劉 丹，陳倩倩，孫洪勝（.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院204級，濟(jì)南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，濟(jì)南 2500）

口腔崩解片的制備工藝研究與應(yīng)用進(jìn)展

劉 丹1＊，陳倩倩1，孫洪勝2#（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院2014級，濟(jì)南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，濟(jì)南 250011）

目的：為進(jìn)一步研發(fā)口腔崩解片提供參考。方法：以“口腔崩解片”“制備工藝”“速崩片”“應(yīng)用”“Orally disintegrating tablets”“Oral preparations”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2000－2015年在PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，對口腔崩解片的特點、制備工藝、存在問題及解決方法等進(jìn)行綜述。結(jié)果：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)797篇，其中有效文獻(xiàn)31篇?？谇槐澜馄哂蟹梅奖?、生物利用度高、刺激性小、肝臟首關(guān)效應(yīng)小等特點；制備工藝除了較成熟的直接壓片法、冷凍干燥法、濕法制粒壓片法、模制法等制備方法外，還有噴霧干燥技術(shù)、固態(tài)溶液技術(shù)、微囊化技術(shù)、升華技術(shù)、真空干燥技術(shù)、預(yù)處理技術(shù)、閃流技術(shù)等新型制備技術(shù)；對于口腔崩解片存在的口感、載藥量、硬度等問題，均已提出相應(yīng)解決方法。結(jié)論：口腔崩解片不僅為難溶性藥物口服吸收困難的問題提供了新的解決思路，也為老年人、兒童及吞咽困難的特殊疾病患者的臨床用藥開辟了一條有效途徑。如何提高大劑量藥物的載藥量、降低脆碎度、減輕崩解不適以及解決服用時產(chǎn)生的沙礫感等問題，還有待更進(jìn)一步的研究。

口腔崩解片；制備工藝；常見問題；應(yīng)用

口腔崩解片是近年來在分散片及咀嚼片的基礎(chǔ)上研發(fā)的一種新型固體速釋制劑，已成為片劑開發(fā)的熱點之一［1-2］。原國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）已明確規(guī)定口腔崩解片的定義及其制備工藝，并且多種化學(xué)藥的口腔崩解片新制劑已獲得注冊，如對乙酰氨基酚、扎來普隆、布洛芬、多潘立酮、鹽酸曲馬多等口腔崩解片［3］。隨著該劑型藥品數(shù)量的增多，口腔崩解片的制備工藝正在不斷改進(jìn)和創(chuàng)新，越來越多的藥品也將制備成口腔崩解片。筆者以“口腔崩解片”“制備工藝”“速崩片”“應(yīng)用”“Orally disintegrating tablets”“Oral preparations”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2000－2015年在PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)797篇，其中有效文獻(xiàn)31篇。現(xiàn)對口腔崩解片的特點、制備工藝、存在問題及解決方法等進(jìn)行綜述，以期為其進(jìn)一步研發(fā)提供參考。

1 口腔崩解片的特點

1.1 服用方便，患者依從性高

口腔崩解片無需用水送服，唾液就可使其在口腔中快速崩解溶出，也可放在水中崩解后服用，特別適用于老年人、兒童及吞咽困難的患者。隨著矯味技術(shù)的日益發(fā)展，制劑的口感得以改善，口腔崩解片既可提高患者服藥的依從性，也可解決臨床中部分吞咽障礙患者服藥困難的問題。Sumiya K等［4］研制出了用于麻醉前給藥的鹽酸可樂定口腔崩解片，用于8例患者，結(jié)果患者均愿意接受此片劑。此劑型尤其適用于精神有障礙的患者服用，因這類患者通常不愿意服藥，常將藥片藏于舌下，伺機(jī)吐掉，而應(yīng)用口腔崩解片后就可解決這一問題?？谇槐澜馄瑸橐巴夤ぷ黠嬎槐愕牡刭|(zhì)工作者和沙漠地區(qū)人們等特殊情況的醫(yī)療也提供了方便［5］。

1.2 藥物生物利用度高

藥物的溶解度是影響藥物吸收的主要因素之一，特別是難溶性藥物，若將其制成口腔崩解片后，由于其迅速崩解，藥物的表面積增大，溶解速度也增加，進(jìn)而可加快藥物吸收，提高其生物利用度。葛蘭素史克公司利用“Zydis”藥物速釋技術(shù)研制的口腔崩解片，放在舌面上僅需2～3 s即可全部崩解，非常適合危急患者如腦梗死和心臟病發(fā)作時服用，具有較大的開發(fā)潛力［5］。

