1 引言

抑郁是一種常見的情緒障礙和心理健康問題,根據(jù)其表現(xiàn)特征、診斷標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重程度的不同,主要可以劃分為3種類型：抑郁情緒(depression mood),主要特征是悲傷、苦惱或煩躁等;抑郁綜合癥(depressive syndromes),除表現(xiàn)出消極情緒外,還伴隨著退縮、注意力渙散等行為特征;重性抑郁(major depression)或者抑郁障礙(depressive disorder),除上述特征外,同時(shí)伴有明顯的失眠、厭食等軀體癥狀(Compas,Ey,&Grant,1993;王美萍,張文新,陳欣銀,2015)。此外,由于各種情緒失調(diào)障礙間具有較高的共發(fā)性,抑郁可能還伴隨著焦慮、恐懼和強(qiáng)迫等不同的癥狀(American Psychiatric Association,2013)。抑郁測(cè)評(píng)主要包括對(duì)抑郁癥的篩查和抑郁嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)。前者是指根據(jù)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(如美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版,Diagnostic and StatisticalManualof Mental Disorder-V,DSM-V)對(duì)個(gè)體是否罹患抑郁障礙進(jìn)行判斷,后者是指使用抑郁測(cè)評(píng)量表(如流調(diào)中心抑郁量表,Center for Epidem iological Studies Depression Scale,CES-D)對(duì)抑郁水平或嚴(yán)重程度(輕度、中度和重度)進(jìn)行評(píng)價(jià)(曹叢,陳光輝,王美萍,曹衍淼,張文新,2014)。

在世界范圍內(nèi),有大約1.2億人遭受抑郁障礙的困擾。最近的流行病學(xué)研究顯示一般人群的抑郁發(fā)病率為10%~15%(Lépine&Briley,2011)。抑郁不僅會(huì)導(dǎo)致個(gè)體的心理失衡、學(xué)業(yè)失敗和社會(huì)功能失調(diào)(Aronen&Soininen,2000),而且會(huì)給社會(huì)和家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)(Lépine&Briley,2011)。因此,考察抑郁的致病因素和保護(hù)性因素至關(guān)重要。近年來,伴隨著遺傳學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,探索抑郁的遺傳作用機(jī)制成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)問題之一。

近十幾年的候選基因研究主要關(guān)注了參與壓力反應(yīng)過程或者影響抑郁神經(jīng)遞質(zhì)功能的單個(gè)基因位點(diǎn),并不能全面揭示抑郁產(chǎn)生的遺傳機(jī)制。早期,對(duì)白人抑郁患者的家庭譜系研究發(fā)現(xiàn),抑郁的遺傳并不遵循亨廷頓舞蹈癥似的單基因遺傳模式,而是具有非孟德爾式的、多基因遺傳基礎(chǔ)(Baker,Dorzab,Winokur,&Cadoret,1972)。近期,分子遺傳學(xué)和全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)不僅定位了多種與抑郁密切相關(guān)的候選基因(參見綜述Dunn et al.,2011),并且發(fā)現(xiàn)多種候選基因間存在復(fù)雜的相互作用,共同影響抑郁的發(fā)生發(fā)展(如Kaufman et al.,2006;Peyrot et al.,2014)。由此,深入探索多基因間的相互作用成為抑郁遺傳機(jī)制研究的主要趨勢(shì)。當(dāng)前研究最為豐富的是5-羥色胺系統(tǒng)基因(如5-HTTLPR,serotonin transporter-linked polymorphic region,5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體關(guān)聯(lián)的多態(tài)性位點(diǎn))、多巴胺系統(tǒng)基因(如DRD2,dopamine D2 receptor,多巴胺D2型受體)及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因(如BDNF,brain-derived neurotropic factor,腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)與抑郁的關(guān)聯(lián),本文通過梳理這些多基因研究,分析抑郁的多基因遺傳基礎(chǔ)及研究結(jié)論不一致的原因,探索多基因?qū)σ钟舻淖饔寐窂?以期增加對(duì)抑郁多基因遺傳機(jī)制的理解。

2 抑郁的多基因遺傳基礎(chǔ)

通過梳理抑郁的多基因遺傳研究文獻(xiàn),可以發(fā)現(xiàn)多種候選基因不僅直接影響抑郁的發(fā)生發(fā)展,而且能夠調(diào)節(jié)環(huán)境因素與抑郁之間的關(guān)聯(lián)。鑒于此,本文從兩個(gè)方面歸納分析抑郁的多基因遺傳基礎(chǔ)：一是多基因與抑郁的關(guān)聯(lián)研究,二是多基因與環(huán)境因素對(duì)抑郁的交互效應(yīng)研究。

2.1 多基因與抑郁的關(guān)聯(lián)研究

早在20世紀(jì)70年代,家庭譜系研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抑郁具有多基因遺傳基礎(chǔ)(Baker et al.,1972)。近幾十年神經(jīng)生化、精神病藥理學(xué)研究進(jìn)一步揭示,抑郁多基因遺傳機(jī)制的生物基礎(chǔ)是影響一種或多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能的神經(jīng)元或受體之間存在相互作用。如有研究發(fā)現(xiàn),5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(serotonin transporters,5-HTT)功能的抑制可以增加BDNF mRNA表達(dá),而BDNF能夠激活5-羥色胺神經(jīng)元上的TrkB受體(tropomyosin receptor kinase B,原肌球蛋白受體激酶B)(Martinowich&Lu,2008),進(jìn)而影響抑郁的發(fā)生發(fā)展(Hung,Lin,&Huang,2010)?；谏鲜錾锘A(chǔ),研究者開展了對(duì)調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)功能的多種基因與抑郁的關(guān)聯(lián)研究。

