李俊平，吳春芝，岳　文，劉紅在，谷福根#

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑部，呼和浩特　010050；2.內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古通遼　028000；3.內(nèi)蒙古自治區(qū)第三醫(yī)院藥劑科，呼和浩特　010010）

小檗堿的臨床新用途及新劑型研究進(jìn)展

李俊平1＊，吳春芝1，岳文2，劉紅在3，谷福根1#

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑部，呼和浩特010050；2.內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古通遼028000；3.內(nèi)蒙古自治區(qū)第三醫(yī)院藥劑科，呼和浩特010010）

目的：為開(kāi)展小檗堿的臨床新應(yīng)用及新劑型研究提供參考。方法：以“小檗堿”“藥理作用”“臨床用途”“制劑研究”“Berberine”等為關(guān)鍵詞，組合檢索2010年1月-2015年9月在PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，就該藥物臨床新用途以及新劑型研究進(jìn)行系統(tǒng)介紹。結(jié)果：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)616篇，其中有效文獻(xiàn)44篇。小檗堿在治療糖尿病及其并發(fā)癥、脂肪肝、膀胱癌、前列腺癌、高脂血癥、高血壓合并痛風(fēng)、囊卵巢綜合征胰島素抵抗、消化性潰瘍、心律失常等疾病方面有著新的應(yīng)用；另外有囊泡、乳劑、自乳化給藥系統(tǒng)、微球、微囊、微丸、納米粒、磷脂復(fù)合物、固體分散體、滴丸、脂質(zhì)體、環(huán)糊精包合物、胃內(nèi)漂浮片、口腔崩解片、緩控釋片、結(jié)腸定位片、眼用與鼻用凝膠、散劑等新劑型的研究。結(jié)論：盡管對(duì)小檗堿的臨床新用途進(jìn)行了較多探索，但臨床實(shí)際應(yīng)用還較少，對(duì)于新劑型的研究大多停留在實(shí)驗(yàn)室研究階段。

小檗堿；臨床應(yīng)用；新制劑；研究進(jìn)展

小檗堿又稱黃連素，是從毛茛科黃連屬植物黃連的根狀莖中提取的主要有效成分，在自然界多以季銨鹽的形式存在，臨床上多用其鹽酸鹽。小檗堿具有抗微生物、抗心律失常、降血脂、降血糖、抗炎、抗腫瘤、鎮(zhèn)靜催眠等多種藥理作用［1-5］。因該藥對(duì)痢疾桿菌、肺炎球菌、傷寒桿菌等多種細(xì)菌均有顯著抑制作用，尤對(duì)痢疾桿菌作用最強(qiáng)，故目前小檗堿在臨床上主要用于治療細(xì)菌性胃腸炎、痢疾等消化道疾病。小檗堿已上市制劑有膠囊與片劑，由于該藥物的溶解度極差，導(dǎo)致其體內(nèi)吸收較差、生物利用度低，因而嚴(yán)重影響了其對(duì)消化道以外疾病的治療效果［6］。為了更好地開(kāi)發(fā)小檗堿的臨床新用途以及解決該藥物體內(nèi)吸收差的問(wèn)題，近年來(lái)國(guó)內(nèi)科研工作者開(kāi)展了較多深入的相關(guān)研究。筆者以“小檗堿”“藥理作用”“臨床用途”“制劑研究”“Berberine”等為關(guān)鍵詞，組合檢索2010年1 月-2015年9月在PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)616篇，其中有效文獻(xiàn)44篇?，F(xiàn)就小檗堿的臨床新用途及新劑型研究近況進(jìn)行全面介紹，旨在為其今后被更好地開(kāi)發(fā)與利用提供參考。

