顧凡及

復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，上海 200433

現(xiàn)代視覺科學(xué)之父
——休伯爾

顧凡及?

復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，上海 200433

介紹了被人稱為“現(xiàn)代視覺科學(xué)之父”的美國(guó)神經(jīng)科學(xué)家休伯爾的生平、對(duì)視覺研究的貢獻(xiàn)和治學(xué)之道。

休伯爾；視皮層；朝向選擇性；視覺功能柱；神經(jīng)可塑性

哈佛大學(xué)的休伯爾(David Hubel)和維澤爾(Torsten Weisel)對(duì)這一腦區(qū)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了極為細(xì)致的研究，他們的一系列研究最終得了諾貝爾獎(jiǎng)。從1960年到1980年這20年中，根據(jù)他們的研究所得到的有關(guān)視覺通路的知識(shí)要比以前200年研究所得的結(jié)果還多，因此他們當(dāng)之無(wú)愧地被認(rèn)為是現(xiàn)代視覺科學(xué)之父。

——拉馬錢德蘭(V. S. Ramachandran)[1]

圖1 休伯爾(右)和 維澤爾(左)在1981年的合影(引自nobelprize.org)

2016年是神經(jīng)科學(xué)家休伯爾(David Hunter Hubel，1926—2013)誕辰90周年。他的父母都是美國(guó)人，20世紀(jì)大蕭條時(shí)到國(guó)境對(duì)面的加拿大謀生，他就是在那兒出生的，因此擁有美、加雙重國(guó)籍[2]。1981年，由于對(duì)視覺信息處理所做的開創(chuàng)性工作，他和他的長(zhǎng)期合作者瑞典神經(jīng)科學(xué)家維澤爾(Torsten Nils Wiesel)共同獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) (圖1)。

早年生涯[2]

休伯爾盡管以神經(jīng)科學(xué)家聞名于世，但是直到考研之前，他沒有受到過(guò)任何有關(guān)生物學(xué)的正規(guī)訓(xùn)練，學(xué)的一直是數(shù)學(xué)和物理。1947年大學(xué)畢業(yè)，他同時(shí)收到麥吉爾大學(xué)(McGill University)物理學(xué)和醫(yī)學(xué)的研究生錄取通知，這樣在他的人生道路上就面臨第一個(gè)何去何從的重大問(wèn)題。說(shuō)實(shí)在的，當(dāng)時(shí)報(bào)考醫(yī)科純屬一時(shí)沖動(dòng)，他既無(wú)醫(yī)學(xué)訓(xùn)練的背景也毫無(wú)這方面的經(jīng)驗(yàn)，只是模模糊糊地有把物理知識(shí)運(yùn)用到醫(yī)學(xué)研究上去的一些想法，而當(dāng)一名醫(yī)生似乎頗有吸引力。此外，對(duì)于一個(gè)21歲的年輕人來(lái)說(shuō)，什么才最適合于自己并沒有想得那么清楚，醫(yī)科的在讀時(shí)間長(zhǎng)，范圍又廣，也許正好給他充分的時(shí)間去做進(jìn)一步的考慮。不過(guò)直到正式報(bào)到之前，他也還沒有拿定主意。他想向校方咨詢一下，而答復(fù)是“不用著急，再想想吧，想定了之后告訴我們一聲?！边@種寬容的態(tài)度反而使他決心一試，這一試卻最后“試”出了后來(lái)的諾貝爾獎(jiǎng)，這該是他始料之所未及。

當(dāng)他剛開始研究生生涯時(shí)還不太習(xí)慣當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)學(xué)習(xí)。由于他原來(lái)的學(xué)習(xí)方法是只要在課堂上聽懂了，或是書讀懂了，就不再專門去記憶，這樣他在第一學(xué)期的期中考試中有4門課程只得了平均水平的C。不過(guò)漸漸地他對(duì)神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)解剖感起興趣來(lái)了，因?yàn)檫@兩門課程既復(fù)雜又充滿了神秘之處，而且麥吉爾大學(xué)在這兩方面又有很強(qiáng)的力量。例如：在世時(shí)曾被譽(yù)為當(dāng)時(shí)“最有影響力的加拿大人”的神經(jīng)外科教授彭菲爾德(Wilder Penfeld)就在那兒任教。