2.1.1 基因×基因交互效應(yīng)

基因×基因交互效應(yīng)可能發(fā)生在同一神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的相關(guān)基因之間。譬如,Felten,Montag,Markett,Walter和 Reuter(2011)以 1041名白種成人為被試,采用情感神經(jīng)科學(xué)人格問卷(Affective Neuroscience Personality Scales)測(cè)量被試的消極情緒性得分(包括恐懼、憤怒和悲傷三個(gè)維度),考察了同屬多巴胺系統(tǒng)的COMT基因(catechol-O-methyltransferase,兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶)和DAT1基因(dopamine transporter,多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體)對(duì)個(gè)體消極情緒性各維度(negative emotionality)的交互效應(yīng),結(jié)果發(fā)現(xiàn)同時(shí)攜帶COMT Val/Val基因型和DAT1 9R/9R基因型的個(gè)體報(bào)告了較低的悲傷得分,而攜帶其他3種基因型的個(gè)體之間差異不顯著。與此類似,一項(xiàng)關(guān)于女性孕期抑郁的研究發(fā)現(xiàn),在懷孕36周時(shí),只有同時(shí)攜帶MAOA(monoamine oxidase A,單胺氧化酶A)低活性等位基因與COMT Met/Met基因型的女性才表現(xiàn)出抑郁水平的顯著升高(Doornbos et al.,2009)。

隸屬于不同神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的基因間亦可能存在交互效應(yīng)。Roetker等人(2012)對(duì)4811名白人被試的研究發(fā)現(xiàn)多巴胺系統(tǒng)候選基因與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)候選基因交互預(yù)測(cè)個(gè)體是否罹患抑郁障礙,并且其交互作用存在性別差異。具體表現(xiàn)為：在男性中,同時(shí)攜帶DRD2 C等位基因與GNRH1(gonadotropin-releasing hormone 1,促性腺素釋放激素1型)T等位基因的個(gè)體更可能罹患抑郁障礙;而在女性中,同時(shí)攜帶DRD2 TT基因型、APOC3(apolipoprotein C-III,載脂蛋白C-3)TT基因型和ACVR2B(activin receptor type-2B,2B型激活素受體)CC或TT基因型的個(gè)體更可能罹患抑郁障礙。最近,Lekman等(2014)對(duì)1732名重性抑郁患者和1783名健康成人的研究顯示,5-羥色胺2A型受體(serotonin receptor 2A,5-HTR2A)基因和BDNF基因?qū)σ钟舸嬖诮换プ饔玫膬A向,同時(shí)攜帶5-HTR2A A等位基因和BDNF T等位基因的個(gè)體更可能罹患重性抑郁。該交互效應(yīng)得到了有關(guān)情緒障礙神經(jīng)回路可塑性研究的支持,譬如Mattson,Maudsley和Martin(2004)的研究指出5-羥色胺(5-HT)受體的活性可以誘導(dǎo)BDNF基因轉(zhuǎn)錄,而BDNF進(jìn)一步影響與抑郁密切相關(guān)的5-HT神經(jīng)元軸突的可塑性。

2.1.2 基因?基因累加效應(yīng)

除了基因×基因的交互效應(yīng),多基因累加效應(yīng)的研究——多基因遺傳得分(polygenic score,PS)也逐漸受到研究者的關(guān)注。根據(jù)其篩選基因的途徑,該方法可以劃分為兩種：候選基因?多基因遺傳得分方法(candidate-PS)和GWAS?多基因遺傳得分方法(GWAS-PS)。

候選基因?多基因遺傳得分方法是通過篩選對(duì)抑郁具有功能性影響的多種基因位點(diǎn)(一般是根據(jù)科學(xué)研究文獻(xiàn)選取候選基因)來計(jì)算多基因遺傳得分。該多基因遺傳得分是通過將個(gè)體攜帶的多種易感等位基因數(shù)量(0,1,2)直接進(jìn)行加和獲得的,并用作多基因累加遺傳指標(biāo),來預(yù)測(cè)抑郁癥狀。采用這種方法,Pearson-Fuhrhop等(2014)分別以273名健康成人(56.8%女性)和1267名抑郁患者(58.5%女性)為被試,考察5種多巴胺系統(tǒng)候選基因(COMT、DAT1、DRD1、DRD2和 DRD3)累加得分與抑郁水平之間的關(guān)聯(lián),結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是在健康對(duì)照組還是在抑郁癥患者組,個(gè)體攜帶的低活性多巴胺等位基因(即易感等位基因)數(shù)量越多,其抑郁水平越高,即便在排除了與抑郁關(guān)聯(lián)最密切的單個(gè)候選基因(DRD2)的效應(yīng)后,累加遺傳得分的解釋率(9.2%)仍高于任何單基因位點(diǎn)的解釋率(低于7.8%)。