1　臨床新用途

鑒于小檗堿除抗微生物作用外，還具有多種其他藥理活性，故近年來(lái)對(duì)其臨床新用途進(jìn)行了廣泛研究與應(yīng)用。

1.1治療糖尿病合并高脂血癥

盧嵐敏等［7］探討鹽酸小檗堿聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病合并高脂血癥的臨床效果。將53例2型糖尿病合并高脂血癥患者隨機(jī)分為治療組27例與對(duì)照組26例，治療組給予鹽酸小檗堿聯(lián)合二甲雙胍治療，對(duì)照組僅給予二甲雙胍治療。治療2個(gè)月后，治療組患者血糖、血脂各項(xiàng)指標(biāo)及體質(zhì)量指數(shù)均較對(duì)照組好轉(zhuǎn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這表明鹽酸小檗堿聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病合并高脂血癥患者的降糖效果確切，并可改善高脂血癥并發(fā)癥及降低患者體質(zhì)量指數(shù)。

1.2治療脂肪肝

任玉蓮等［8］觀察二甲雙胍與鹽酸小檗堿聯(lián)合治療非酒精性脂肪肝（NAFLD）的臨床效果。將114例NAFLD患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，各57例。兩組患者均實(shí)施生活方式干預(yù)、飲食和運(yùn)動(dòng)控制等，觀察組在此基礎(chǔ)上加用鹽酸小檗堿聯(lián)合二甲雙胍治療，對(duì)比觀察兩組臨床療效。治療6個(gè)月后，兩組患者的血糖、血脂水平均明顯改善，但觀察組改善效果優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組患者的肝功能、瘦素及胰島素抵抗水平均顯著好轉(zhuǎn)，但觀察組改善效果優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組臨床總有效率（91%）顯著高于對(duì)照組（70%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

1.3治療膀胱癌

近年研究表明，小檗堿在尤文肉瘤、乳腺癌、食管癌以及前列腺癌中發(fā)現(xiàn)其有抗腫瘤的作用。顏克強(qiáng)［9］研究了小檗堿對(duì)膀胱癌的抑制作用及其機(jī)制。結(jié)果表明，小檗堿可抑制原癌基因H-Ras和c-fos mRNA和蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)G1細(xì)胞周期的阻滯以及依賴半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）-3和Caspase-9通路的凋亡，從而使膀胱癌BIU-87和T24細(xì)胞的增殖受到抑制。此外，小檗堿還可抑制膀胱癌中乙酰肝素酶的表達(dá)，抑制T24細(xì)胞的遷移和侵襲，從而減少腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)。因此，小檗堿對(duì)膀胱癌有治療作用，將來(lái)可能成為治療膀胱癌新的術(shù)后灌注用藥。

1.4治療前列腺癌

前列腺癌早期的治療可采用激素療法和手術(shù)切除，晚期則主要依靠化療。但化療藥物大都存在毒副作用且價(jià)格昂貴，故從天然化合物中尋找低毒、經(jīng)濟(jì)的抗癌藥物是腫瘤治療所面臨的問(wèn)題之一。王玉［10］研究了小檗堿對(duì)前列腺癌的抑制作用及其機(jī)制。結(jié)果表明，小檗堿可通過(guò)上調(diào)周期蛋白激酶抑制因子的表達(dá)，下調(diào)一系列周期蛋白依賴的激酶以及周期蛋白的表達(dá)，從而誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞G1期停滯；小檗堿可通過(guò)誘導(dǎo)周期停滯和細(xì)胞凋亡來(lái)抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，小檗堿還能干擾腫瘤宿主機(jī)體炎性微環(huán)境，抑制腫瘤生長(zhǎng)。

1.5治療糖尿病腎病

李娜等［11］觀察鹽酸小檗堿聯(lián)合替米沙坦治療早期糖尿病腎?。―N）的臨床療效和安全性。將76例早期DN患者隨機(jī)分為對(duì)照組與治療組，各38例。對(duì)照組患者在飲食控制和注射胰島素等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予替米沙坦片80 mg/次，qd；治療組患者在對(duì)照組患者治療的基礎(chǔ)上加服鹽酸小檗堿0.4 g/次，tid。兩組患者療程均為12周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組患者總有效率（86.8%）顯著高于對(duì)照組（63.1%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者尿白蛋白排泄率較治療前顯著降低（P＜0.05），但治療組指標(biāo)顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組患者治療后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、血壓均顯著低于治療前（P＜0.05），但治療后組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.6治療糖尿病

