方愛(ài)仙

肺癌CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125聯(lián)合檢測(cè)的診斷價(jià)值

方愛(ài)仙

肺癌；腫瘤標(biāo)志物；CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125；聯(lián)合檢測(cè)

肺癌是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的疾病之一,根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IRAC）2010年公布的資料顯示，肺癌無(wú)論是發(fā)病率（120萬(wàn)/年）還是死亡率（110萬(wàn)/年）均居全世界癌癥首位[1-2]。在我國(guó)，肺癌占癌癥死因的22.70%，且近年來(lái)發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)。由于肺癌初期的臨床表現(xiàn)大多不明顯，且肺部血管豐富，病變易轉(zhuǎn)移、進(jìn)展速度快，往往發(fā)現(xiàn)時(shí)已為中晚期，加大了治療難度，所以早期診斷是臨床治療肺癌的關(guān)鍵。肺癌公認(rèn)的確診金標(biāo)準(zhǔn)是組織病理活檢出惡性改變，但該方法為有創(chuàng)操作，部分患者不愿接受或不能耐受[3]。目前肺癌的腫瘤標(biāo)志物已經(jīng)愈來(lái)愈廣泛用于肺癌血清學(xué)診斷，但單一的腫瘤標(biāo)志物對(duì)肺癌的診斷尚無(wú)足夠的敏感性和特異性[4]。本研究對(duì)血清四種腫瘤標(biāo)志物細(xì)胞角蛋白-19片斷抗原（cytokeratin fragment 19，CYFRA21-l）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcinoem-bryonic antigen，CEA）以及糖類(lèi)癌抗原125（carbo-hydrate antigen125,CA125）聯(lián)合檢測(cè)，探討其在肺癌診斷中的臨床價(jià)值，為肺癌的早期診斷提供依據(jù)，以提高患者的生存率甚至治愈率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院于2012年5月—2013年5月呼吸科、腫瘤科、胸外科門(mén)診或住院患者200例，其中肺癌組100例、肺良性病變組100例。肺癌組為確診的肺癌患者100例，男53例，女47例，年齡26～75歲，平均（57.3±4.5）歲；所有病例均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診。根據(jù)WHO 1999年肺癌組織學(xué)分類(lèi)法，分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）81例（鱗癌39例，腺癌42例），小細(xì)胞肺癌（SCLC）19例。TNM分期：NSCLCⅠ期10例，Ⅱ期32例，Ⅲ期22例，Ⅳ期17例；SCLC局限期8例和廣泛期11例。肺良性病變組100例，男54例，女46例，年齡28～76歲，平均（56.3±3.9）歲；包括肺炎24例，慢性阻塞性肺病29例，支氣管擴(kuò)張21例，肺結(jié)核15例，肺膿腫11例，上述疾病均經(jīng)臨床或病理確診。健康對(duì)照組為本院健康體檢者共47名，男27名，女20名，年齡26～74歲，平均（57.3±3.7）歲，為肝、心、肺、腎功能正常，且排除肺癌家族史的健康人群。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，各組年齡、性別等一般資料均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 三組腫瘤標(biāo)志物CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125水平比較（±s）

表1 三組腫瘤標(biāo)志物CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125水平比較（±s）

注：與肺癌組比較，△P＜0.01；CYFRA21-l：細(xì)胞角蛋白-19片斷抗原；NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶；CEA：癌胚抗原；糖類(lèi)癌CA125：抗原125

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1.2 病例納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)纖維支氣管鏡、穿刺活檢或淋巴結(jié)活檢以及手術(shù)最終取得活檢標(biāo)本，有明確病理組織學(xué)證據(jù)；（2）行纖維支氣管鏡、及胸部、頭顱、腹部CT或腹部B超、全身骨掃描等檢查；（3）既往未接受化療、放療或手術(shù)；（4）經(jīng)病史與相關(guān)檢查除外無(wú)妊娠、糖尿病,無(wú)肝、腎功能不全、充血性心力衰竭、高血壓等并發(fā)癥；（5）臨床資料完整，且患者簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)明確病理組織學(xué)診斷者；（2）缺乏影像學(xué)及全身骨掃描等檢查者；（3）既往曾接受過(guò)化療、放療或手術(shù)者；（4）合并心、肝、腎等系統(tǒng)基礎(chǔ)性原發(fā)性疾病、惡性腫瘤或精神失?；颊?；（5）病例資料記錄不完整，或不愿配合者。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法 取清晨空腹靜脈血5mL，以2500r/ min離心10 min后分離血清，-80℃冰箱保存。CEA水平測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光方法，用Elecsys1010及德國(guó)羅氏公司提供的配套試劑盒測(cè)定，臨界值5.0ng/ mL。CYFRA21-1、NSE、CA125水平測(cè)定采用ELISA法。分別于酶標(biāo)儀（MODEL550型，美國(guó)BIO-RAD公司）450nm、405nm及620nm處測(cè)定CYFRA21-1、NSE、CA125吸光度,以標(biāo)準(zhǔn)品吸光度對(duì)濃度（ng/mL）繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn),在標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)上找出其對(duì)應(yīng)的標(biāo)志物濃度。CYFRA21-1、NSE、CA125的臨界值分別為3.30ng/mL、16.30ng/mL、35U/mL。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，定性資料采用獨(dú)立樣本R×C列聯(lián)表資料的χ2檢驗(yàn)；定量資料，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用配對(duì)設(shè)計(jì)資料的t檢驗(yàn)或兩獨(dú)立樣本資料的t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 三組血清四種腫瘤標(biāo)志物CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125水平比較 肺癌組CEA、CA125、NSE 及CYFRA21-1血清水平均高于肺良性病變組和健康對(duì)照組（P均＜0.01），其中以血清CEA、CA125和CYFRA21-1水平升高最顯著；肺良性病變組和健康對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)檢測(cè)對(duì)肺癌診斷的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度 單項(xiàng)檢測(cè)，CYFRA21-1敏感度、準(zhǔn)確度較好，但特異度較低；CA125敏感度、準(zhǔn)確度在四種腫瘤標(biāo)志物中較低，但特異度最高。見(jiàn)表2。