隨著GWAS研究的興起,研究者除了從文獻(xiàn)中篩選具有功能性影響的候選基因外,也嘗試將GWAS分析得到的、與抑郁存在顯著關(guān)聯(lián)的多種單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(single nucleotide polymorphism,SNP)加權(quán)求和計(jì)算多基因遺傳得分,即GWAS-PS方法。該方法通常需要兩個(gè)樣本：首先,在探索性樣本中進(jìn)行GWAS分析,通過設(shè)定基因位點(diǎn)與抑郁關(guān)聯(lián)的顯著性閾限(PT值),篩選P值小于閾限的SNP;其次,根據(jù)探索性研究篩選出的SNP計(jì)算GWAS?多基因風(fēng)險(xiǎn)得分,具體方法是在驗(yàn)證性樣本中將被試攜帶的多種SNP的易感等位基因數(shù)量(0,1,2)按照其預(yù)測(cè)力大小加權(quán)后進(jìn)行加和,用以考察多基因遺傳指標(biāo)能否預(yù)測(cè)個(gè)體的抑郁癥狀。譬如Demirkan等人(2011)采用該方法,以GAINMDD項(xiàng)目(The Genetic Association Information Network-Major Depressive Disorder,基因關(guān)聯(lián)信息網(wǎng)絡(luò)?重性抑郁障礙全基因組研究)中的3540名成人為被試,進(jìn)行探索性GWAS分析,篩選出小于P值閾限的多個(gè)SNP;隨后,對(duì)鹿特丹研究序列(Rotterdam Study Cohort)的中年被試(48.7%女性)和荷蘭呂克芬家庭研究(Erasmus Rucphen Family Study,ERF)中的老年被試(58.2%女性)進(jìn)行驗(yàn)證性研究發(fā)現(xiàn),GWAS-PS可以顯著預(yù)測(cè)個(gè)體的抑郁水平,遺傳解釋率為0.7%~1%,并且多基因得分對(duì)抑郁的影響幾乎不隨年齡發(fā)生變化。最近,一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)18年的追蹤研究發(fā)現(xiàn),GWAS-PS能夠顯著預(yù)測(cè)成人(50歲以上)的抑郁水平,累加遺傳得分的解釋率為3%,個(gè)體攜帶的風(fēng)險(xiǎn)基因越多(即GWAS-PS越高),其罹患高水平抑郁的風(fēng)險(xiǎn)越高(Levine et al.,2014)。

與上述研究結(jié)果不同,Chang等人(2014)同樣以來自GAIN-MDD項(xiàng)目的探索性樣本計(jì)算GWASPS,在6989名女性被試中進(jìn)行驗(yàn)證性分析,卻沒有發(fā)現(xiàn)GWAS-PS與女性抑郁之間存在顯著關(guān)聯(lián),且這一結(jié)果不受抑郁測(cè)評(píng)方式(二分法或連續(xù)記分法)的影響。研究結(jié)果不一致的原因可能是不同研究中驗(yàn)證性樣本的性別比例不同。這一解釋獲得了有關(guān)兒童注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)多基因研究的支持。Allison(2013)發(fā)現(xiàn)多巴胺候選基因-PS能夠顯著預(yù)測(cè)全體被試(51.6%女性)的ADHD癥狀,但是當(dāng)分性別進(jìn)行考察時(shí),卻發(fā)現(xiàn)候選基因-PS僅能預(yù)測(cè)男孩ADHD癥狀,而與女孩ADHD癥狀的關(guān)聯(lián)不顯著。同時(shí),研究結(jié)果的分歧表明抑郁的多基因遺傳基礎(chǔ)可能存在性別差異。在遺傳研究中,忽視性別差異可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的不一致甚至出現(xiàn)不顯著的結(jié)果(Perry et al.,2013),未來研究應(yīng)該進(jìn)一步探索多基因遺傳得分與抑郁關(guān)聯(lián)的性別差異問題。

此外,對(duì)比兩類多基因累加得分研究,我們發(fā)現(xiàn)：與候選基因-PS方法相比,GWAS-PS方法并沒有顯著提高抑郁的遺傳解釋率。這可能源于GWAS研究范式本身的一些限制。已有研究指出,GWAS通常不能夠驗(yàn)證已有候選基因位點(diǎn)(Bosker et al.,2011;Hek et al.,2013;Wray et al.,2012),甚至可能出現(xiàn)假陽(yáng)性的結(jié)果(Chang et al.,2014),即包含一些與抑郁無關(guān)的干擾性基因位點(diǎn)。由此,如果GWAS-PS中混雜了虛假的SNP,其預(yù)測(cè)力可能被削弱(Demirkan et al.,2011)。排除虛假候選基因干擾的最直接方法就是將具有真實(shí)效應(yīng)的基因從假陽(yáng)性結(jié)果中分離出來,而候選基因-PS的方法考察的是科學(xué)研究證實(shí)的、具有真實(shí)效應(yīng)的候選基因。足夠大的樣本量是PS方法統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)力的保證,但是相比候選基因-PS方法,GWAS-PS對(duì)樣本量的要求更加嚴(yán)格,如Dudbridge(2013)指出為保證GWAS-PS的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)力,驗(yàn)證性樣本的樣本量要保證在2000人以上,并且探索性和驗(yàn)證性樣本需要具有相似的樣本量。此外,探索性和驗(yàn)證性樣本之間的被試異質(zhì)性也是GWAS-PS研究結(jié)果可靠性的重要影響因素。例如,研究發(fā)現(xiàn)GWAS-PS對(duì)伴有攻擊行為的ADHD癥狀的預(yù)測(cè)力比對(duì)沒有攻擊行為的ADHD癥狀的預(yù)測(cè)力高(Hamshere et al.,2013)。此結(jié)果的可靠性依賴于探索性樣本中不同亞類型的ADHD患者的比例,但是通常情況下這一比例不可知(Wray et al.,2014)。相比之下,候選基因-PS方法可以更加精確的定位某一精神障礙亞類型的候選基因。由此,有研究指出候選基因-PS方法可以更有效的避免由樣本量限制、被試異質(zhì)性和人口結(jié)構(gòu)等引起的誤差(Dudbridge,2013)。這不僅解釋了采用候選基因-PS方法獲得的抑郁遺傳解釋率更高的原因,還提示與GWAS-PS方法相比,候選基因-PS的方法更具優(yōu)勢(shì)。

