張懷民，傅秀慧，鄭海洲

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊　050011；2.石家莊市第五醫(yī)院綜合內(nèi)科，石家莊　050024；3.華北制藥集團新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司，石家莊　050015）

中藥活性成分治療2型糖尿病及其并發(fā)癥作用機制的研究進展

張懷民1＊，傅秀慧2，鄭海洲3#

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊050011；2.石家莊市第五醫(yī)院綜合內(nèi)科，石家莊050024；3.華北制藥集團新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司，石家莊050015）

目的：為深入研究中藥的抗糖尿病作用和開發(fā)降糖新藥提供思路。方法：以“中藥活性成分”“糖尿病”“胰島素抵抗”“Chinese herb”“Traditional Chinese medicine”“Pharmacological action”“Diabetes mellitus”等為關(guān)鍵詞，組合檢索2010-2015年在PubMed、ScienceDirect、SpringerLink、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的文獻，歸納總結(jié)中藥活性成分治療2型糖尿病及其并發(fā)癥的作用機制。結(jié)果與結(jié)論：共查閱到相關(guān)文獻476篇，其中有效文獻36篇。中藥藥效物質(zhì)成分復(fù)雜，往往通過多途徑、多靶點發(fā)揮治療作用，具有降低血糖和改善糖尿病并發(fā)癥的優(yōu)勢。因此，利用現(xiàn)代科技手段分離提取傳統(tǒng)中藥的有效活性成分，深入研究其作用靶點和作用機制，改造優(yōu)化藥效結(jié)構(gòu)，可為研發(fā)安全、有效的降糖新藥提供思路。

2型糖尿病；中藥活性成分；胰島素抵抗；作用機制

糖尿病是當(dāng)前危害人類健康的常見病、多發(fā)病，已成為繼心血管疾病和腫瘤之后的第三大非傳染性疾病。在全球糖尿病患者當(dāng)中，90%以上屬于2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）。目前的醫(yī)學(xué)水平還無法根治糖尿病，患者需終生使用抗糖尿病藥物［1］。中草藥包含多種有效活性成分，可通過多途徑、多靶點發(fā)揮治療作用［2］，具有整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢，能夠有效地緩解代謝疾病癥狀，糾正糖代謝紊亂，改善胰島素抵抗（Insulin resistance，IR），提高患者的生活質(zhì)量。筆者以“中藥活性成分”“糖尿病”“胰島素抵抗”“Chinese herb”“Traditional Chinese medicine”“Pharmacological action”“Diabetes mellitus”等為關(guān)鍵詞，組合檢索2010-2015年在PubMed、ScienceDirect、SpringerLink、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻。結(jié)果，共查閱到相關(guān)文獻476篇，其中有效文獻36篇。大量的實驗研究和臨床實踐表明，中藥治療糖尿病藥效持久、副作用小，特別是在治療并發(fā)癥方面具有獨特優(yōu)勢。現(xiàn)對近年來治療T2DM及其并發(fā)癥的熱門中藥活性成分作用機制進行總結(jié)，以期為深入研究中藥的抗糖尿病作用和開發(fā)降糖新藥提供思路。

1　中藥活性成分調(diào)節(jié)糖代謝的機制

1.1修復(fù)和保護胰島B細(xì)胞，促進分泌胰島素

T2DM發(fā)病的兩大主要因素是胰島B細(xì)胞功能障礙及IR，中藥修復(fù)和保護胰島B細(xì)胞有利于延緩糖尿病的發(fā)生和改善IR，是近年糖尿病研究領(lǐng)域的一大熱點。研究表明，黃連素（別名小檗堿）可通過2種途徑調(diào)節(jié)胰島功能［3-4］，對于具有明顯IR的T2DM患者，黃連素可通過增加胰島素敏感性來降低血糖水平；對于T2DM晚期患者，其胰島B細(xì)胞功能衰竭，黃連素通過修復(fù)胰島細(xì)胞來增加胰島素的分泌。Chen XM等［5］給予鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠水溶性麥冬多糖OJP1，可明顯降低小鼠的血糖水平和血清胰島素水平，對胰島B細(xì)胞具有保護作用。染料木素是一種大豆異黃酮類化合物，同時還是酪氨酸激酶抑制劑，具有雌激素樣作用，可直接作用于胰島B細(xì)胞促進其增殖、刺激胰島素分泌和防止細(xì)胞凋亡［6］。