從醫(yī)學(xué)院畢業(yè)之后，他在蒙特利爾總醫(yī)院(Montreal General Hospital)當(dāng)實(shí)習(xí)醫(yī)生。盡管如此，他熱切地希望能做點(diǎn)研究工作，為此他參加了一個(gè)討論班。班上每個(gè)人都分配到一個(gè)題目做報(bào)告，而他分到的是視覺問(wèn)題——一個(gè)之前他從未涉足的領(lǐng)域。為了準(zhǔn)備報(bào)告，他偶然讀到美國(guó)神經(jīng)科學(xué)家哈特蘭(Keffer Hartline)和匈牙利裔美國(guó)神經(jīng)科學(xué)家?guī)旆蚶?Stephen W. Kuffler)有關(guān)視覺感受野的論文，這引起了他極大的興趣。恰巧到他那兒進(jìn)修過(guò)的一位美國(guó)醫(yī)生在回國(guó)后打電話給他，問(wèn)他是否愿意到霍普金斯當(dāng)神經(jīng)病學(xué)的住院醫(yī)生。盡管霍普金斯大學(xué)并不以神經(jīng)病學(xué)見長(zhǎng)，但是其神經(jīng)生理學(xué)則是一流的，蜚聲世界的芒卡斯?fàn)?Vernon Mountcastle)和庫(kù)夫勒就在那兒工作。于是他就去了那兒。更令他高興的是，在醫(yī)院里所有和神經(jīng)病學(xué)有關(guān)的員工中午都在醫(yī)生食堂的同一張桌子上用餐，其中也包括芒卡斯?fàn)柡蛶?kù)夫勒，他們的友好和善和平易近人一下子就拉近了彼此的距離。然而由于他的雙重國(guó)籍，他被應(yīng)召入伍而暫時(shí)離開了霍普金斯，到華盛頓的瓦爾特·里德部隊(duì)研究所(Walter Reed Army Institute of Research)從事神經(jīng)生理學(xué)研究工作，在那里他有了對(duì)自己研究方向的完全自主權(quán)。

發(fā)明鎢絲電極

最初指導(dǎo)他電生理實(shí)驗(yàn)的是研究脊髓的神經(jīng)科學(xué)家福特斯(Mike Fuortes)。一開始福特斯準(zhǔn)備和他一起做記錄貓脊髓的實(shí)驗(yàn)，他隨便地問(wèn)了一下休伯爾：是否做過(guò)解剖？是否麻醉過(guò)貓？是否制備過(guò)電極？是否使用過(guò)放大器？令他失望的是休伯爾的回答統(tǒng)統(tǒng)都是“沒有”。福特斯轉(zhuǎn)頭望著窗外，過(guò)了一回兒，他說(shuō)還是先做蛙坐骨神經(jīng)的復(fù)合動(dòng)作電位記錄吧！只是到了那天下午他們才在一起做了貓的實(shí)驗(yàn)，并在最后一起發(fā)表了他的生平第一篇論文。

接下來(lái)該是他有自己獨(dú)立的課題的時(shí)候。他從福特斯向他建議的若干個(gè)方案中選取了一個(gè)用外面包有絕緣層的細(xì)金屬絲電極插到貓腦內(nèi)記錄單細(xì)胞活動(dòng)的課題。不過(guò)第一次實(shí)驗(yàn)以完全失敗告終。他發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵是他需要一種電極，既細(xì)到可以只記錄單個(gè)細(xì)胞的活動(dòng)，又必須足夠牢固到可以插入腦內(nèi)，而且還要能可靠地逐漸向腦內(nèi)推進(jìn)。這并沒有像初想起來(lái)那么容易。幸而研究所儀器組的組長(zhǎng)萊文(Irvin Levin)是一位電化學(xué)專家，教給了他通過(guò)電解把鎢絲腐蝕成尖端非常尖的方法，而他自己又非常喜歡動(dòng)手。這樣在克服了種種困難之后，他終于制備出了適用于腦內(nèi)記錄的鎢絲電極，而鎢絲的堅(jiān)韌性克服了以前就有的不銹鋼電極的缺點(diǎn)；另外他還發(fā)明了逐步推進(jìn)電極的液動(dòng)推進(jìn)器。結(jié)果，不僅他所在研究所的人員都改而采用他的鎢絲電極，而且所外來(lái)取經(jīng)學(xué)習(xí)的同行也陸續(xù)不斷，其中一位就是來(lái)自霍普金斯庫(kù)夫勒實(shí)驗(yàn)室的博士后維澤爾。當(dāng)時(shí)他們決沒有想到這會(huì)是他們長(zhǎng)期合作的開端，并最終獲得諾貝爾獎(jiǎng)。

