復(fù)發(fā)。有研究以硫酸鈣人工骨為載體，制得的復(fù)合MTX硫酸鈣人工骨緩釋劑體外可持續(xù)釋放18 d以上，并可保持有效的抑瘤率［26］。

5 結(jié)語(yǔ)

現(xiàn)階段，MTX臨床中常用的劑型仍為片劑和注射劑等，其體內(nèi)消除快、副作用明顯。采用新型載體和制劑技術(shù)制備的MTX新型給藥系統(tǒng)，既可以控制藥物釋放，降低其口服產(chǎn)生的胃腸道、消化道及肝腎毒性等強(qiáng)烈的全身副作用，又可起到所需的靶向作用，具有良好的應(yīng)用前景。然而，各種新型載體的生物相容性、體內(nèi)可降解性能以及臨床給藥安全性方面的研究尚需進(jìn)一步加強(qiáng)?？偟膩?lái)說(shuō)，MTX新型給藥系統(tǒng)的研究重點(diǎn)應(yīng)繼續(xù)放在降低毒副作用、緩控釋釋藥等方面，以更加充分地發(fā)揮MTX的作用。

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R944.9

A

1001-0408（2016）25-3586-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.25.39

2015-11-16

2015-12-07）

（編輯：余慶華）

＊碩士研究生。研究方向：藥物新制劑、新劑型及新技術(shù)。E-mail：393852596@qq.com

主任藥師，博士。研究方向：藥物新制劑、新劑型及新技術(shù)。電話：027-68878601。E-mail：honguil@163.com