姚文龍，劉亭宇

(江蘇省靖江市人民醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，江蘇靖江　214500)

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葉酸與食管癌關系的研究進展

姚文龍，劉亭宇

(江蘇省靖江市人民醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，江蘇靖江214500)

葉酸在DNA合成、修復和甲基化過程中有重要作用，可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關。目前國內外有關葉酸與食管癌關系的研究越來越多，研究的角度和方法有所不同，但有關葉酸與食管癌發(fā)生的內在機理研究較少，大部分研究集中在葉酸代謝關鍵酶亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因多態(tài)性與食管癌的關聯(lián)性，目前研究結果存在不確定性，需要進一步的探討。本文綜述近年來國內外有關食管癌與葉酸關系的研究進展。

葉酸；食管癌；葉酸代謝關鍵酶

食管癌(esophageal cancer， EC)是發(fā)生在食管上皮組織人類常見的消化道惡性腫瘤，在世界范圍內其發(fā)病率位居所有腫瘤的第8位，每年約有46萬例食管癌新發(fā)病例，而且食管癌發(fā)病率在許多發(fā)達國家都呈日益增加的趨勢[1，2]。食管癌預后較差，5年生存率只有約10%，嚴重威脅著人們的健康和生命，全世界每年約有40萬人死于食管癌，位居所有腫瘤的第六位[1，3]。食管癌的影響因素主要包括環(huán)境因素和遺傳因素，大量研究表明，吸煙、飲酒、飲食習慣、糧食霉菌污染、腌制食物、膳食營養(yǎng)、遺傳易感性等是食管癌主要的影響因素[4]。葉酸主要存在于肝臟、蔬菜水果中，對DNA合成、修復和甲基化有重要作用[5]。葉酸在體內的活性形式是四氫葉酸，攝入后必須在細胞內經多個酶促步驟的代謝轉化才有生理活性，因此，代謝通路的正常運轉對保證細胞有充足的活性葉酸至關重要。近年來，葉酸抗腫瘤研究成為熱點，眾多的流行病學研究資料表明，葉酸缺乏可增加腫瘤發(fā)病風險，人群干預試驗證實葉酸有預防腫瘤發(fā)生的作用[6，7]。本文綜述近年來葉酸與食管癌的相關研究進展。

1　國內研究現狀

國內有關血清葉酸水平與食管癌的關系研究較普遍，其中葉酸代謝關鍵酶相關研究中關于亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)和甲硫氨酸合成酶(MTR)與食管癌的相關性研究較多，大部分結論認為這2種酶的多態(tài)性與食管癌負相關[8,9]。TS(胸苷酸合酶)也是葉酸代謝過程的關鍵因素，其多態(tài)性研究表明，葉酸水平與食管癌發(fā)生相關(P=0.001)[10]，TS表達與葉酸代謝相關，TS表達受損導致葉酸代謝障礙，從而誘導食管癌發(fā)生。而在Jan Brabender等[11]研究得出，TS表達與食管癌不相關。研究表明，TS與食管癌的不同時期密切程度不同，但與血清葉酸水平的關系沒有確切的定論。在郝婷等[12]葉酸與哈薩克族食管癌的關系病例對照研究中采用了全自動化學發(fā)光分析系統(tǒng)檢測發(fā)現血清葉酸水平<6.8nmol/L為分界點(P=0.01，OR=1.21)食管癌危險性明顯上升，文獻中給出了膳食調查也是食管癌組人群葉酸攝入量遠低于正常組。同樣，劉繼斌等[13]病例對照研究得到2組人群血清葉酸水平顯著差異(P<0.01)，同時進行的81例患者隨訪研究發(fā)現，復發(fā)者葉酸水平明顯低于注重葉酸攝入的患者(P<0.01)，研究也發(fā)現，食管癌CIMP甲基化程度與葉酸水平負相關，CIMP甲基化水平越高葉酸水平越低，血清葉酸含量相差3倍。在鮑劉莉等[14]血清葉酸和VB2水平與食管癌關系的研究中，采用了食管癌、癌前病變及正常組1∶1∶1病例對照研究，運用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清葉酸、統(tǒng)計分析法均得出三組人群統(tǒng)計學差異(F=41.27，P<0.01；P<0.01)。黃桂玲等[15]MTHFR C667T多態(tài)性和血清葉酸濃度與食管癌風險、癌前病變和食管鱗癌的關系病例對照研究中指出，MTNFR的基因型可能進一步的改變血清葉酸濃度與ESCC風險的關聯(lián)性，然而與EPL的風險性不相關。耿欣燕等[16]血清葉酸和同型半胱氨酸及維生素 B12與男性食管癌發(fā)病風險相關性的研究采用了直接化學發(fā)光技術進行的競爭性測定血清葉酸，結果顯示，最高三分位人群患食管癌的風險是最低三分位人群的0.28倍，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.008)。在葉酸與食管癌的研究中也有從動物實驗干預的角度進行，例如周政華等[17]鹽亭食管癌高發(fā)區(qū)飲食喂飼大鼠血清葉酸水平及添加葉酸等維生素的影響的研究，用微生物法測定其血清葉酸水平，顯示提高葉酸攝入有利于降低大鼠食管癌放風險。Yang Yong-Bin等[18]對中國人群亞甲基四氫還原酶多態(tài)性與食管癌易感性的Meta分析表明，中國人群中MTHFR C677T的多態(tài)性能夠促進食管癌的發(fā)展。