視覺研究初探

休伯爾在發(fā)明鎢絲電極之后非常興奮，他用自己的電極在腦中各處進(jìn)行記錄。他的同事提醒他不要忘了發(fā)明電極的初衷——記錄可以自由活動(dòng)的貓腦中的單細(xì)胞活動(dòng)。一句話點(diǎn)醒夢(mèng)中人，該把鎢絲電極作為一種工具用來(lái)研究腦功能了，但是究竟選取什么具體課題呢？多年前讀過(guò)的哈特蘭和庫(kù)夫勒的文章閃過(guò)腦際，他決定以視覺皮層作為對(duì)象。他定下的第一個(gè)課題是比較貓?jiān)谇逍押退邥r(shí)視皮層的自發(fā)活動(dòng)和對(duì)光刺激的反應(yīng)。不過(guò)由于貓?jiān)谒鴷r(shí)眼睛是閉著的，透過(guò)眼皮的光只能是彌散光，因此為了對(duì)照起見，對(duì)清醒貓所加的光刺激也用了彌散光。其實(shí)視皮層細(xì)胞對(duì)彌散光的反應(yīng)，德國(guó)科學(xué)家榮格(Richard Jung)從1952年開始就進(jìn)行研究了，他們還花了多年時(shí)間開發(fā)了一套當(dāng)時(shí)最先進(jìn)和精密的設(shè)備，可以記錄視皮層細(xì)胞對(duì)彌散光刺激的反應(yīng)。他們報(bào)告說(shuō)在腦中記錄到四種不同類型的細(xì)胞：只在給光時(shí)有反應(yīng)的給光細(xì)胞、只在撤光時(shí)才有反應(yīng)的撤光細(xì)胞、在給光和撤光時(shí)都有反應(yīng)的給光-撤光細(xì)胞，以及還有一種對(duì)彌散光刺激根本就沒有反應(yīng)的細(xì)胞。他們把這最后一種細(xì)胞稱為“A型”細(xì)胞。這前三種細(xì)胞的對(duì)光反應(yīng)特性和外膝體以及視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的對(duì)光反應(yīng)特性類似。當(dāng)他把自己準(zhǔn)備從初級(jí)視皮層進(jìn)行記錄的計(jì)劃告訴同事時(shí)，許多同事的反應(yīng)都是：“為什么要研究紋狀皮層呢？我想榮格已經(jīng)徹底地對(duì)此進(jìn)行過(guò)研究了。”一個(gè)初出茅廬的博士后白手起家怎么能在同一個(gè)方向上挑戰(zhàn)當(dāng)時(shí)公認(rèn)的視皮層生理研究權(quán)威呢？然而，休伯爾通過(guò)他所開發(fā)的對(duì)記錄部位進(jìn)行標(biāo)記的方法發(fā)現(xiàn)，榮格所說(shuō)的前三種細(xì)胞其實(shí)記錄的都是從外膝體來(lái)的神經(jīng)束，因此并不是皮層細(xì)胞。他們的結(jié)果其實(shí)只是說(shuō)占他們記錄數(shù)一半的沒有反應(yīng)的“A型”細(xì)胞才是真正的皮層細(xì)胞！這些細(xì)胞對(duì)彌散光沒有反應(yīng)，對(duì)單純的給光或是撤光也沒有反應(yīng)。有一次，他在貓的眼前揮手，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有一個(gè)細(xì)胞只對(duì)向某個(gè)特定方向的運(yùn)動(dòng)有反應(yīng)，而另一個(gè)細(xì)胞則只對(duì)相反方向的運(yùn)動(dòng)有反應(yīng)，因此皮層細(xì)胞必定是對(duì)更為復(fù)雜的刺激才有反應(yīng)！當(dāng)他把這個(gè)結(jié)果告訴庫(kù)夫勒時(shí)，后者評(píng)論說(shuō)：“非常有意思！”