劉瑋［12］對(duì)鹽酸小檗堿治療2型糖尿病的臨床療效進(jìn)行分析探討。將100例2型糖尿病患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，各50例。對(duì)照組患者僅給予降糖藥治療，觀察組患者在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上，給予口服一定劑量的鹽酸小檗堿。測(cè)定兩組患者治療前后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素、血脂等水平變化。結(jié)果，經(jīng)過(guò)1個(gè)療程共2個(gè)月的治療后，觀察組的總有效率為96%，對(duì)照組的總有效率為92%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

1.7治療高血壓合并痛風(fēng)

黃甘霖［13］探討氨氯地平聯(lián)用小檗堿治療輕、中度老年高血壓合并痛風(fēng)患者的療效。將164例患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組80例給予口服氨氯地平5 mg，bid；同時(shí)給予急性痛風(fēng)患者口服秋水仙堿1 mg，tid；慢性痛風(fēng)患者口服別嘌呤醇50 mg，bid。治療組84例在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上加用鹽酸小檗堿0.3 g，tid。治療8周后，與治療前比較，血尿酸（BUA）、舒張壓、收縮壓差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但治療組BUA水平改善優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組治療后總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但治療組均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

1.8治療多囊卵巢綜合征胰島素抵抗

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育齡期女性最常見(jiàn)的內(nèi)分泌紊亂性疾病之一，以持續(xù)性無(wú)排卵、雄激素過(guò)多和胰島素抵抗（IR）為主要的臨床特征［14］。隋明等［15］將89例PCOS合并IR的不孕癥患者隨機(jī)分成3組，分別為小檗堿+炔雌醇環(huán)丙孕酮片組31例，二甲雙胍+炔雌醇環(huán)丙孕酮片組30例，安慰劑+炔雌醇環(huán)丙孕酮片組28例，連續(xù)用藥3個(gè)月經(jīng)周期。結(jié)果，治療后3組患者的體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、總睪酮較治療前均明顯降低，但小檗堿+炔雌醇環(huán)丙孕酮片組患者空腹血清胰島素水平、空腹血糖、IR指數(shù)、腰臀比、睪酮、黃體生成素等指標(biāo)與二甲雙胍+炔雌醇環(huán)丙孕酮片組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這表明PCOS合并IR的患者應(yīng)用小檗堿可明顯改善內(nèi)分泌代謝紊亂，小檗堿在改善糖代謝方面與二甲雙胍效果相當(dāng)，但在改善中心性肥胖和血清總睪酮水平等方面更具優(yōu)勢(shì)。

1.9治療消化性潰瘍

鄒紅梅［16］觀察鹽酸小檗堿聯(lián)合奧美拉唑治療消化性潰瘍的臨床療效。將200例消化性潰瘍患者隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，各100例。觀察組給予鹽酸小檗堿聯(lián)合奧美拉唑治療，對(duì)照組給予奧美拉唑鎂腸溶片與復(fù)方丹參片治療，療程均為1周。結(jié)果，觀察組在癥狀、體征改善方面優(yōu)于對(duì)照組，觀察組與對(duì)照組治愈率分別為87%、61%（P＜0.05），總有效率分別為98%、81%（P＜0.05）。

1.10治療高脂血癥

周艷芳等［17］觀察小檗堿治療高脂血癥的臨床療效。將120例高脂血癥患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，各60例。對(duì)照組給予飲食和運(yùn)動(dòng)控制治療，試驗(yàn)組在飲食和運(yùn)動(dòng)控制的基礎(chǔ)上服用小檗堿0.3 g，tid。治療4個(gè)月后，兩組患者的血脂、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、TC、TG、LDL-C水平均降低（P＜0.05），但試驗(yàn)組TC、TG、LDL-C水平及hs-CRP水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。這表明小檗堿具有降低高脂血癥患者TC、TG、LDL-C及hs-CRP的作用。