2　國外研究現狀

從國外近5年的研究來看，大部分研究主要也是從膳食葉酸水平、基因多態(tài)性以及人群干預角度進行，研究中不乏出現陰性結果。在一項關于膳食葉酸、VB6與食管腺癌的P53分子突變的關系研究中就得出了膳食葉酸與P53突變及P53蛋白的過度表達都沒有相關性[19](P>0.3)。同樣，在一項亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR) C677T和A1298C的多態(tài)性與食管癌的相關性研究中發(fā)現，盡管食管癌組患者血清葉酸水平都低于對照組，然而食管癌與這兩個基因的多態(tài)性不相關，同時在各組中基因多態(tài)性也沒有差別[20]。對于葉酸代謝途徑的基因多態(tài)性需要更多更大的樣本及研究來論證，也有研究通過調查膳食模式與食管癌的關系，在研究中沒有把葉酸的攝入單因素分離開來，采用因子分析法得出含有葉酸攝入的因素與食管癌發(fā)生不相關[21]，但對于葉酸與食管癌的獨立效應關系并不具有可靠地證據，需要進一步的逐個研究討論。Li Jiao[22]等從膳食葉酸的攝入水平與食管癌的關系角度進行了分析，得出對于含有大量葉酸的深色蔬菜類的攝入能夠降低食管癌的發(fā)病率(P<0.05)，同樣Mahsa Jessri[23]等病例對照研究也得到相類似的結果(OR： 0.08，95% CI： 0.02～0.90； <0.001)。Q Xiao等人[24]通過隊列研究分析了人群葉酸、蛋氨酸、維生素B6、維生素B12等相關營養(yǎng)素的攝入量與食管癌風險的關系，結果顯示，低葉酸水平的攝入量升高了食管鱗狀細胞癌的風險，而葉酸高攝入量與之不相關。這些研究基本都是從單獨的基因或者膳食角度進行相關性研究，也有研究結合了兩者在同一項研究進行的，如Lu C等[25]研究中，采用cox分布危害回歸模型得出葉酸對于食管癌患者的預后有作用，提高葉酸攝入水平能夠延長生命，而P16、MGMT、hMLH1的DNA突變以及MTHFR C677T的基因多態(tài)性與食管癌無關。

3　結論

目前對于葉酸及其代謝關鍵酶MTHFR及MTRR等基因多態(tài)性與食管癌關系的機制性研究較多，但由于基因多態(tài)性的復雜性和影響因素較多，往往只能探討某個基因作用機制、并且研究結果各異，無法從根本上確定葉酸對食管癌作用的機制。同時從國內外的研究中我們可以發(fā)現，無論從葉酸關鍵酶的基因多態(tài)性角度還是血清葉酸水平角度都有研究證明，血清葉酸水平與食管癌的發(fā)生發(fā)展呈負相關。而某些腫瘤因子發(fā)病機制的研究中葉酸與他們的關系并不是很確定，比如有的文章中研究食管腺癌P53分子與葉酸水平的關系時，只有有限的證據說明兩者的相關性，也有一些研究得出相反的結論。由于葉酸代謝關鍵酶的作用機制與不同的基因型相關，這可能導致研究結果的不確定性甚至出現相反的結論。國內外目前對于葉酸與食管癌的研究主要集中在基因多態(tài)性、突變、甲基化以及血清葉酸水平、膳食葉酸攝入等方面。通過綜述，本文認為很多研究的樣本量差異較大可能是導致研究結果差異性大的原因，結合膳食和機制的研究將提高研究的可信度，但想要完全搞清楚葉酸的作用機制還有很長路要走?！?/p>

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(責任編輯李婷婷)

Research Advancement of Relationship Between Folate and Esophageal

YAO Wen-long， LIU Ting-yu

(Clinical Nutrition Department of People’s Hospital of Jingjiang City in Jiangsu Province,Jingjiang 214500,China)

Folate plays important role in DNA synthesis， repair， and in the methylation process， and may be associate with the occurrence of tumor development.Studies on relationship between folate and esophageal cancer were from different research perspectives and using methodologies, while the studies on folate and the inner mechanism of the esophageal cancer occurs was less， for the mostly， researches were concentrate on key enzyme of folate methylene reductase (MTHFR) gene polymorphisms and esophageal cancer， but definite conclusions could not be drawn， further research needed to explore the relationships.This article reviewed research advancements on relationship between esophageal cancer and folate.

folate； esophageal cancer； key enzyme of folate metabolism

姚文龍(1989—)，男，學士，臨床營養(yǎng)初級(師)，研究方向：臨床營養(yǎng)。