休伯爾服役期滿之后，有一次當(dāng)他去參加學(xué)術(shù)會(huì)議時(shí)芒卡斯?fàn)栍鲆娝?，?wèn)他是否愿意回到霍普金斯大學(xué)生理系繼續(xù)視覺研究。當(dāng)時(shí)芒卡斯?fàn)栆咽瞧由窠?jīng)生理學(xué)的國(guó)際領(lǐng)軍人物，他在體感皮層上發(fā)現(xiàn)的柱狀結(jié)構(gòu)被公認(rèn)為是皮層生理學(xué)繼發(fā)現(xiàn)皮層拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)之后的又一重大發(fā)現(xiàn)。對(duì)于這樣一位權(quán)威的熱忱邀請(qǐng)，休伯爾頗有受寵若驚之感而馬上答應(yīng)了下來(lái)。但是正當(dāng)他整理行裝準(zhǔn)備赴任時(shí)，芒卡斯?fàn)柎螂娫拞?wèn)他能否推遲半年去，因?yàn)樗膶?shí)驗(yàn)室正準(zhǔn)備改建和重新分配。正當(dāng)他為這青黃不接的半年犯愁時(shí)，庫(kù)夫勒問(wèn)他愿不愿意在芒卡斯?fàn)柕膶?shí)驗(yàn)室改建完成以前，先到約翰·霍普金斯醫(yī)院眼科研究所他的實(shí)驗(yàn)室里和維澤爾一起工作一段時(shí)間。休伯爾本來(lái)就很想在視覺方面接受嚴(yán)格的訓(xùn)練，而他和維澤爾又意氣相投，所以事情就這樣決定了。

初級(jí)視皮層朝向敏感細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)

1958年7月休伯爾終于回到霍普金斯大學(xué)開始了和維澤爾長(zhǎng)達(dá)25年的密切合作。當(dāng)然，兩人一開始得制定一個(gè)計(jì)劃，目標(biāo)是當(dāng)年庫(kù)夫勒在發(fā)現(xiàn)貓視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的感受野具有同心圓結(jié)構(gòu)之后諾貝爾獎(jiǎng)得主英國(guó)神經(jīng)生理權(quán)威阿德里安(Edgar D. Adrian)問(wèn)他的一個(gè)問(wèn)題：“腦里的細(xì)胞也是這樣的嗎？”要回答這個(gè)問(wèn)題，休伯爾-維澤爾這一兩人組合是很理想的。維澤爾早就在研究貓視網(wǎng)膜各層細(xì)胞的感受野方面具有豐富經(jīng)驗(yàn)，并且有一整套相應(yīng)設(shè)備；而休伯爾則開發(fā)了研究清醒貓皮層單細(xì)胞活動(dòng)的方法，并且發(fā)明了適合這一研究的鎢絲電極。庫(kù)夫勒對(duì)貓視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞感受野的經(jīng)典研究則似乎早就為他們把其結(jié)果擴(kuò)展到皮層細(xì)胞樹立了樣板。一個(gè)“自然”的方案就是仿照庫(kù)夫勒研究視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的方法，把微電極插到初級(jí)視皮層的神經(jīng)細(xì)胞里面去，然后用小光點(diǎn)一點(diǎn)點(diǎn)地在視網(wǎng)膜上探測(cè)，看它落到視網(wǎng)膜的哪些地方才能引起所記錄的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)放模式的變化，以及發(fā)生的是什么樣的變化，并把視網(wǎng)膜上的這些地方標(biāo)出來(lái)，這樣就可以得出這些細(xì)胞的感受野的相應(yīng)結(jié)構(gòu)。

因?yàn)楫?dāng)時(shí)預(yù)計(jì)他在庫(kù)夫勒實(shí)驗(yàn)室的工作只有一年，顯然不可能像榮格那樣先花兩年時(shí)間建立一套完善的實(shí)驗(yàn)設(shè)備，而只能因陋就簡(jiǎn)了。他們所有的刺激和記錄設(shè)備都是多年以前庫(kù)夫勒為了研究視網(wǎng)膜設(shè)計(jì)的。貓臉朝上。光刺激器是用一臺(tái)眼底鏡改裝而成，它可以把背景光和光點(diǎn)刺激投射到視網(wǎng)膜上去。在這臺(tái)儀器的一道狹縫里可以插入有各種大小不同的小孔的矩形金屬薄片，就像放幻燈片那樣。如果刺激是一個(gè)暗點(diǎn)，那么就用一小塊上面粘有黑點(diǎn)的玻璃片來(lái)代替。這樣的儀器對(duì)于做視網(wǎng)膜實(shí)驗(yàn)自然很理想，做實(shí)驗(yàn)的人可以看到微電極插到視網(wǎng)膜的地點(diǎn)，也可以看到光點(diǎn)所落之處，但是用它來(lái)記錄皮層細(xì)胞就非常不方便了。一個(gè)月以后他們決定把刺激投射到一塊屏幕上，而讓貓看屏幕。由于他們沒有其他的設(shè)備可以固定貓的腦袋不動(dòng)，所以還是用老的那臺(tái)儀器，貓臉依然朝上。這樣他們不得不拿一條床單掛在天花板上作為屏幕以呈現(xiàn)刺激，這使實(shí)驗(yàn)室看起來(lái)有點(diǎn)像馬戲場(chǎng)似的。