1.11治療心律失常

修勇等［18］將124例慢性肺心病急性發(fā)作期并發(fā)心律失?；颊唠S機(jī)分為兩組，治療組60例給予鹽酸小檗堿0.2 g，qid，門冬氨酸鉀鎂片300 mg，tid；對(duì)照組64例給予10%葡萄糖注射液500 ml、門冬氨酸鉀鎂注射液20 ml，胰島素12 u靜脈滴注，qd，療程均為1周。結(jié)果，治療組治愈38例，好轉(zhuǎn)16例，總有效率為90.0%；對(duì)照組治愈12例，好轉(zhuǎn)22例，總有效率為53.1%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

1.12治療新生兒膿痱子

李江蘭等［19］將70例新生兒膿痱子患兒隨機(jī)分為兩組，治療組37例給予鹽酸小檗堿外用，對(duì)照組33例給予紅霉素軟膏外用。結(jié)果，治療組顯效26例，有效8例，總有效率為91.89%；對(duì)照組顯效6例，有效10例，總有效率為48.48%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2　新劑型研究

關(guān)于小檗堿的新劑型研究，目前仍處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，迄今未有進(jìn)入臨床研究或獲批上市的產(chǎn)品報(bào)道。

2.1囊泡

囊泡為一種微粒載藥體系，具有與細(xì)胞膜極其相似的膜結(jié)構(gòu)，能夠增加藥物的吸收，提高藥物的生物利用度，改變藥物在體內(nèi)的分布，降低藥物的毒副作用。王雪超［20］采用正交試驗(yàn)篩選確定了小檗堿囊泡的最優(yōu)處方為：失水山梨醇月桂酸酯與β-谷甾醇質(zhì)量比為200∶15，緩沖液pH為10，小檗堿的質(zhì)量濃度為0.5 mg/ml。所制備囊泡呈圓形，粒徑在300～800 nm范圍內(nèi)，藥物包封率為31.73%。體外釋放研究顯示，在人工胃液中小檗堿囊泡與小檗堿混懸液釋藥速度基本相同，2 h累積釋放率為80%；在人工腸液中，小檗堿囊泡的釋藥速度明顯降低，2 h累積釋放率為50%，表明囊泡對(duì)小檗堿具有緩釋作用。皮下注射給藥后，可明顯促進(jìn)小檗堿的吸收且在各組織中的藥物分布增加，表明小檗堿制成囊泡后能提高生物利用度。

2.2口服微乳

陸秀玲［21］利用偽三元相圖、微乳質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)及載藥量等因素篩選鹽酸小檗堿水包油（O/W）型口服微乳的處方及其制備工藝，得到鹽酸小檗堿O/W型口服微乳的最佳處方為：油酸聚乙二醇甘油酯-聚氧乙烯氫化蓖麻油（RH40）-甘油-水（0.50∶3.39∶1.13∶13.50，m/m/m/m）。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果顯示，鹽酸小檗堿O/W型口服微乳在外觀顏色、形態(tài)、粒徑、載藥量等方面均能保持良好的穩(wěn)定性。藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果顯示，大鼠灌胃鹽酸小檗堿O/W型口服微乳的生物利用度大約是灌胃混懸液的4.4倍，說(shuō)明所制備的O/W型口服微乳能顯著地改善鹽酸小檗堿在大鼠體內(nèi)的吸收，提高口服生物利用度。

2.3自乳化給藥系統(tǒng)

何琳等［22］通過(guò)正交設(shè)計(jì)和偽三元相圖對(duì)自微乳化系統(tǒng)中的油相、乳化劑及助乳化劑的組成和用量進(jìn)行研究，篩選出鹽酸小檗堿自微乳劑的最佳組成為：鹽酸小檗堿-油酸乙酯-RH40-聚乙二醇（PEG）400（0.015∶0.120∶0.160∶0.120，m/m/ m/m）。所得自微乳劑乳滴粒徑為80.59 nm，在人工胃液中20 min的溶出度＞80%，遠(yuǎn)高于市售片劑。李紅橋等［23］通過(guò)溶解度和偽三元相圖篩選與優(yōu)化得到鹽酸小檗堿液體自乳化微球處方為：中鏈脂肪酸甘油酯/辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯-RH40-1，2-丙二醇（20∶32∶32∶16，m/m/m/m）。所得自乳化微球的平均粒徑為10.92 μm，包封率為32.57%，遇水重分散后形成微乳的粒徑為156.5 nm；藥物在自乳化微球中為無(wú)定形態(tài)，體外釋藥具有pH響應(yīng)特性。