1.3 對食管、胃腸道黏膜的刺激性小

普通片劑崩解速度緩慢，口服過程中刺激性大的藥物在胃內(nèi)停留時間過長，可能會誘發(fā)胃腸道出血，如阿司匹林。而制成崩解片后，在口腔內(nèi)快速崩解，使藥物到達(dá)胃腸道前就崩解分散成細(xì)微粒子，促進(jìn)藥物在食管、胃腸道各組織的分布，增加了藥物的吸收點，進(jìn)而減輕藥物對食管、胃腸道的刺激性，副作用也隨之降低。

1.4 肝臟首關(guān)效應(yīng)小

口腔崩解片的特點就是迅速崩解或溶解，藥物崩解后除大部分隨著吞咽入胃腸道以外，也有相當(dāng)一部分藥物經(jīng)口腔黏膜轉(zhuǎn)運(yùn)吸收進(jìn)入血液，起效快。若將通過口腔黏膜吸收的藥物制成口腔崩解片，就可減輕肝臟首關(guān)效應(yīng)和消化酶的降解作用，進(jìn)而也提高了生物利用度［6］。如將清熱解毒的中藥制劑板藍(lán)根制成口腔崩解片后，既可以避免肝臟首關(guān)效應(yīng)及在胃內(nèi)的降解作用，又可以提高其生物利用度［7］。

1.5 能發(fā)揮局部靶向治療作用，耐藥性低

普通片劑、顆粒劑、膠囊劑等口服固體制劑到達(dá)胃底部即迅速排空，對于欲治療胃部疾病的藥物，難以達(dá)到對胃的靶向治療效果。如若制成含陰離子交換樹脂的口腔崩解片，其在口腔內(nèi)崩解溶出，而樹脂在胃內(nèi)分布較均勻，可使10%的藥物在胃內(nèi)滯留時間達(dá)到5.5 h，對幽門螺桿菌有很強(qiáng)的局部治療作用［8］。長期服用某種藥物會使病原體對藥物的敏感性顯著降低甚至消失，致使正常劑量對該病原體的療效降低而產(chǎn)生耐藥性。采用一定方法制成口腔崩解片后，藥物在口腔內(nèi)可迅速崩解，瞬間被口腔黏膜中豐富的血管吸收，增加了即時血藥濃度，降低了耐藥性。

2 口腔崩解片的制備方法

2.1 直接壓片法

直接壓片法為制備片劑的常規(guī)方法，工藝簡單，將藥物與輔料混勻后即可壓片，還可承載高劑量的藥物。制備出的片劑具有一定的硬度，孔隙率小，其崩解性和穩(wěn)定性主要依靠崩解劑、輔料和泡騰劑的協(xié)同作用。常用具有較強(qiáng)可壓性和崩解性的低取代羥丙基纖維素（L-HPC）和微晶纖維素（MCC）作為填充劑，再加入性能較強(qiáng)的崩解劑如交聯(lián)羧甲基淀粉鈉（CCMS-Na）、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCMC-Na）、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）等。蘇金龍等［9］用CCMC-Na作為崩解劑，采用全粉末直接壓片法，以崩解時限、硬度和口感為評價指標(biāo)篩選出最佳處方組合制備卡馬西平口腔速崩片，測定崩解時限在（21±3）s，且片面光潔圓整、無斑點。胡蕾等［10］以崩解時限、口感為指標(biāo)，采用單因素試驗法篩選片劑硬度；又以崩解時限為指標(biāo)，采用星點設(shè)計法對微晶纖維素（SMCC）、CCMCNa和甜菊苷處方量進(jìn)行優(yōu)化。所制得的硫酸嗎啡口腔崩解片硬度為3 kg，可在12 s內(nèi)完全崩解，味微甜，口感良好。