他們?nèi)〉玫耐黄菩赃M(jìn)展很有戲劇性。休伯爾在他的諾貝爾獎(jiǎng)演講中回憶說(shuō)：

我們最初的發(fā)現(xiàn)純屬偶然。我們做了一個(gè)月左右的實(shí)驗(yàn)。我們用的還是那臺(tái)塔爾博特-庫(kù)夫勒眼底鏡(庫(kù)夫勒及其朋友塔爾博特(S. A. Talbot)發(fā)明的一種新型眼底鏡——引者注)，但是進(jìn)展甚微：我們記錄的皮層細(xì)胞對(duì)光點(diǎn)和光環(huán)根本就沒有反應(yīng)。有一天，我們記錄到了一個(gè)特別穩(wěn)定的細(xì)胞?！恢惫ぷ髁?個(gè)小時(shí)，其結(jié)果使我們對(duì)有關(guān)皮層是如何工作的這一問(wèn)題的想法大為改觀。在頭三四個(gè)小時(shí)里我們什么也沒有發(fā)現(xiàn)，然后當(dāng)刺激視網(wǎng)膜靠近外周的一些地方時(shí)得到了一些沒有規(guī)則的反應(yīng)。但是當(dāng)我們把中間粘有黑點(diǎn)的玻璃板插到投影眼底鏡里面去的時(shí)候，用來(lái)監(jiān)視神經(jīng)脈沖發(fā)放的揚(yáng)聲器發(fā)出一連串像機(jī)關(guān)槍一樣的聲響。在經(jīng)過(guò)一陣茫然不知所措之后，我們終于找到了引起神經(jīng)細(xì)胞發(fā)放的原因所在。原來(lái)，這個(gè)反應(yīng)和玻璃板上的黑點(diǎn)一點(diǎn)關(guān)系都沒有。實(shí)際上，是我們?cè)诎巡ＡО宀宓娇p里去的時(shí)候，玻璃片的邊緣在視網(wǎng)膜上投下了一條雖然比較暗淡卻很分明的陰影，也就是說(shuō)，在亮背景上的一條暗直線刺激了細(xì)胞的感受野，這就是引起這個(gè)細(xì)胞發(fā)放所需要的刺激。不僅如此，要這個(gè)細(xì)胞引起反應(yīng)，這種直線的朝向還只能落在一個(gè)很小的角度范圍里[3]。

他們稱這個(gè)特定的朝向?yàn)樵摷?xì)胞的最優(yōu)朝向，其變化范圍只有15°左右，也就是大致相當(dāng)于鐘面上3分鐘所張的角度，朝向在此范圍之外的暗直線對(duì)該細(xì)胞就不引起反應(yīng)。這完全是前人從來(lái)也沒有想到過(guò)的事！機(jī)會(huì)永遠(yuǎn)只給那些有準(zhǔn)備的頭腦！一個(gè)真正的科研人員的頭腦必須永遠(yuǎn)是開放的。如果他們堅(jiān)持前人的傳統(tǒng)觀點(diǎn)(哪怕是權(quán)威的觀點(diǎn))，認(rèn)為小光點(diǎn)是最基本的刺激(這聽起來(lái)似乎是很“合乎邏輯”的，前人在視網(wǎng)膜上用它作為刺激所做的工作又是那么成功！)，如果他們堅(jiān)持認(rèn)為視覺皮層細(xì)胞的特性也真的只可以用它們對(duì)小光點(diǎn)刺激的反應(yīng)來(lái)研究的話，他們就會(huì)以為在插玻璃片時(shí)視覺皮層細(xì)胞的猛烈發(fā)放只是一個(gè)偶然事件，也許是由不明原因引起的一種偽跡或噪聲，那么一個(gè)重大的發(fā)現(xiàn)就會(huì)與他們擦肩而過(guò)，巨大成功的機(jī)會(huì)就會(huì)輕易溜走！后來(lái)他在自己的自傳中對(duì)此是這樣說(shuō)的：