1.2調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，改善IR

脂肪組織是胰島素作用的重要靶點和糖脂代謝的主要場所，脂肪組織過度分泌游離脂肪酸（FFA）及腫瘤壞死因子α （TNF-α）等脂肪因子，會影響胰島素的合成和分泌，加重糖脂代謝的紊亂，導(dǎo)致IR［7］。尚文斌等［8］研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1和小檗堿通過降低FFA、TNF-α、血清膽固醇及肝臟內(nèi)三酰甘油（TG）含量，增加肥胖糖尿病小鼠的胰島素敏感性，可明顯改善糖尿病小鼠的IR和糖脂代謝紊亂，但是兩者配伍使用未見顯著的增效作用。邢冬杰等［9］對有IR的T2DM大鼠灌胃給予三白草總黃酮4周，結(jié)果顯示超氧化物歧化酶（SOD）活力提高、FFA和丙二醛（MDA）水平降低，說明三白草總黃酮可降低大鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，抑制脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的形成，從而改善大鼠的糖脂代謝紊亂及IR。馬春宇等［10］研究發(fā)現(xiàn)，苦瓜總皂苷可顯著降低T2DM大鼠的TNF-α和白細(xì)胞介素（IL）-6水平，前者的降低可減少葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT-4）的表達量，進而抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運；后者的降低可增加磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和GLUT-4的表達，進而增加骨骼肌細(xì)胞的糖攝取，從而改善IR。

1.3抑制α-葡萄糖苷酶活性，延緩葡萄糖在腸道的吸收

α-葡萄糖苷酶抑制劑是一類廣泛應(yīng)用于臨床的口服降糖藥物，但其有胃腸脹氣、腹部不適及腹瀉等副作用。從藥用植物中篩選以α-葡萄糖苷酶為作用靶點的低副作用糖尿病治療藥已成為研究熱點［11］。蒲秀瑛等［12］對從黨參和桑白皮中提取的多種組分進行α-葡萄糖苷酶抑制活性篩選時發(fā)現(xiàn)，黨參多糖和桑白皮黃酮對α-葡萄糖苷酶抑制效果較好，接近陽性對照阿卡波糖，黨參皂苷次之，其余組分活性微弱或無活性。陳麗華等［13］對地榆中的有效成分進行α-葡萄糖苷酶的抑制性檢測時發(fā)現(xiàn)，地榆鞣質(zhì)和地榆黃酮的抑制常數(shù)（Ki）的分別為0.030 9、0.076 5 mg/ml，半數(shù)抑制濃度（IC50）分別為8.13×10-2、0.266 mg/ml，二者對α-葡萄糖苷酶均有明顯的抑制作用，效果優(yōu)于阿卡波糖。徐婷等［14］研究發(fā)現(xiàn)，葛根素對α-葡萄糖苷酶的IC50為（4.32±0.42）μmol/L，Ki為（0.41±0.09）μmol/L，抑制大鼠血糖水平的效果優(yōu)于陽性對照藥阿卡波糖，是一種可逆的競爭型α-葡萄糖苷酶抑制劑。馬錦錦等［15］測定葛根異黃酮類化合物中的大豆素、刺芒柄花素、大豆苷、3′-甲氧基大豆素、葛根素、3′-甲氧基葛根素對α-葡萄糖苷酶的抑制作用時發(fā)現(xiàn)，大豆素、刺芒柄花素在100 μmol/L時對α-葡萄糖苷酶的抑制作用明顯強于阿卡波糖（P＜0.01）。