2.2 冷凍干燥法

冷凍干燥法制備口腔崩解片的制備工藝是將藥物、基質(zhì)等制成混懸液后，定量分裝在模具中，于真空條件下，從凍結(jié)狀態(tài)直接通過升華除去水分，制得結(jié)構(gòu)疏松、內(nèi)富細(xì)小孔隙的片劑，因而在口腔內(nèi)能迅速崩解。在制備過程中，需加入表面活性劑如卵磷脂、聚山梨酯、硬脂醇磺酸鈉等，增加多孔性；還需加入高分子物質(zhì)如淀粉、纖維素類、多糖類等，使其均勻混懸。向程［11］采用冷凍干燥法，以甘露醇、明膠、阿司帕坦與薄荷香精為輔料制備的葛根素口腔崩解片口感良好，崩解時限為4 s，在4 min內(nèi)體外溶出度達(dá)96.46%，可迅速崩解于口腔內(nèi)，且崩解分散性較好，無沙礫感。

2.3 濕法制粒壓片法

由于直接壓片法受輔料的流動性、可壓性、潤滑性等影響較大，為了克服這一缺點，許多企業(yè)多采用濕法制粒壓片法來制備口腔崩解片。采用易溶于水的稀釋劑如乳糖、甘露醇、山梨醇等與藥物混勻后，在干燥前模壓，再與優(yōu)良的崩解劑、黏合劑、潤滑劑等混勻后直接壓片。易蕾等［12］采用濕法制粒后直接壓片制備硫辛酸口腔崩解片，以崩解時限和溶出度為指標(biāo)，采用單因素試驗聯(lián)合正交試驗篩選出崩解劑以MCC與LHPC、PVPP配伍最為理想。制得硫辛酸口腔崩解片的崩解時限為（23.5±0.4）s，3 min的體外累積溶出度為101.49%，且口味甘甜，無沙礫感。陳嵐等［13］采用濕法制粒壓片法制備了萘普生口腔崩解片，用L-HPC和MCC作崩解劑，證實以L-HPC∶MCC的質(zhì)量比為1∶9時，得到潤濕時間最短、崩解時限在15 s內(nèi)的口腔崩解片，其較普通片劑溶出度明顯提高。

2.4 模制法

模制法是以水或乙醇等溶劑為潤濕劑，將含活性成分的粉末混合物潤濕后置于模盤中形成濕潤團(tuán)塊，在低壓下干燥制得［14］。其分散基質(zhì)一般由水溶性糖構(gòu)成，模制片雖能加快崩解速度且改善口感，但其機(jī)械強(qiáng)度較低；若在制備過程中增加片劑硬度，又會引起溶出速率下降［15］。Heinemann RJB等［16］通過模制法成功將益生菌制成口腔崩解片，開拓了口腔崩解片在含菌類藥物方面的新領(lǐng)域。

3 口腔崩解片的制備技術(shù)

3.1 噴霧干燥技術(shù)

噴霧干燥法制備口腔崩解片最關(guān)鍵的是制備多孔性顆粒作為片劑的支撐骨架，此骨架是由含有靜電荷的聚合物、與主要聚合物相同電荷的增溶劑和膨脹劑以及揮發(fā)性物質(zhì)（如乙醇）和緩沖劑采用噴霧干燥技術(shù)制得的，然后加入藥物及黏合劑、填充劑、矯味劑、芳香劑等進(jìn)行壓片，還可再包一層薄膜聚乙烯吡咯烷酮以提高片劑的完整性。當(dāng)這種片劑在口腔內(nèi)遇唾液后，水分可迅速進(jìn)入片芯內(nèi)部，因顆粒中存在靜電荷的相互排斥而使片劑立即崩解。此方法制得的片劑片質(zhì)量可達(dá)到幾十毫克，在口腔中崩解時限在20 s左右［17］，崩解較普通片劑迅速。但此法對藥物和輔料的選擇范圍有限，且工藝較為復(fù)雜，崩解時強(qiáng)度較大，若進(jìn)入大規(guī)模生產(chǎn)此法還有待于改進(jìn)。

3.2 固態(tài)溶液技術(shù)