2.4納米乳

孫紅武等［24］采用油相肉豆蔻酸異丙酯、表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油以及助表面活性劑甘油，利用偽三元相圖制備出鹽酸小檗堿的納米乳。所制備鹽酸小檗堿納米乳為澄清透明的液體，在透射電鏡下觀察為球狀液滴，平均粒徑為56.8 nm，在高濕（92.5%）、高溫（40、60℃）、25℃及強(qiáng)光（4 500±500）lx條件下放置，其含量和粒徑均未發(fā)生明顯變化，表明鹽酸小檗堿納米乳是一種穩(wěn)定性良好的藥物傳遞系統(tǒng)。

2.5微球

蔣紅艷等［25］采用液中干燥法制備小檗堿胃黏附微球，以微球的成球效果、載藥量、包封率為指標(biāo)，篩選出小檗堿胃黏附微球最佳處方為：無(wú)水乙醇與液體石蠟體積比為1∶8，失水山梨醇油酸酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%，小檗堿用量為800 mg，乙基纖維素和卡波姆的用量均為500 mg，乙基纖維素和卡波姆的質(zhì)量比為1∶1。所制備微球的載藥量、包封率、粒徑、表面形態(tài)以及圓整度均符合質(zhì)量檢測(cè)要求，且具有一定的緩釋特性。

2.6微囊

余琰等［26］為改善鹽酸小檗堿口感、減小對(duì)胃黏膜的刺激，通過(guò)復(fù)凝聚法制備鹽酸小檗堿微囊并采用正交試驗(yàn)優(yōu)化得到最優(yōu)處方為：囊心-囊材質(zhì)量比為1∶3，阿拉伯膠和明膠的質(zhì)量分?jǐn)?shù)均為2.50%，攪拌速度為200 r/min，成囊溫度為53℃。所制備鹽酸小檗堿微囊圓整光滑、粒徑均勻，80%以上分布在3～9 μm之間，包封率為38%，載藥量為41.71%，3 h的累積釋藥率達(dá)90%。此外，王靜等［27］采用液中干燥法并通過(guò)單因素試驗(yàn)篩選出制備小檗堿腸溶微囊的最佳工藝條件為：小檗堿-羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）（1∶7，m/m），HPMCP-丙酮乙醇混合液（1∶20，m/m），丙酮乙醇混合液-液體石蠟（1∶5，V/V），失水山梨醇油酸酯-液體石蠟（6∶100，V/V）。所制備微囊外觀規(guī)整，粒徑在5～55 μm之間，包封率為93.32%；在人工胃液中2 h內(nèi)溶出少于2%，而在人工腸液中2 h累積釋放率達(dá)到97.34%，符合腸溶制劑有關(guān)要求。

2.7微丸

為提高鹽酸小檗堿的生物利用度，俞黎敏［28］采用擠出滾圓法制備鹽酸小檗堿微丸。通過(guò)對(duì)擠出速率、潤(rùn)濕劑用量、滾圓轉(zhuǎn)速等主要影響因素進(jìn)行考察，優(yōu)化得到微丸制備工藝為：采用1%羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）90 ml為潤(rùn)濕劑，擠出速率為40 r/min，滾圓轉(zhuǎn)速為800 r/min，滾圓時(shí)間為2.5 min。所制得微丸球粒圓整度高、粒度均勻、表面光滑、結(jié)構(gòu)緊密，粒徑在0.47～0.78 mm之間。此外，張瑜等［29］采用海藻酸鈉與殼聚糖制備鹽酸小檗堿聚電解質(zhì)胃漂浮小丸，應(yīng)用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化得到其理想制備工藝為：將含鹽酸小檗堿、制泡劑碳酸氫鈉和殼聚糖的海藻酸鈉溶液滴加至含醋酸的氯化鈣溶液中，即可制得鹽酸小檗堿胃漂浮小丸。所制得鹽酸小檗堿胃漂浮小丸具有胃內(nèi)漂浮和緩慢釋藥特性。