綜上,多基因交互研究與多基因遺傳得分研究不僅為抑郁的多基因遺傳基礎(chǔ)提供了直接的證據(jù),而且發(fā)現(xiàn)多基因間的相互作用模式具有多樣性：既可能表現(xiàn)為非加性交互效應(yīng),也可能表現(xiàn)為累加效應(yīng)。同時(shí),上述研究提示抑郁的多基因遺傳基礎(chǔ)可能具有性別特異性。由此,未來研究應(yīng)該進(jìn)一步篩選真正與抑郁相關(guān)的候選基因,展開對(duì)多基因作用模式及其性別差異的考察。

2.2 多基因×環(huán)境交互作用研究

越來越多的研究證據(jù)顯示多基因與環(huán)境因素交互影響抑郁的發(fā)生發(fā)展(Sullivan et al.,2013;Kaufman et al.,2006;Priess-Groben&Hyde,2013)。采用基因×基因×環(huán)境(G×G×E)設(shè)計(jì)考察多基因?qū)Νh(huán)境因素與抑郁關(guān)聯(lián)的調(diào)節(jié)效應(yīng)也成為了當(dāng)前行為遺傳學(xué)研究的前沿課題之一。

當(dāng)前抑郁的多基因×環(huán)境交互研究涉及眾多候選基因,其中BDNF基因和5-HTTLPR基因因?yàn)槠湓谡{(diào)節(jié)情緒障礙相關(guān)神經(jīng)回路可塑性中的重要功能(Martinowich&Lu,2008)而備受關(guān)注(見表1)。Kaufman等人(2006)最早考察了BDNF基因、5-HTTLPR基因與環(huán)境對(duì)抑郁的交互效應(yīng)。他們以196名5~15歲的兒童為被試,采用多主體報(bào)告的兒童期虐待史為環(huán)境指標(biāo),發(fā)現(xiàn)與其他基因型攜帶者相比,同時(shí)攜帶BDNF Met等位基因和5-HTTLPR SS基因型的個(gè)體抑郁水平最高,但是這種多基因交互作用僅存在于遭受過虐待的兒童中。隨后,Kim等人(2007)對(duì)732名韓國(guó)成人被試的研究重復(fù)驗(yàn)證了Kaufman等人(2006)的結(jié)果。該研究顯示在過去一年內(nèi)經(jīng)歷較多的壓力性事件后,同時(shí)攜帶5-HTTLPR SS基因型和BDNF Met/Met基因型的個(gè)體抑郁發(fā)病率最高(約為70%),而攜帶其他基因型的個(gè)體抑郁發(fā)病率小于20%。然而,之后的驗(yàn)證性研究與早期研究結(jié)果間存在較大的分歧。一些研究并未發(fā)現(xiàn)顯著的BDNF×5-HTTLPR×環(huán)境三項(xiàng)交互效應(yīng),另一些研究則發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致抑郁的易感基因型與早期研究截然相反。如Aguilera等(2009)和 Nederhof,Bouma,Oldehinkel和 Ormel(2010)的研究一致表明5-HTTLPR基因、BDNF基因與童年期不利環(huán)境(情緒虐待或壓力性生活事件)的交互作用不能預(yù)測(cè)成人或青少年的抑郁水平。Buchmann等(2013)對(duì)259名成人初顯期(emerging adulthood)被試的研究顯示,相比其他基因型攜帶者,同時(shí)攜帶BDNF Val/Val基因型和5-HTTLPR LL基因型的個(gè)體在經(jīng)歷較多的早期心理社會(huì)壓力后(如單親家庭、父母低教育水平),其罹患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)最高,而BDNF Met等位基因和5-HTTLPR S等位基因能夠保護(hù)個(gè)體不受消極環(huán)境的影響。