固態(tài)溶液技術(shù)是指用明膠、果膠、大豆纖維等親水性物質(zhì)作骨架材料，再加入藥物、抗氧劑、防腐劑及矯味劑等溶于第一溶劑中，將溫度降低到低于或等于第一溶劑的溫度，冷凍得到固態(tài)溶液。此時加入可與第一溶劑互溶、但與骨架材料不能互溶的第二溶劑，置換出第一溶劑，再將殘余的第二溶劑揮發(fā)，得到高孔隙藥物骨架，再經(jīng)一定的方法固化，壓片即得口腔崩解片。蔡雙霜等［18］研制的辛伐他汀口腔崩解片，即是采用的固態(tài)溶液技術(shù)。所得片劑孔隙均勻，成形性好，較濕法制粒壓片法和直接壓片法崩解更快，遇唾液10 s內(nèi)即可崩解完全，溶出度大大提高。此技術(shù)在國外應(yīng)用已較成熟，但國內(nèi)報道較少。

3.3 微囊化技術(shù)

微囊化技術(shù)是指將藥物以天然或合成的纖維素、明膠、乙烯共聚物或丙烯酸聚合物等高分子聚合物包裹成具有特殊性能的細(xì)小微粒（如細(xì)顆粒、微丸或微囊），然后與可溶性空白顆?；蚍勰褐贫伞＝?jīng)該方法制得的口腔崩解片可掩蓋藥物的不良?xì)馕?，也可通過不同的包衣材料制成腸溶口腔崩解片或緩釋口腔崩解片，具有更高的應(yīng)用價值［19］。

3.4 升華技術(shù)

升華法是指將具有揮發(fā)性的物質(zhì)與藥物、輔料混合，制粒壓片后，揮發(fā)性物質(zhì)在一定溫度下升華，在片劑內(nèi)部形成多孔結(jié)構(gòu)而易于水分進(jìn)入的一種制備方法［20］。Basu B等［21］采用升華法將樟腦、薄荷等作為升華致孔劑制成口腔崩解片，與普通片劑相比，大大提高了其生物利用度。

3.5 真空干燥技術(shù)

真空干燥技術(shù)是在冷凍干燥技術(shù)的基礎(chǔ)上改進(jìn)而成的一種制備工藝。張毅等［7］在初次干燥除去非結(jié)合溶劑過程中應(yīng)用較低氣壓（0.060～1.333 kPa），并保持溫度在平衡冷凍點以下、崩塌溫度以上，使非結(jié)合性溶劑從固態(tài)經(jīng)液態(tài)直接轉(zhuǎn)化成氣態(tài)。此法較冷凍干燥法制得的口腔崩解片完整性和強(qiáng)度都有所提高，但崩解時間有延長。

3.6 預(yù)處理技術(shù)

柳松［22］先將藥物以天然或合成的高分子聚合物（如明膠、纖維素、乙烯共聚物或丙烯酸聚合物等）包裹成微米級小顆粒后加入60%～95%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的填充劑（如山梨醇、甘露醇、乳糖等），再加入泡騰劑、矯味劑、引濕劑等混合30～50 min，均勻后加入1.5%～2%潤滑劑，再混合5～10 min，壓片。此法制得的口腔崩解片在40 s內(nèi)可完全崩解，且脆碎度和硬度合格，口感良好。但該工藝較其他方法復(fù)雜，且對儀器設(shè)備要求較高，故而沒有得到廣泛應(yīng)用。

3.7 閃流技術(shù)

閃流技術(shù)是運(yùn)用熱處理器上的閃熱與閃切操作過程，將蔗糖、葡萄糖、果糖等載體物質(zhì)制成棒狀剪切骨架結(jié)構(gòu)，使之形成適合于直接壓片的微小顆粒，僅需較小壓力即可進(jìn)行壓片并在口腔內(nèi)速崩［23］。

4 口腔崩解片存在的問題及解決方法

4.1 藥物口感問題

由于藥物是在口腔中崩解溶出，所以制備口腔崩解片需要首先解決的是藥物口感問題［24］。隨著新型輔料的不斷應(yīng)用，沙礫感已得到較大改善，但不良?xì)馕兜拇嬖谌詴够颊咭缽男宰儾?。因此，可在處方中加入矯味劑或芳香劑以改善藥物口感問題。張偉民等［25］通過調(diào)整檸檬酸與阿司帕坦的用量比例，用35%MCC、8%PVPP和0.5%微粉硅膠作為填充劑，采用直接壓片法制成口腔崩解片，達(dá)到了掩蓋藥物不良?xì)馕兜哪康摹?/p>

