吳洪波 李明智 史亮 陶虹 唐俊舫 劉喆

·臨床研究與應(yīng)用·

EGFR-TKIs在晚期EGFR受體突變肺鱗癌患者中的臨床應(yīng)用

吳洪波 李明智 史亮 陶虹 唐俊舫 劉喆

目的：探討表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）對具有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的晚期肺鱗癌患者臨床療效。方法：回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院2010年1月至2016年7月收治的2 317肺鱗癌患者，篩選出有明確隨訪記錄的7例確診具有EGFR突變的肺鱗癌患者，使用EGFR-TKI如吉非替尼、厄洛替尼治療，直至疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。結(jié)果：使用EGFR-TKI治療后，患者客觀緩解率（objectire response rate，ORR）42.9％，疾病控制率（disease control rate，DCR）100％（7/7），中位無進(jìn)展生存期6.1個(gè)月。結(jié)論：EGFR-TKI對EGFR突變的肺鱗癌患者具有一定臨床療效。但本研究病例數(shù)少僅有7例，亟需更多的病例來進(jìn)行補(bǔ)充研究及驗(yàn)證上述結(jié)論。

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑肺鱗狀細(xì)胞癌基因突變

肺鱗癌在肺癌的發(fā)病率中處于第2位，僅次于肺腺癌，約占30％左右［1］。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，當(dāng)前晚期肺腺癌的治療原則已發(fā)生改變，對于有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的肺腺癌患者，口服靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）如吉非替尼、厄洛替尼已替代化療作為一線治療方案，患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）、無疾病進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）、治療期間的生存質(zhì)量，均顯著優(yōu)于化療者［2］。然而晚期肺鱗癌的治療仍局限于以化療為主，TKI在肺鱗癌患者應(yīng)用并不廣泛，原因在于其對肺鱗癌患者EGFR突變的鱗癌患者臨床療效并不明顯。本研究回顧性分析2010年1月至2016年7月收治的有EGFR突變并經(jīng)TKI臨床治療的肺鱗癌患者并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探索TKI在肺鱗癌患者中的應(yīng)用價(jià)值，為臨床使用此類藥物提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院2010年1月至2016年7月收治的肺鱗癌患者2 317例，均有經(jīng)手術(shù)、氣管鏡或肺穿刺所取得的明確組織病理學(xué)診斷?；颊呓?jīng)突變檢測有EGFR突變，并且接受吉非替尼或厄洛替尼治療，有詳細(xì)的隨訪記錄。研究因素包含ORR及PFS。

1.2 方法

1.2.1 服藥方法吉非替尼治療，250 mg/d，厄洛替尼治療，150 mg/d。直至疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。

1.2.2 療效評估依據(jù)實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1版，包括：1）完全緩解（complete response，CR）；2）部分緩解（partial response，PR）；3）疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）；4）PD；5）ORR=（CR+PR）/總例數(shù)×100％；6）疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100％。

1.2.3 隨訪情況隨訪時(shí)間截止時(shí)間為2016年7月。PFS按開始接受治療至PD或尚未進(jìn)展的末次隨訪時(shí)間計(jì)算。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。PFS采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

將2010年1月至2016年7月收治肺鱗癌患者2 317例，明確檢測有EGFR突變且使用TKI治療并有詳細(xì)隨訪記錄的肺鱗癌患者僅7例?；颊咴诜枚蚵逄婺峄蚣翘婺嶂安∏榫堰M(jìn)展為Ⅳ期，靶向治療前都曾經(jīng)過一線或多線化療。其中男性5例，女性2例，男女比例為2.5：1.0。年齡49～72歲，中位年齡51歲。吸煙患者5例均為男性。5例EGFR突變?yōu)?9外顯子缺失突變，2例為21外顯子L858突變（表1）。

表17 例患者臨床特征及療效Table 1Clinical features and results of 7 cases

2.2 臨床療效

使用靶向藥物治療后，ORR為42.9％，DCR為100％。中位無進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）為6.1個(gè)月（圖1）。

圖17 例患者的PFS曲線Figure 1Progression free survival curves of 7 patients

3 討論

晚期肺鱗癌以化療為其最重要的治療手段。但是ORR為30％～40％，中位生存時(shí)間約1年［3］，化療同時(shí)存在不良反應(yīng)，療效并不樂觀。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)進(jìn)展，研究發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變是部分肺癌患者的致瘤驅(qū)動(dòng)基因，而TKI類藥物如吉非替尼或厄洛替尼則可以針對這類患者進(jìn)行靶向治療，臨床療效顯著，尤其以肺腺癌患者明顯。但是，臨床上TKI類藥物并沒有在肺鱗癌患者當(dāng)中得到廣泛使用。一方面，因肺鱗癌患者EGFR突變很少，文獻(xiàn)報(bào)道為3.3％～4.6％［4］。某些研究甚至認(rèn)為，純肺鱗癌中無EGFR基因突變［5］。另一方面，一些研究報(bào)道TKI治療有EGFR突變的肺鱗癌患者臨床療效并不明顯。如有研究發(fā)現(xiàn)存在EGFR基因敏感突變的肺鱗癌患者，應(yīng)用TKI藥物治療后PFS為1.4～3.9個(gè)月，ORR約為25％［6］，遠(yuǎn)較TKI治療肺腺癌的PFS（9～13個(gè)月）與ORR（60％～70％）差［7］。Shukuya等［8］回顧性分析21例具有EGFR突變的鱗癌患者，接受吉非替尼治療的ORR、DCR及PFS分別為27％、67％～70％和3個(gè)月，均遠(yuǎn)低于有EGFR突變的肺腺癌患者的66％、92％～93％和9.4個(gè)月。