通過對(duì)既有研究的梳理,我們推測(cè)：環(huán)境測(cè)量與抑郁測(cè)量間的時(shí)間跨度可能是造成研究結(jié)果分歧的原因之一。著名心理學(xué)家Monroe和Reid(2008)指出,與早期環(huán)境指標(biāo)相比,近期環(huán)境對(duì)抑郁的預(yù)測(cè)力更強(qiáng)。最初Kaufman等人(2006)測(cè)量了童年期虐待和兒童抑郁水平,環(huán)境測(cè)量和抑郁測(cè)量間的時(shí)間跨度小,由此童年期虐待是近期環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)。后期的重復(fù)驗(yàn)證性研究雖然也選用了童年期虐待或者童年期壓力性事件作為環(huán)境指標(biāo),但考察的卻是成人或青少年抑郁,環(huán)境測(cè)量和抑郁測(cè)量間的時(shí)間跨度大,由此可能表現(xiàn)為這些早期環(huán)境指標(biāo)與5-HTTLPR、BDNF間三者交互作用不顯著(Aguilera et al.,2009;Nederhof et al.,2010)。值得指出的是,與多數(shù)研究不同,Kim等人(2007)采用近期環(huán)境指標(biāo)(近一年的壓力性事件)對(duì)成人抑郁的研究發(fā)現(xiàn)了與Kaufman等(2006)一致的結(jié)果,支持了環(huán)境與抑郁測(cè)量間的時(shí)間跨度對(duì)研究結(jié)果的影響。其次,被試的年齡差異可能是造成研究結(jié)果分歧的另一原因。研究發(fā)現(xiàn)大腦皮層中的BDNF含量具有發(fā)展動(dòng)態(tài)性,與其他年齡階段(童年期、青少年期和成年晚期)不同,在成人初顯期,BDNF水平達(dá)到峰值,在這一特殊時(shí)期BDNF含量的增加可能對(duì)這一時(shí)期心理障礙的發(fā)展產(chǎn)生重要影響(Webster,Weickert,Herman,&Kleinman,2002),甚至可能影響B(tài)DNF基因的功能,使得在生命早期具有風(fēng)險(xiǎn)性的BDNF基因型在特殊年齡階段表現(xiàn)出保護(hù)性功能(Casey et al.,2009)。這可能解釋了Buchmann等人(2013)采用成人初顯期被試發(fā)現(xiàn)截然相反風(fēng)險(xiǎn)基因型的結(jié)果。由此,我們推測(cè)BDNF基因的功能可能存在發(fā)展動(dòng)態(tài)性,未來研究需要采用縱向追蹤研究進(jìn)一步考察BDNF基因、5-HTTLPR基因與環(huán)境因素對(duì)抑郁的交互效應(yīng)是否存在年齡差異。

表1 BDNF基因、5-HTTLPR基因與環(huán)境對(duì)抑郁的三項(xiàng)交互作用研究概覽表

值得指出的是,多數(shù)早期研究并未考察多基因×環(huán)境交互作用模式的性別差異(Kaufman et al.,2006;Kim et al.,2007),或者僅采用了女性被試(Wichers et al.,2008)。然而,近期的研究發(fā)現(xiàn)BDNF×5-HTTLPR×環(huán)境對(duì)抑郁的交互效應(yīng)可能與女性抑郁的關(guān)聯(lián)更加密切。Grabe等(2012)以童年期虐待的嚴(yán)重性程度(無虐待、輕微、中等程度和嚴(yán)重的虐待)為環(huán)境指標(biāo),考察了多種童年期虐待(包括情緒虐待、身體虐待和性虐待)與5-HTTLPR、BDNF基因?qū)Τ扇艘钟羲降挠绊?發(fā)現(xiàn)在虐待環(huán)境中,5-HTTLPR SS基因型對(duì)女性抑郁水平的影響表現(xiàn)出保護(hù)性還是風(fēng)險(xiǎn)性依賴于個(gè)體攜帶的BDNF基因型。具體表現(xiàn)為經(jīng)歷了較嚴(yán)重的情緒性虐待后,在攜帶BDNF Val/Val基因型的個(gè)體中,5-HTTLPR SS基因型對(duì)女性抑郁產(chǎn)生了更加消極的影響。相反,在攜帶BDNF Met等位基因的個(gè)體中,5-HTTLPR SS基因型是女性抑郁的保護(hù)性因素,而該交互作用在男性中不存在。與此類似,Comasco等(2013)對(duì)青少年被試的研究亦發(fā)現(xiàn),同時(shí)攜帶5-HTTLPR SS基因型和BDNF Val/Val基因型的個(gè)體在風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境(不利的家庭關(guān)系和性虐待)中表現(xiàn)出較高的抑郁水平,而在攜帶BDNF Met等位基因的個(gè)體中,5-HTTLPR SS基因型能夠保護(hù)個(gè)體不受風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境的消極影響,并且這一交互作用對(duì)女性抑郁水平的預(yù)測(cè)作用更強(qiáng)。此外,單基因研究亦發(fā)現(xiàn)BDNF基因(參見元分析Verhagen et al.,2010)和5-HTTLPR基因(參見綜述曹衍淼,王美萍,曹叢,陳光輝,張文新,2013)的功能與女性或雌性動(dòng)物的抑郁水平相關(guān)聯(lián)的證據(jù)。如動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)雄性BDNF基因敲除鼠表現(xiàn)出較高的活動(dòng)性,而雌性BDNF敲除鼠表現(xiàn)出較多的抑郁行為(Monteggia et al.,2007)。人類研究顯示5-HTTLPR基因與女性抑郁的關(guān)聯(lián)更加密切(Baune et al.,2008)。這提示性別可能是BDNF×5-HTTLPR×環(huán)境交互效應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因素,未來研究應(yīng)該進(jìn)一步探索多基因與環(huán)境交互效應(yīng)的性別差異。