4.2 載藥量問題

口腔崩解片無需用水送服就要達(dá)到在口腔內(nèi)迅速崩解溶出的效果，因此在制備時所添加的有助于崩解的基質(zhì)、輔料用量較大，而主藥的含量不能過大。所以，在制備口腔崩解片時不能選擇單劑量較大的藥物，而應(yīng)選擇單劑量較小的藥物才能制備出符合要求的口腔崩解片。

4.3 藥物硬度問題

口腔崩解片的硬度對崩解時限有很大影響，一定壓力范圍內(nèi)壓片時，壓力越大，硬度越高，崩解時限越長，達(dá)不到速崩的要求；壓力越小，片劑越不易成形。因此，制備口腔崩解片時必須考慮壓力與各輔料的配比，在一定硬度范圍內(nèi)保證高孔隙率。陳嵐等［13］選用MCC和L-HPC作為崩解劑，考察萘普生口腔崩解片的硬度對崩解時限的影響，結(jié)果當(dāng)硬度超過9 kg時，可使崩解時限延長10～20倍；當(dāng)硬度小于9 kg時，則對片劑的崩解時限影響較小。經(jīng)過多次試驗，最后確定以L-HPCMCC的質(zhì)量比在1∶9時，硬度為5 kg，崩解時限最短。所以在口腔崩解片的制備過程中，硬度是一個重要的考察參數(shù)。

4.4 易碎性問題

由于凍干、較小壓力壓片等工藝上的特點以及片劑快速崩解溶出的要求，使得制備出的片劑硬度較小、脆性較大、易破碎，若降低脆性，崩解時限則會延長。因此，為解決易碎性問題，可在脆性和崩解時限或溶解時間之間找到一個合適的平衡點［26］。

5 口腔崩解片在中藥方面的應(yīng)用

隨著口腔崩解片的優(yōu)點越來越突出及其制備技術(shù)的不斷完善，近幾年中藥口腔崩解片的研制也成為中藥藥物制劑的研究熱點。李軍等［27］采用直接壓片法制備出穿心蓮內(nèi)酯口腔崩解片，外觀整潔，崩解性能良好。謝立等［28］通過濕法制粒壓片法制備了北豆根口腔崩解片并制定了此劑型的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制得的片劑崩解時限小于20 s。另外，燈盞花素口腔崩解片［29］、銀杏葉口腔崩解片［30］、丹參口腔崩解片［31］等均達(dá)到了設(shè)計的要求，且成本較低、崩解性能良好。此劑型尤其適合對含有致敏性有效部位或有效成分的中藥復(fù)方制劑，既能保證藥效，又能達(dá)到速釋的目的。

6 結(jié)語

口腔崩解片不僅為難溶性藥物口服吸收困難的問題提供了新的解決思路，也為老年人、兒童及吞咽困難的特殊疾病患者的臨床用藥開辟了一條有效途徑。隨著口腔崩解片制備方法的不斷發(fā)展，除了應(yīng)用較成熟的直接壓片法、冷凍干燥法、濕法制粒壓片法等外，各種多樣化的新型工藝也不斷涌現(xiàn)，如閃流技術(shù)、微囊化技術(shù)、預(yù)處理技術(shù)等。盡管其由于工藝復(fù)雜、成本高、耗時長等問題而沒有得到很廣泛的應(yīng)用，但卻是促進(jìn)該劑型制備技術(shù)日趨完善的一大創(chuàng)新。

近年來，口腔崩解片正成為各研發(fā)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的熱點，在廣闊的發(fā)展前景下也存在諸多問題，如服用時產(chǎn)生的沙礫感還需進(jìn)一步深入研究，可考慮從休閑食品中的部分食品工藝中尋求思路以改善其口感。另外，如何提高大劑量藥物的載藥量、降低脆碎度、減輕崩解不適等問題，還有待于更進(jìn)一步的研究。

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R944

A

1001-0408（2016）25-3579-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.25.37

2015-11-17

2016-05-23）

（編輯：余慶華）

＊碩士研究生。研究方向：中藥制劑新技術(shù)與新劑型。E-mail：ldlz1028@163.com

主任藥師，碩士生導(dǎo)師。研究方向：中藥新技術(shù)、新劑型與新藥研發(fā)。電話：0531-68617217。E-mail：shs7777@163.com