2.8納米粒

李佳瑋等［30］采用乳化蒸發(fā)低溫固化法制備鹽酸小檗堿納米粒，采用離體角膜透過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)其進(jìn)行體外評(píng)價(jià)。所制備納米粒包封率為51.1%，平均粒徑為19 nm，Zeta電位為-11.5 mV，表觀滲透系數(shù)為1.46×10-6cm/s。李小第等［31］以明膠為囊材，采用單凝聚法制備鹽酸小檗堿明膠納米粒并通過(guò)單因素試驗(yàn)優(yōu)化得到其最佳制備工藝條件為：明膠質(zhì)量濃度為10 g/L，凝聚劑體積分?jǐn)?shù)為81.25%，滴定速度為2 ml/min，攪拌速度為600 r/min，鹽酸小檗堿與明膠的質(zhì)量比為2∶4，交聯(lián)劑體積分?jǐn)?shù)為10%。所制得鹽酸小檗堿納米粒有明顯緩釋效果。

2.9磷脂復(fù)合物

左巨波等［32］以鹽酸小檗堿與磷脂的復(fù)合率為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)正交試驗(yàn)確定了鹽酸小檗堿磷脂復(fù)合物的最佳制備工藝條件為：以二烷為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度為60℃，反應(yīng)時(shí)間為3 h，鹽酸小檗堿質(zhì)量濃度為1.5 g/L，投料質(zhì)量比例為1∶1。所制備鹽酸小檗堿磷脂復(fù)合物明顯改善了藥物在正辛醇中的溶解性能。

2.10固體分散體

胡霞等［33］分別以PEG6000、聚維酮K30為載體，分別用熔融法和溶劑-熔融法制備鹽酸小檗堿固體分散體并進(jìn)行體外溶出度考察。結(jié)果表明，采用PEG6000和聚維酮K30兩種載體所制成的鹽酸小檗堿固體分散體均較穩(wěn)定，藥物體外釋放速率加快，而且聚維酮K30作為載體更顯著地提高了該藥物體外溶出速率，因而其是較理想的固體分散體載體材料。

2.11滴丸

羅燕娜等［34］以溶變時(shí)限、外觀質(zhì)量和丸重差異為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)優(yōu)選得到鹽酸小檗堿滴丸的最佳處方和成型工藝為：以PEG6000為基質(zhì)，液體石蠟為冷卻液，藥物與基質(zhì)為1∶4，滴管口徑為2 mm，藥液溫度為70℃，滴速為40滴/ min，滴距為7 cm，冷卻液溫度為2℃。所制得滴丸溶散時(shí)限小、外觀質(zhì)量好、丸重差異小，符合滴丸有關(guān)質(zhì)量要求。

2.12脂質(zhì)體

王興慧等［35］采用pH梯度結(jié)合薄膜分散法制備鹽酸小檗堿脂質(zhì)體，以包封率為指標(biāo)，通過(guò)正交試驗(yàn)優(yōu)化得到其最佳處方工藝為：磷脂與膽固醇比為3∶1，藥脂比為1∶15，磷脂質(zhì)量濃度為30 g/L，外水相pH為7.0。所制備鹽酸小檗堿脂質(zhì)體的包封率為89.34%，平均粒徑為123.3 nm，Zeta電位為-20.0 mV，24 h累積釋放率為90.46%，具有顯著的體外緩釋特性。