迄今為止,僅有一項(xiàng)研究考察了多基因遺傳得分與環(huán)境因素對(duì)抑郁的交互效應(yīng)。Peyrot等人(2014)以GWAS-PS與童年創(chuàng)傷經(jīng)歷為預(yù)測(cè)變量,對(duì)1645名成人被試進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)在經(jīng)歷較多童年創(chuàng)傷后,多基因遺傳得分較高的個(gè)體更可能罹患抑郁。多基因遺傳得分與環(huán)境的交互作用在其他行為表型研究中也得到了驗(yàn)證(Beaver&Belsky,2012;Belsky&Beaver,2011)。如 Belsky 和 Beaver(2011)的研究采用多種候選基因(DAT1、DRD2、DRD4、5-HTTLPR和MAOA),考察候選基因-PS與父母教養(yǎng)質(zhì)量對(duì)自我調(diào)節(jié)能力的預(yù)測(cè)作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)個(gè)體攜帶的易感等位基因越多,越容易受到支持性教養(yǎng)的影響表現(xiàn)出更高的自我調(diào)節(jié)能力,而經(jīng)歷更多消極教養(yǎng)時(shí)則表現(xiàn)出更低的自我調(diào)節(jié)能力。與此同時(shí),Belsky和Beaver(2011)指出所謂的“多基因遺傳得分”可能是一種可塑性得分,可塑性高的個(gè)體對(duì)環(huán)境表現(xiàn)出更高的敏感性,即符合“可塑基因”或“不同易感性模型”假設(shè)?；诖?未來研究應(yīng)該增加多種積極和消極環(huán)境指標(biāo),在具體的理論框架下(如不同易感性模型)考察多基因得分與環(huán)境交互效應(yīng)對(duì)抑郁的影響。

3 多基因?qū)σ钟舻淖饔脵C(jī)制

雖然有豐富的研究證據(jù)支持抑郁具有多基因遺傳基礎(chǔ),但是目前對(duì)多基因的作用機(jī)制知之甚少。單基因研究提示內(nèi)表型(endophenotypes,如認(rèn)知、人格、腦功能等)可能在基因與抑郁之間起到重要的中介作用(Drabant et al.,2012;Eisenberger,Way,Taylor,Welch,&Lieberman,2007)。通過梳理多基因與抑郁內(nèi)表型的關(guān)聯(lián)研究為探索多基因的作用路徑提供了以下啟示：

首先,多種基因可能共同參與負(fù)責(zé)抑郁情緒加工的認(rèn)知過程,進(jìn)而導(dǎo)致抑郁。據(jù)我們所知,目前僅有一項(xiàng)研究直接考察了“多基因?認(rèn)知?抑郁”這一中介路徑。Juhasz等(2011)采用正常群體樣本,以反思(rumination)為中介變量,考察了與壓力適應(yīng)相關(guān)的多種遺傳基因和抑郁的關(guān)聯(lián),結(jié)果顯示BDNF基因與CREB1基因(cyclic adenosine monophosphate responsive element binding protein 1,腺苷酸反應(yīng)成分結(jié)合蛋白1)在預(yù)測(cè)反思特質(zhì)時(shí)表現(xiàn)為累加效應(yīng),并且以反思為中介影響個(gè)體的抑郁水平。近期,有研究考察了多基因與抑郁相關(guān)腦功能的關(guān)聯(lián),通過腦功能與抑郁的關(guān)聯(lián)推測(cè)多基因起作用的中介機(jī)制。如Surguladze等人(2012)的研究發(fā)現(xiàn),在恐懼實(shí)驗(yàn)條件下,同時(shí)攜帶5-HTTLPR S等位基因和COMT Met等位基因的個(gè)體,其前額葉(雙側(cè)前額葉皮層中下區(qū))?邊緣系統(tǒng)(右側(cè)杏仁核)的功能連通性(connectivity)降低。正如前額葉晚熟理論指出前額葉與邊緣系統(tǒng)之間聯(lián)通能力的降低可能導(dǎo)致個(gè)體具有較差的情緒調(diào)節(jié)能力,并且對(duì)壓力更加敏感(Andersen&Teicher,2008;Petersen et al.,2012),增加個(gè)體罹患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。

其次,多種基因共同影響壓力反應(yīng)相關(guān)的神經(jīng)生物蛋白含量或荷爾蒙活性。Buchmann及其同事(2013)考察了BDNF基因、5-HTTLPR基因與心理社會(huì)壓力對(duì)血漿腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子含量(plasma brain-derived neurotrophic factor,plasma BDNF)的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)攜帶BDNF Val/Val基因型和5-HTTLPR LL基因型的個(gè)體在經(jīng)歷了較多心理社會(huì)壓力后會(huì)表現(xiàn)出血漿BDNF含量的下降。有證據(jù)表明BDNF在個(gè)體應(yīng)對(duì)壓力的適應(yīng)性反應(yīng)中具有重要功能(Duman,2002),并且血漿BDNF水平的降低會(huì)引發(fā)抑郁(Bocchio-Chiavetto et al.,2010)。由此,我們推測(cè)多基因×環(huán)境交互效應(yīng)也可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)生物蛋白(如BDNF)的含量影響抑郁發(fā)展。此外,皮質(zhì)醇是與抑郁密切相關(guān)的一種壓力荷爾蒙(stress hormone)。近期,一項(xiàng)學(xué)前兒童研究顯示,在實(shí)驗(yàn)室壓力情境下,多種壓力系統(tǒng)候選基因-PS能夠顯著正向預(yù)測(cè)女孩的皮質(zhì)醇水平,但對(duì)男孩皮質(zhì)醇水平的預(yù)測(cè)作用不顯著(Pagliaccio et al.,2014)。已有文獻(xiàn)一致表明女性抑郁發(fā)病率高于男性(Angst et al.,2002;Kuehner,2003),上述多基因?qū)ζべ|(zhì)醇水平影響的性別差異與抑郁發(fā)病率的性別差異相一致,提示我們多基因遺傳風(fēng)險(xiǎn)可能通過影響抑郁內(nèi)表型間接導(dǎo)致抑郁的性別差異。