突變率少且臨床獲益不明顯使得TKI在肺鱗癌患者中未廣泛使用。因此，對于是否常規(guī)檢測肺鱗癌患者的EGFR突變?nèi)杂袪幷?。國際肺癌研究協(xié)會(huì)以及分子病理協(xié)會(huì)不推薦在不具有腺癌成分的肺鱗癌手術(shù)標(biāo)本中檢測EGFR基因突變［9］。而美國國立綜合癌癥網(wǎng)站（national comprehensive cancer network，NCCN）建議對肺鱗癌尤其是不吸煙、小活檢組織或混合型鱗癌應(yīng)考慮進(jìn)行EGFR基因突變檢測［10］。

也有部分研究報(bào)道TKI在具有突變的鱗癌患者中有臨床應(yīng)用價(jià)值。如一項(xiàng)研究報(bào)道EGFR突變肺鱗癌患者經(jīng)厄羅替尼治療后較無突變患者PFS、OS均明顯延長［11］。另一項(xiàng)研究報(bào)道有EGFR突變肺鱗癌患者PFS為8個(gè)月，而無EGFR突變患者的PFS為1.53個(gè)月，臨床獲益明顯［12］。一項(xiàng)Meta分析也認(rèn)為雖然鱗癌患者突變稀少，但是應(yīng)用TKI能延長突變鱗癌患者的PFS及OS［13］。Xu等［14］回顧性分析29個(gè)突變陽性及151個(gè)突變陰性接受TKI治療的肺鱗癌患者，發(fā)現(xiàn)總生存期（overall survival，OS）18.04個(gè)月vs. 14.03個(gè)月，PFS為3.93個(gè)月vs.1.94個(gè)月，均有改善。本組病例研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過厄洛替尼或吉非替尼治療后，患者ORR為42.9％，DCR為100％，mPFS達(dá)到6.1個(gè)月。這項(xiàng)研究中患者的PFS及ORR均較既往部分研究結(jié)果更好，是否與病例數(shù)少有關(guān)系，還亟需收集更多的病例來進(jìn)行驗(yàn)證。本研究中EGFR突變患者男性居多，且均有吸煙史，mPFS較女性明顯延長，與Clark等［15］報(bào)道男性吸煙肺鱗癌患者從厄洛替尼治療中獲益結(jié)果明顯一致。而肺腺癌患者EGFR突變優(yōu)勢人群多見于女性及不吸煙者?？梢姺西[癌患者突變的特點(diǎn)與肺腺癌不同。

有2例肺鱗癌患者確診來源于手術(shù)標(biāo)本，也檢測到EGFR突變，患者的PFS均達(dá)到6個(gè)月。因此，雖然國際肺癌研究協(xié)會(huì)不推薦在不具有腺癌成分的鱗癌組織標(biāo)本（即手術(shù)標(biāo)本）行EGFR檢測，可見手術(shù)標(biāo)本中也具有EGFR突變。因此，手術(shù)標(biāo)本不應(yīng)該作為是否行EGFR檢測的判定標(biāo)準(zhǔn)。另外，NCCN指南建議對肺鱗癌尤其是不吸煙患者應(yīng)考慮行EGFR檢測，但是本研究顯示5例突變男性患者均有長期吸煙史，吸煙數(shù)均＞20包/年。因此，吸煙不應(yīng)作為EGFR突變的優(yōu)勢人群判定原則之一。

本研究中有2例患者PFS在3個(gè)月以內(nèi)，突變類型也屬于TKI敏感類型，但PFS較另5例患者明顯減少。2例患者均為女性，性別因素是否起作用？或是否EGFR突變豐度的差別造成上述研究結(jié)果？相關(guān)原因仍需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，雖然鱗癌患者EGFR突變很少，但是TKI藥物對于具有EGFR突變的肺鱗癌患者具有一定的臨床效果。雖然獲益不如肺腺癌患者明顯，但是對于一些老年無法耐受化療的患者以及眾多已經(jīng)對化療藥物產(chǎn)生多藥耐藥的患者，TKI藥物是一項(xiàng)重要的補(bǔ)充治療手段。本研究病例數(shù)較少，僅為7例，尚需更多的病例進(jìn)行研究以驗(yàn)證上述結(jié)論。

[1]Heist RS,Sequist LV,Engelman JA.Genetic changes in squamous cell lung cancer:a review[J].J Thorac Oncol,2012,7(5):924-933.