2.13環(huán)糊精包合物

張鍇等［36］以羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）為包合材料，采用噴霧干燥法制備鹽酸小檗堿-HP-β-CD包合物并考察了藥物與HP-β-CD的包合摩爾比及包合過(guò)程的熱力學(xué)常數(shù)，以槳法測(cè)定了包合物中藥物的溶出度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在30、40、50℃下，藥物和HP-β-CD均可形成1∶1摩爾比的包合物，相溶解度圖呈AL型，吉布斯自由能的變化ΔG＜0，包合反應(yīng)的熱焓值ΔH 為6.11 kJ/mol，熵值ΔS為72.73 J/（mol·K），包合過(guò)程為吸熱過(guò)程，包合反應(yīng)是一個(gè)熵驅(qū)動(dòng)的反應(yīng)；與鹽酸小檗堿原料藥和物理混合物比較，包合物的溶出度明顯增加。

2.14胃漂浮片

岳紅坤等［37］通過(guò)單因素及正交試驗(yàn)篩選鹽酸小檗堿胃漂浮片的最優(yōu)處方并采用干粉直接壓片法制備，得到優(yōu)選處方為：每片含羥丙基甲基纖維素（HPMC）K15M 35 mg、碳酸氫鈉20 mg、羧甲基淀粉鈉47 mg、PEG6000 15 mg。體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，所研制鹽酸小檗堿胃漂浮片起漂時(shí)間小于1 min，持漂時(shí)間大于12 h，12 h的累積釋放率大于80%，表明該鹽酸小檗堿胃漂浮片具有良好的漂浮特性和釋藥性能，且制作工藝簡(jiǎn)單。

2.15口腔崩解片

Hu X等［38］為掩蓋藥物苦味，采用流化床技術(shù)，以丙烯酸樹(shù)脂Eudragit E100為包衣材料首先對(duì)鹽酸小檗堿進(jìn)行包衣，藥物與包衣材料質(zhì)量比為1∶0.8；然后將包衣形成的藥物微囊再加6%的交聯(lián)聚維酮、15%的微晶纖維素壓片，即制成小檗堿的掩味口崩片。其可在25.5 s內(nèi)快速崩解，體外溶出速度快于普通片。家兔體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該藥物新制劑與市售制劑生物等效。

2.16緩控釋片

柯仲成等［39］以HPMC、乳糖-淀粉（1∶1）用量為自變量，2、6、12 h的累積釋放率為因變量，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化得到鹽酸小檗堿緩釋片的最優(yōu)處方為：每片含鹽酸小檗堿50 mg、HPMC 82.5 mg、乳糖63 mg、淀粉63 mg、硬脂酸鎂1.5 g。體外釋放試驗(yàn)表明，制劑中藥物釋放符合Higuchi方程。

2.17結(jié)腸定位片

肖堯等［40］以微晶纖維素、果膠以及瓜耳豆膠酶觸骨架材料為輔料，先壓制鹽酸小檗堿片芯，再包腸溶衣制成鹽酸小檗堿結(jié)腸定位片。結(jié)果，當(dāng)果膠與瓜耳豆膠比例為1∶1、腸溶衣增重3.8%時(shí)，可使藥物在人工腸液中5 h釋藥低于20%，在模擬結(jié)腸環(huán)境下6 h釋放接近80%。這表明該包衣骨架片可基本達(dá)到結(jié)腸定位釋藥的預(yù)期效果。此外，劉欣等［41］采用滾轉(zhuǎn)包衣機(jī)多層薄膜包衣技術(shù)制備結(jié)腸定位包衣片，以HPMC作為隔離層，pH敏感型Eudragit L30D-55與Eudragit S100混合包衣液作為腸溶層，滲透型Eudragit RL30D和Eudragit RS30D混合液作為緩釋層，檸檬酸三乙酯作為增塑劑，滑石粉作為抗黏劑，通過(guò)正交試驗(yàn)得到最佳包衣處方：隔離層增質(zhì)量1.2%；腸溶層組成Eudragit L30D-55/S100（1∶5），包衣增質(zhì)量4%；緩釋層組成（1∶1），包衣增質(zhì)量2%。所制結(jié)腸定位包衣片在0.1 mol/L鹽酸溶液中2 h無(wú)藥物釋放；在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中3 h藥物釋放低于10%；在pH 7.8磷酸鹽緩沖液中緩慢釋放，12 h內(nèi)釋放70%左右，累積釋放率高于標(biāo)示量的80%。