2.3 腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺癌診斷的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度 聯(lián)合兩種以上腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)較單項(xiàng)檢測(cè)敏感度明顯增高,以CA125和NSE聯(lián)合特異度最高,CYFRA21-1CEA、、NSE和CA125四項(xiàng)聯(lián)合效果最佳,其敏感度高達(dá)92%,特異度72%,準(zhǔn)確度87%。見(jiàn)表3。

3 討論

CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125是臨床上應(yīng)用較多的肺癌腫瘤標(biāo)志物,對(duì)肺癌早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷具有重要的臨床價(jià)值[5-6]。檢測(cè)血清中腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)是一種快捷簡(jiǎn)便、易操作、安全的檢測(cè)手段，因腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲伴隨著相關(guān)糖蛋白的糖基化改變，癌細(xì)胞表面的糖類(lèi)結(jié)構(gòu)改變?cè)诎┌Y的病程中扮演了重要的角色[7-8]。

表3 腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺癌診斷的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度（%）

有文獻(xiàn)[9]報(bào)道，CEA在腫瘤學(xué)方面尤其在肺癌中研究應(yīng)用比較早，約有0～38%局限期和40%～65%廣泛期小細(xì)胞肺癌患者CEA水平增高，30%～65%非小細(xì)胞肺癌患者CEA增高，尤其腺癌，且特異性和敏感性高于其他類(lèi)型肺癌?，F(xiàn)有臨床研究資料證實(shí)NSE對(duì)小細(xì)胞肺癌的診斷、病情監(jiān)測(cè)和療效判斷有較高的臨床價(jià)值。Giovvanella等[10]通過(guò)檢測(cè)28例局限型和34例廣泛型小細(xì)胞肺癌患者血清NSE和CYFRA21-1得出NSE和CYFRA21-1的靈敏度分別為52%和56%；其中局限型為42%和54%，廣泛型為62%和59%。陳菊芬[11]測(cè)定239例肺癌患者（其中腺癌129例，鱗癌59例，小細(xì)胞癌35例,腺鱗癌混合型癌16例）和66例其它肺疾患患者的血清NSE水平，發(fā)現(xiàn)NSE對(duì)小細(xì)胞肺癌的陽(yáng)性率高達(dá)94.3%，對(duì)腺癌、鱗癌和混合型癌的陽(yáng)性率在38.8%到43.8%之間，且肺良性病變組的陽(yáng)性升高率也高達(dá)31.8%。CYFRA21-1對(duì)非小細(xì)胞腺癌診斷有較高的敏感性和特異性。Trape等[12]檢測(cè)45例治療前非小細(xì)胞癌患者血清CYFRA21-1，CA125和CEA水平，敏感性分別為66.7%、45.8%和47.3%。上官昌吉等[13]報(bào)道，非小細(xì)胞肺癌患者CA125陽(yáng)性檢出率為3.64%，腺癌與鱗癌無(wú)明顯差異。

本研究發(fā)現(xiàn)，四種血清腫瘤標(biāo)志物在肺癌輔助診斷上均有重要價(jià)值，其陽(yáng)性率和血清水平顯著高于肺良性病變組及健康對(duì)照組。各標(biāo)志物在肺癌中敏感度顯著不同，以CYFRA21-1較高，為60.0%，特異度91%。多種腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)可能有助于提高診斷肺癌的陽(yáng)性率及敏感性，本研究結(jié)果表明，CEA、CA125、CYFRA21-1和NSE單獨(dú)檢測(cè)肺癌的敏感度以CYFRA21-1最高;特異度以CA125最高。本研究亦發(fā)現(xiàn)在多項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)中，隨著聯(lián)合檢測(cè)指標(biāo)的增加，敏感性增加，但特異性下降，各項(xiàng)組合中以含CYFRA21-1的組合敏感度較好，以含CA125的組合特異度較好。三項(xiàng)或四項(xiàng)組合較兩項(xiàng)組合敏感性提高，而特異性有所下降。各項(xiàng)組合中推薦四項(xiàng)聯(lián)合。單項(xiàng)檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物在肺癌不同病理分型中有一定的靈敏度，但價(jià)值有限，而CEA檢測(cè)在診斷肺癌方面價(jià)值最高，尤其對(duì)于肺腺癌有很高的提示價(jià)值，但特異度仍不高。腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)的價(jià)值遠(yuǎn)高于任一項(xiàng)單獨(dú)檢測(cè)指標(biāo)。CYFRA21-1+ CEA+CA125+NES聯(lián)合檢測(cè)肺癌靈敏度高達(dá)92%，可以作為高危人群或體檢篩查的指標(biāo)，這與張毅敏等[14]研究結(jié)果相同。

綜上所述，四種腫瘤標(biāo)志物在肺癌的診斷、病理類(lèi)型的鑒別、疾病的分期以及療效檢測(cè)上都有一定的臨床意義，各個(gè)腫瘤標(biāo)志物具有不同的特點(diǎn)，部分腫瘤標(biāo)志物可以得出量化指標(biāo)，聯(lián)合檢測(cè)可以提高臨床應(yīng)用價(jià)值。

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（收稿：2015-08-14 修回：2015-10-23）

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