[2]Khozin S,Blumenthal GM,Jiang X,et al.U.S.Food and Drug Administration approval summary:Erlotinib for the first-line treatment of metastatic non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor exon 19 deletions or exon 21(L858R)substitution mutations[J].Oncologist,2014,19(7):774-779.

[3]Mitsudomi T.Advances in target therapy for lung cancer[J].Jpn J Clin Oncol,2010,40(2):101-106.

[4]Dearden S,Stevens J,Wu YL,et al.Mutation incidence and coincidence in non small-cell lung cancer:meta-analyses by ethnicity and histology(mutMap)[J].Ann Oncol,2013,24(9):2371-2376.

[5]Pan Y,Wang R,Ye T,et al.Comprehensive analysis of oncogenic mutations in lung squamous cell carcinoma with minor glandular component[J].Chest,2014,145(3):473-479.

[6]Brooks AN,Kilgour E,Smith PD.Molecular pathways:fibroblast growth factor signaling:a new therapeutic opportunity in cancer[J]. Clin Cancer Res,2012,18(7):1855-1862.

[7]Sequist LV,Heist RS,Shaw AT,et al.Implementing multiplexed genotyping of non-small-cell lung cancers into routine clinical practice [J].Ann Oncol,2011,22(12):2616-2624.

[8]Shukuya T,Takahashi T,Kaira R,et al.Efficacy of gefitinib for nonadenocarcinoma non-small-cell lung cancer patients harboring epidermal growth factor receptor mutations:a pooled analysis of published reports[J].Cancer Sci,2011,102(5):1032-1037.

[9]Leigh NB,Rekhtman N,Biermann WA,et al.Molecular testing for selection of patients with lung cancer for epidermal growth factor receptor and anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors:American society of clinical oncology endorsement of the college of American pathologists/international association for the study of lung cancer/association for molecular pathology guideline [J].J Clin Oncol,2014,32(32):3673-3679.

[10]National Comprehensive Cancer Network.NCCN clinical practice guideline in oncology[J].2015.[Epub ahead print].

[11]Hata A,Katakami N,Yoshioka H,et al.How sensitive are epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors for squamous cell carcinoma of the lung harboring EGFR gene-sensitive mutations[J]? J Thorac Oncol,2013,8(1):89-95.

[12]Cappuzzo F,Ciuleanu T,Stelmakh L,et al.Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer:a multicentre, randomised,placebo-controlled phase 3 study[J].Lancet Oncol, 2010,11(6):521-529.

[13]Ameratunga M,Pavlakis N,Gebski V,et al.Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors in advanced squamous cell carcinoma of the lung:a meta-analysis[J].Asia Pac J Clin Oncol,2014, 10(3):273-278.

[14]Xu J,Chu T,Jin B.Epidermal Growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in advanced squamous cell lung cancer[J].Clin Lung Cancer,2016,17(4):309-314.

[15]Clark GM,Zborowski DM,Santabarbara P,et al.Smoking history and epidermal growth factor receptor expression as predictors of survival benefit from erlotinib for patients with non-small-cell lung cancer in the national cancer institute of canada clinical trials group study BR21[J].Clin Lung Cancer,2006,7(6):389-394.

（2016-09-08收稿）

（2016-11-07修回）

（編輯：楊紅欣 校對：鄭莉）

Clinical efficacy of EGFR-TKIs for advanced squamous-cell lung cancer patients with EGFR mutations

Hongbo WU,Mingzhi LI,Liang SHI,Hong TAO,Junfang TANG,Zhe LIU

Hongbo WU;E-mail:doctorwu75@163.com
Department of Medical Oncology,Beijing Chest Hospital,Capital Medical University,Beijing 101149,China.

epidermal growth factor receptor,tyrosine kinase inhibitors,squamous-cell lung cancer,mutation

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.24.063

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院腫瘤科（北京市101149）

吳洪波doctorwu75@163.com

AbstracObjective:To investigate the clinical efficacy of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors(EGFR-TKIs)in the treatment of squamous-cell lung cancer patients with EGFR mutations.Methods:We screened out seven patients who were diagnosed with EGFR mutations and received EGFR-TKIs,such as gifitinib or erlotinib,from 2,317 squamous-cell lung cancer patients treated at the Beijing Chest Hospital from January 2010 to July 2016.Results:After using EGFR-TKIs,the objective response rate was 42.9％, the disease control rate was 100％,and the median progression-free survival was 6.1 months.Conclusion:EGFR-TKIs exert a certain clinical curative effect on patients with EGFR mutations in squamous-cell lung cancer.However,given that only seven cases are presented in this research group,more cases are needed for further research to verify the above conclusion.

吳洪波專業(yè)方向?yàn)榉伟┑膬?nèi)科治療。

E-mail：doctorwu75@163.com