這件事有時(shí)被當(dāng)作是偶然性在科學(xué)中扮演重要角色的例子。但是我們從來(lái)也沒有覺得我們的發(fā)現(xiàn)是事出偶然。如果要想有所發(fā)現(xiàn)，那么你就得花時(shí)間去發(fā)現(xiàn)，你就得對(duì)自己的研究方式不過(guò)于偏執(zhí)，這樣就不至于抗拒事先無(wú)法預(yù)料到的情形。另外有兩個(gè)研究組之所以未能發(fā)現(xiàn)朝向選擇性，只是因?yàn)樗麄兲翱茖W(xué)”了：有一個(gè)研究組造了臺(tái)只能產(chǎn)生水平光條的儀器，而另一個(gè)研究組則只能產(chǎn)生垂直光條，他們以為這樣做可以比用動(dòng)來(lái)動(dòng)去的光點(diǎn)探測(cè)視網(wǎng)膜更有效。在科學(xué)研究的某個(gè)早期階段，某種程度的馬虎很有好處。我們關(guān)注的是電極推進(jìn)器、密封小室和電極本身。我們很快就放棄用于視網(wǎng)膜定量工作用的眼底鏡，而代之以貓可以用雙眼直視的一塊大幕布和一臺(tái)幻燈機(jī)，我們也并沒有對(duì)刺激的時(shí)程、運(yùn)動(dòng)速率或光強(qiáng)都一一定量化。我們給刺激或是撤刺激就用手放在幻燈機(jī)前面，也用手操縱幻燈機(jī)。我們把注意力集中在刺激的幾何性質(zhì)上，對(duì)此我們用卡片盒、剪刀和膠布來(lái)作系統(tǒng)的改變。當(dāng)然也可以用電子學(xué)或機(jī)械的方法來(lái)做到這一切，但是這樣做無(wú)論從時(shí)間上來(lái)說(shuō)，還是從經(jīng)濟(jì)上來(lái)說(shuō)，代價(jià)都要高得多，并且還得犧牲掉靈活性[4]。

事情確實(shí)是這樣。在對(duì)視皮層細(xì)胞特性的研究中，從“起跑線”上來(lái)說(shuō)，和休伯爾和維澤爾相比，榮格要遙遙領(lǐng)先得多，最后他卻讓后來(lái)者大大超越了過(guò)去，原因之一就是他沒有像休伯爾他們那樣保持頭腦的開放性，不放過(guò)各種可能性，而一頭扎進(jìn)了一種方法、一種思路。他們未能及早領(lǐng)悟到他們所用的刺激形式對(duì)視皮層細(xì)胞來(lái)說(shuō)是無(wú)效的。盡管哈特蘭曾經(jīng)告訴過(guò)榮格，他曾經(jīng)用在彌散光背景下移動(dòng)小桿的方法尋找撤光神經(jīng)元。榮格也對(duì)同事們建議過(guò)試試這種方法，但是大家都反對(duì)做這種一點(diǎn)也“沒有系統(tǒng)性的、考慮不周密”的實(shí)驗(yàn)。大家認(rèn)為還是建立一套復(fù)雜一些的儀器為好。后來(lái)他很懊喪地說(shuō)：“后來(lái)當(dāng)有人問(wèn)我，為什么我對(duì)皮層神經(jīng)元做了五年的研究，卻錯(cuò)過(guò)了發(fā)現(xiàn)朝向特異性，我往往會(huì)給他們講這個(gè)故事，并且告訴他們?nèi)绻覀儾皇侨ピ炷莻€(gè)定量化的機(jī)器，而用一根棒以各種朝向動(dòng)來(lái)動(dòng)去，我們有可能在一個(gè)實(shí)驗(yàn)中就做出了這樣的發(fā)現(xiàn)?！焙髞?lái)他總結(jié)教訓(xùn)說(shuō)：“在進(jìn)入一個(gè)新領(lǐng)域的時(shí)候，在以某種特定的方法做大量的定量實(shí)驗(yàn)以前，應(yīng)該先用一些比較簡(jiǎn)單的定性的探索性試驗(yàn)做一些嘗試，以便找出最富有成果的方法。”而這正是休伯爾和維澤爾所做的。