2.18眼用原位凝膠

郝吉福等［42］以泊洛沙姆407和188為溫敏材料，采用攪拌子法測(cè)定溶液-凝膠相轉(zhuǎn)變溫度優(yōu)化鹽酸小檗堿眼用原位凝膠處方。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，溫度敏感型原位凝膠的膠凝溫度隨泊洛沙姆407濃度增大而降低，隨泊洛沙姆188濃度增加先升高后降低，模擬淚液的稀釋可使膠凝溫度升高。優(yōu)化得到的鹽酸小檗堿溫度敏感型眼用原位凝膠的處方為：25%泊洛沙姆407和4.19%泊洛沙姆188。該處方在29.7℃為自由流動(dòng)液體，淚液稀釋后在34.5℃發(fā)生相變形成凝膠，符合眼部應(yīng)用要求。

2.19鼻用凝膠

王麗峰等［43］以卡伯姆980為凝膠基質(zhì)、丙三醇為潛溶劑，用三乙醇胺調(diào)節(jié)pH和黏度，采用正交試驗(yàn)優(yōu)化得到鹽酸小檗堿鼻用凝膠最佳處方為：0.2%卡波姆980，1%的載藥量，pH應(yīng)調(diào)節(jié)在6.0～7.0范圍內(nèi)。所得制劑的平均黏度約為1 000～1 200 mPa·s，體外藥物溶出63.2%所需時(shí)間（Td）值為104.8 min。

2.20散劑

孫萌［44］采用單因素和正交試驗(yàn)優(yōu)化得到鹽酸小檗堿/蒙脫石復(fù)合散的最佳制備工藝條件，即投料比為1∶3，溫度為70℃，反應(yīng)時(shí)間為2 h。體外質(zhì)量研究表明，鹽酸小檗堿與蒙脫石已形成了新的復(fù)合物且質(zhì)量穩(wěn)定可靠。體外釋放試驗(yàn)表明，藥物是從蒙脫石中緩慢釋放出來(lái)，可較長(zhǎng)時(shí)間地發(fā)揮藥效。體外抑菌試驗(yàn)表明，該復(fù)合散對(duì)大腸埃希菌具有較好的抑制作用。

3　結(jié)語(yǔ)

盡管小檗堿的藥理活性廣泛、毒副作用小，但由于其現(xiàn)上市制劑品種僅有普通口服片劑與膠囊，再加上該藥物本身固有理化性質(zhì)的限制，導(dǎo)致上述制劑中藥物體內(nèi)吸收差、生物利用度極低，因此大大制約了其臨床應(yīng)用范圍。為擴(kuò)大小檗堿的適應(yīng)證，目前國(guó)內(nèi)對(duì)其胃腸道以外疾病的臨床新用途以及新劑型的研究進(jìn)行了大量有益的嘗試，但由于其新劑型研究仍僅僅停留在基礎(chǔ)研究階段，迄今還未有新制劑產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究階段或獲批上市，故今后圍繞該藥物新劑型產(chǎn)品以及臨床新用途的研究工作亟待加強(qiáng)。相信隨著對(duì)小檗堿臨床新用途及新劑型研究工作的不斷深入，其在糖尿病、高血脂、心律失常、惡性腫瘤等非胃腸道疾病治療中將發(fā)揮更大的作用。

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（編輯：余慶華）

R283.6

A

1001-0408（2016）22-3154-05

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.22.39

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0471-6636650。E-mail：gfg1968@163.com

主任藥師，碩士生導(dǎo)師，博士。研究方向：環(huán)糊精包合物及藥物新劑型。電話：0471-6636650。E-mail：fgczh@sina.com

2015-10-06

2015-12-09）