1.4調(diào)節(jié)胰島素信號通路相關(guān)分子，促進葡萄糖的代謝和轉(zhuǎn)運利用

調(diào)控糖代謝主要有核轉(zhuǎn)錄因子kappa B（NF-κB）、PI3K/蛋白激酶B（Akt）和骨骼肌單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）三條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。槲皮素和槲皮素-3-O-葡萄糖苷酸通過減少活性氧的產(chǎn)生而抑制NF-κB磷酸化，從而阻斷IκB激酶（IKK）/ NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，還通過下調(diào)IL-6和TNF-α等炎癥因子來改善人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞IR［16］。Yoshida H等［17］研究表明，柚皮素抑制分化的脂肪細(xì)胞NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，降低TNF-α誘導(dǎo)的Toll樣受體2（TLR-2）的表達，最終改善IR。表兒茶素通過提高HepG2細(xì)胞的胰島素受體和胰島素受體底物（IRS-1、IRS-2）水平，激活PI3K/Akt和AMPK兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，上調(diào)GLUT-2和肝糖原水平，是一種治療T2DM的潛在藥物［18］。吳惠玲［19］研究小檗堿對四氧嘧啶損傷的INS-1胰島細(xì)胞的影響時發(fā)現(xiàn)，小檗堿通過降低磷酸酶及張力蛋白同源基因的表達水平，激活PI3K/Akt信號通路，使細(xì)胞凋亡率顯著降低，進而對細(xì)胞起保護作用；通過激活肝細(xì)胞核因子1α/胰腺-十二指腸同源盒1（HNF-1α/PDX-1）信號通路，恢復(fù)細(xì)胞胰島素分泌功能。Lee MS等［20］發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rc通過誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生，活化AMPK和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK），顯著提高葡萄糖的攝取，是一種有效的天然抗糖尿病藥物?？喙显碥盏慕堤亲饔脵C制主要是激活A(yù)MPK的活性，從而促進GLUT-4向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運及合成，增加細(xì)胞對葡萄糖的攝?。?1］。姜黃素能上調(diào)AMPK和乙酰輔酶A羧化酶的磷酸化，激活A(yù)MPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進C2C12細(xì)胞GLUT-4的轉(zhuǎn)位和對葡萄糖的吸收，可在一定程度上改善IR［22］。

2　中藥活性成分治療糖尿病并發(fā)癥的機制

2.1對糖尿病腎病保護作用的機制

糖尿病腎病是糖尿病最常見、最嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，多與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫炎癥反應(yīng)、糖代謝紊亂及氧化應(yīng)激等有關(guān)。地黃多糖通過增加大鼠腎組織中晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）和NF-κB表達，激活RAGE/NF-κB信號通路，發(fā)揮抗炎作用，對糖尿病腎病模型大鼠具有保護作用［23］。黃連素通過抑制高糖導(dǎo)致的腎小球系膜細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1的過度表達來抑制腎小球細(xì)胞間質(zhì)的積累；通過調(diào)控SphK/ S1P信號通路來抑制腎小球系膜細(xì)胞的過度增殖和肥大［24-25］。雷公藤多苷通過下調(diào)腎組織p38MAPK信號通路中關(guān)鍵信號分子磷酸化p38MAPK（p-p38MAPK）蛋白表達水平，抑制炎癥信號通路活性，減少TGF-β1基因表達，從而改善腎組織炎癥性損傷［26］。常保超等［27］研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷通過抑制Wnt/βcatenin信號通路，引起腎組織Wnt-1、β-catenin mRNA表達顯著減少，延緩糖尿病大鼠腎病的發(fā)生、發(fā)展，對糖尿病大鼠腎損害具有保護作用。Guo C等［28］研究發(fā)現(xiàn)，桑枝多糖通過下調(diào)內(nèi)源性NF-κB磷酸化的表達，阻斷IL-1/NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，降低腎組織中的炎癥反應(yīng)，減少IL-6、γ干擾素和TNF-α水平，從而改善鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病大鼠的腎損傷，說明桑枝多糖具有治療糖尿病腎病的潛在價值。