此外,多基因可能影響抑郁相關(guān)的人格特征。Middeldorp等人(2011)采用GWAS方法探索與五大人格相關(guān)的SNP,將達(dá)到顯著性閾限的多個(gè)SNP計(jì)算多基因遺傳得分,隨后采用該多基因得分預(yù)測(cè)個(gè)體罹患重性抑郁的風(fēng)險(xiǎn),結(jié)果發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)質(zhì)相關(guān)的多基因遺傳得分能夠顯著正向預(yù)測(cè)重性抑郁。這一結(jié)果表明神經(jīng)質(zhì)與重性抑郁具有相似的遺傳基礎(chǔ)。此外,一項(xiàng)元分析發(fā)現(xiàn)較高的神經(jīng)質(zhì)得分是重性抑郁的人格特征之一(Kotov,Gamez,Schmidt,&Watson,2010)?；诖?我們推測(cè)神經(jīng)質(zhì)可能是遺傳因素影響抑郁的重要中介變量。

上述研究涉及了多種抑郁內(nèi)表型,顯示了多基因通過認(rèn)知功能、荷爾蒙和人格特質(zhì)等因素間接影響個(gè)體抑郁水平的作用路徑。同時(shí),這些內(nèi)表型之間可能具有一定內(nèi)部聯(lián)系,而非簡(jiǎn)單的提供了多條影響抑郁的路徑。如Hyde,Mezulis和Abramson(2008)的抑郁ABC模型(affective,biological,and cognitive model)指出遺傳因素影響個(gè)體氣質(zhì)(情緒性因素),而氣質(zhì)或人格特征又可以通過消極認(rèn)知風(fēng)格或反思(認(rèn)知因素)間接影響抑郁。未來研究應(yīng)該進(jìn)一步開展關(guān)于“多基因?內(nèi)表型?抑郁”的中介路徑研究,并考慮多種內(nèi)表型間的內(nèi)在聯(lián)系,以豐富抑郁的易感因素及其多基因作用機(jī)制的研究。

4 小結(jié)與展望

抑郁具有復(fù)雜的多基因遺傳基礎(chǔ),來自多基因?抑郁的直接關(guān)聯(lián)研究和多基因×環(huán)境交互作用的研究不僅為此提供了豐富的支持,還顯示多基因遺傳機(jī)制受到環(huán)境因素的調(diào)節(jié)并表現(xiàn)出性別差異。通過對(duì)“多基因?內(nèi)表型?抑郁”中介路徑的分析,本研究發(fā)現(xiàn)多基因遺傳因素可能通過腦功能、人格特質(zhì)和神經(jīng)生物蛋白間接影響抑郁的發(fā)生發(fā)展?；谏鲜鑫墨I(xiàn)梳理和分析,未來研究應(yīng)該進(jìn)一步探索以下幾方面問題：

(1)考察抑郁多基因遺傳基礎(chǔ)的性別差異。

多基因遺傳得分和多基因×環(huán)境交互效應(yīng)研究一致表明：抑郁的多基因遺傳基礎(chǔ)具有性別特異性。Priess-Grobe和Hyde(2013)有關(guān)5-HTTLPR×MAOA×性別×負(fù)性生活事件的交互作用研究證實(shí)了多基因×環(huán)境交互模式具有性別差異。該研究發(fā)現(xiàn),在經(jīng)歷負(fù)性生活事件后,同時(shí)攜帶低活性MAOA基因型與5-HTTLPR S等位基因的女性抑郁水平增高,而同時(shí)攜帶低活性MAOA基因型與5-HTTLPR L等位基因的男性抑郁水平較高。該研究提示相同的基因?qū)δ信钟舻淖饔媚Ｊ酱嬖诓町?。近期研究還表明男性和女性可能具有不同的抑郁易感基因。如前述研究顯示BDNF基因和5-HTTLPR基因可能與女性抑郁關(guān)聯(lián)密切(Comasco et al.,2013;Grabe et al.,2012),而來自抑郁相關(guān)精神障礙(如藥物成癮)的多基因遺傳研究顯示多巴胺系統(tǒng)基因(如DRD2、DRD4和COMT)可能是男性精神障礙的易感基因(Conner,Hellemann,Ritchie,&Noble,2010)。迄今為止,對(duì)抑郁多基因遺傳機(jī)制性別差異的研究極少,而忽視性別特異性可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的不一致(Perry et al.,2013)。因此,未來研究應(yīng)該進(jìn)一步考察性別在多基因遺傳機(jī)制中的調(diào)節(jié)作用。

(2)考察抑郁的多基因?多環(huán)境相互作用機(jī)制。

由前可知,多數(shù)研究采用多基因?單環(huán)境交互作用范式考察多種基因?qū)Νh(huán)境和抑郁關(guān)聯(lián)的調(diào)節(jié)效應(yīng)。然而,根據(jù)生態(tài)系統(tǒng)論(Bronfenbrenner,1979)和發(fā)展情境論(Lerner,2002/2011),不同的發(fā)展背景之間相互作用影響個(gè)體的發(fā)展。著名心理學(xué)家Moffitt,Caspi和Rutter(2006)在其基因×環(huán)境交互研究的綜述中指出遠(yuǎn)端環(huán)境(歷史、文化特征)可能通過近端環(huán)境(社會(huì)和個(gè)人經(jīng)歷)間接影響行為表型。近期,國(guó)內(nèi)研究者也發(fā)現(xiàn)家庭環(huán)境與同伴環(huán)境對(duì)青少年抑郁的影響既可能表現(xiàn)出交互效應(yīng)模式(增強(qiáng)模式或補(bǔ)償模式)(田錄梅,陳光輝,王姝瓊,劉海嬌,張文新,2012),也可能表現(xiàn)為間接效應(yīng)模式(父母支持通過友誼質(zhì)量間接影響抑郁水平)(田錄梅,張文新,陳光輝,2014),并且多種環(huán)境間的相互作用模式會(huì)因?yàn)椴煌詣e、情緒適應(yīng)問題和年齡階段而不同(田錄梅等,2012,2014)。但是,據(jù)我們所知,目前僅有一項(xiàng)研究考察了多種環(huán)境因素間的復(fù)雜相互作用對(duì)多基因作用機(jī)制的調(diào)節(jié)效應(yīng)。Kaufman等人(2006)檢驗(yàn)了社會(huì)支持對(duì)BDNF×5-HTTLPR×童年虐待的調(diào)節(jié)作用,結(jié)果顯示社會(huì)支持能夠緩沖攜帶風(fēng)險(xiǎn)基因的兒童在經(jīng)歷虐待后罹患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)?；诖?未來研究應(yīng)該采用多種基因指標(biāo)、多種環(huán)境變量深入考察多基因和多種環(huán)境因素間的相互作用對(duì)抑郁的影響。

(3)增加對(duì)不同年齡階段的多基因遺傳機(jī)制研究。

前述研究提示,遺傳基因與抑郁的關(guān)聯(lián)可能表現(xiàn)為年齡階段的函數(shù)。雙生子和分子遺傳學(xué)研究均證實(shí)了遺傳因素對(duì)抑郁的影響存在發(fā)展動(dòng)態(tài)性。早期,Silberg等人(1999)對(duì)青少年雙生子的研究顯示,從童年期到青春期抑郁的發(fā)展存在一種基因×年齡階段×性別的交互效應(yīng),具體表現(xiàn)為抑郁的遺傳率隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸增加,并且這種遺傳率的增加只出現(xiàn)在青春期的女孩身上。最近,Zhang等人(2015)對(duì)11~13歲青少年抑郁的追蹤研究亦發(fā)現(xiàn),DRD2基因與母親消極教養(yǎng)的交互效應(yīng)能夠顯著預(yù)測(cè)11、12歲青少年的抑郁水平,而在13歲時(shí)基因×環(huán)境效應(yīng)不顯著。正如前述多基因×環(huán)境交互研究提示,在不同的年齡階段,抑郁相關(guān)等位基因可能表現(xiàn)出功能的反轉(zhuǎn)。近期的單基因研究為此提供了直接證據(jù),Hilt,Sander,Nolen-Hoeksema和Simen(2007)發(fā)現(xiàn)在青少年中,與Val/Met基因型相比,Val/Val基因型與較高的抑郁水平和較高的反思得分有關(guān),然而,在成年中,Val/Val基因型則具有保護(hù)性功能。目前,僅有一項(xiàng)橫斷研究考察了多基因?qū)χ心昶诤屠夏昶趥€(gè)體抑郁的作用,并且沒有發(fā)現(xiàn)基因解釋率的年齡差異(Demirkan et al.,2011)。但是該研究只考察了成人樣本,其結(jié)論是否適用于其他年齡階段還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。綜上,采用追蹤研究設(shè)計(jì)考察多基因遺傳機(jī)制的動(dòng)態(tài)變化對(duì)深入探索抑郁的多基因遺傳機(jī)制具有重要意義。

此外,仍有一些問題需要進(jìn)一步探索。現(xiàn)有抑郁遺傳機(jī)制研究并沒有對(duì)不同類型的抑郁進(jìn)行明確區(qū)分,盡管多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)重性抑郁(Fan et al.,2010)和抑郁情緒(Priess-Groben&Hyde,2013)具有同樣的風(fēng)險(xiǎn)基因,但是目前多基因研究也顯示遺傳因素對(duì)抑郁的影響隨著其嚴(yán)重程度而增大(Chang et al.,2014)。特別需要指出的是,抑郁病人與正常群體中“多基因?人格”研究顯示出了不同的結(jié)果。如Reuter,Schmitz,Corr和Hennig(2007)對(duì)健康被試的研究發(fā)現(xiàn)COMT基因與DRD2基因能夠交互預(yù)測(cè)個(gè)體抑郁相關(guān)人格特質(zhì),即風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避和新異尋求,而Light等人(2007)采用抑郁病人為樣本的研究卻發(fā)現(xiàn)COMT與DRD2的交互作用不能顯著預(yù)測(cè)個(gè)體的新異尋求和風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避得分。這說明盡管具有相同的風(fēng)險(xiǎn)基因,但是在重性抑郁和抑郁情緒中可能也存在著不同的中介機(jī)制,因而區(qū)分不同類型的抑郁可能豐富現(xiàn)有的多基因遺傳機(jī)制研究。

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