2.2對糖尿病血管病變和神經(jīng)病變保護作用的機制

董世芬等［29］觀察小檗堿對實驗性T2DM心肌病大鼠的保護機制，發(fā)現(xiàn)小檗堿可通過增加心肌組織脂肪酸跨膜轉(zhuǎn)運載體蛋白和脂肪酸β氧化酶，改善心肌組織脂肪酸代謝紊亂，起到對大鼠心臟的保護作用。五沒食子?；咸烟强梢越档偷鞍琢姿崦?和蛋白磷酸酶2A活性，通過磷酸化抑制PI3K/Akt通路，對治療糖尿病血管病變和神經(jīng)病變有一定作用［30］。陳秀芳等［31］研究發(fā)現(xiàn)，葛根素對糖尿病大鼠心肌損傷有一定的拮抗作用，其機制可能是通過上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ （PPARγ）和GLUT-4基因的表達，促進心肌細(xì)胞對葡萄糖的攝取，提高機體的抗氧化能力，減輕心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷。黃連素通過激活PI3K/Akt/Nrf2信號通路來增強神經(jīng)細(xì)胞的抗氧化能力，緩解糖尿病神經(jīng)病變進程，促進高血糖所致神經(jīng)元損傷的神經(jīng)突起增生，對高血糖條件下的神經(jīng)元起到保護作用［32］。

2.3對糖尿病性白內(nèi)障和視網(wǎng)膜病變保護作用的機制

治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的中藥提取物多以黃酮類和多糖類化合物為主，藥理作用機制比較復(fù)雜［33］。陳放等［34］研究葛根素干預(yù)對糖尿病大鼠視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激的作用發(fā)現(xiàn)，給予葛根素后，大鼠視網(wǎng)膜組織中的SOD和總抗氧化能力（T-AOC）活性提高、MDA含量降低，其機制可能是葛根素通過p38MAPK信號途徑減輕視網(wǎng)膜的氧化應(yīng)激損傷，從而對早期糖尿病大鼠視網(wǎng)膜起保護作用。山楂葉總黃酮通過提高谷氨酰胺合成酶活性，減少視網(wǎng)膜內(nèi)最主要的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞——Muller細(xì)胞的激活，對糖尿病眼病有一定防治作用［35］。Shi XP等［36］研究發(fā)現(xiàn)，橙皮苷可以降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠血漿MDA含量、提高SOD活性，通過降低醛糖還原酶活性和抑制糖基化終產(chǎn)物的生成以保護視網(wǎng)膜功能免于紊亂。

3　結(jié)語

T2DM發(fā)病機制復(fù)雜、病程長、難根治，屬于典型的慢性病。傳統(tǒng)中藥的有效成分通過多種機制修復(fù)和保護胰島B細(xì)胞，調(diào)節(jié)糖脂代謝和信號通路，降低血糖，改善IR，對糖尿病有確切的療效，特別是在糖尿病并發(fā)癥方面療效顯著?，F(xiàn)在抗糖尿病中藥活性成分的研究報道多處于根據(jù)生理生化指標(biāo)探討作用機制、依照實驗動物結(jié)果推定作用途徑的階段，缺乏明確的系統(tǒng)性藥理作用機制，距離臨床應(yīng)用還有很長的路要走。今后，我國的科技工作者要充分發(fā)揮我國中藥資源豐富的優(yōu)勢，利用現(xiàn)代科技手段分離提取傳統(tǒng)中藥的有效活性成分，深入研究其作用靶點和作用機制，改造優(yōu)化藥效結(jié)構(gòu)，為研發(fā)安全、有效的降糖新藥提供思路。

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（編輯：余慶華）

R285

A

1001-0408（2016）22-3151-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.22.38

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：825580817@qq.com

高級工程師，碩士。研究方向：醫(yī)藥工程。E-mail：haizhouzheng2002@163.com

2015-12-08

2016-02-22）