為了確信他們的發(fā)現(xiàn)不是偽跡，必須做進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。他們必須要能記錄到更多這樣的細(xì)胞，并且有不同的最優(yōu)朝向。到了第二年的一月份，他們已經(jīng)積累到了足夠多的數(shù)據(jù)，并確信真的發(fā)現(xiàn)了一種新現(xiàn)象，于是他們寫了一篇摘要草稿，準(zhǔn)備投給1959年的國(guó)際生理學(xué)大會(huì)，當(dāng)然這要先送給庫(kù)夫勒審閱一下。第二天當(dāng)休伯爾走進(jìn)實(shí)驗(yàn)室的時(shí)候，維澤爾一臉懊喪，并且告訴他：“我想斯蒂夫不大喜歡我們的摘要。”很明顯，庫(kù)夫勒對(duì)這篇摘要并不滿意，他在稿子上所加的評(píng)論和建議比正文還多！庫(kù)夫勒喜歡文章簡(jiǎn)明扼要，而最恨浮夸。在一開始的時(shí)候，寫作對(duì)隨便什么人來(lái)說(shuō)都不會(huì)是一件容易的事。但不管怎么說(shuō)，他們的第一篇論文在經(jīng)過(guò)11次修改以后，終于在1959年為《生理學(xué)雜志》(Journal of Physiology)所接受。雜志主編William Rushton在接受函的一開始寫道“祝賀你們寫了一篇出色的論文”，并且沒有提出什么修改意見。正是這一劃時(shí)代的發(fā)現(xiàn)奠定了他們?nèi)蘸髽s獲諾貝爾獎(jiǎng)的基礎(chǔ)。

視覺功能柱的發(fā)現(xiàn)

休伯爾和維澤爾還發(fā)現(xiàn)在初級(jí)視皮層的一塊1 mm×1 mm的小塊里的所有神經(jīng)細(xì)胞的感受野都集中在視覺空間的某個(gè)區(qū)域里，并且它們相鄰細(xì)胞的最優(yōu)朝向在0°～180°的范圍內(nèi)連續(xù)地做有規(guī)則的變化。有趣的是，在厚度為2 mm的垂直范圍內(nèi)每個(gè)細(xì)胞的最優(yōu)朝向都是一樣的，他們稱之為朝向功能柱。另外，初級(jí)視皮層里的細(xì)胞有的對(duì)來(lái)自左眼的刺激反應(yīng)猛烈，有的則對(duì)來(lái)自右眼的刺激反應(yīng)猛烈。它們各自靠近成群，并且在厚度為2 mm的垂直范圍內(nèi)每個(gè)細(xì)胞的主宰眼也完全一樣。他們還發(fā)現(xiàn)左眼主宰還是右眼主宰的細(xì)胞群也是交替排列的，組成了他們所謂的眼優(yōu)勢(shì)功能柱(圖2)。

休伯爾和維澤爾發(fā)現(xiàn)初級(jí)視皮層的功能柱結(jié)構(gòu)以后，在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間里，人們沒有發(fā)現(xiàn)初級(jí)視皮層中還有些細(xì)胞對(duì)朝向不敏感，而對(duì)光刺激的其他特性(例如光的波長(zhǎng))敏感。這可能是由于用傳統(tǒng)的染色方法顯示出來(lái)的初級(jí)視皮層的細(xì)胞構(gòu)筑顯得相當(dāng)均勻一致，人們也就容易想當(dāng)然地認(rèn)為其功能也就應(yīng)該均勻一致。一直到20世紀(jì)80年代初休伯爾和利文斯頓(Livingstone)才發(fā)現(xiàn)在初級(jí)視皮層的功能柱中還有些小的斑塊，其中的細(xì)胞對(duì)朝向不敏感而對(duì)一定波長(zhǎng)的光敏感。休伯爾后來(lái)連自己都覺得奇怪，為什么他沒有早一點(diǎn)發(fā)現(xiàn)這一點(diǎn)，盡管在他記錄的大量細(xì)胞中，他確實(shí)也觀察到有對(duì)朝向不敏感的。

圖2 初級(jí)視皮層中的功能柱結(jié)構(gòu)。上圖：當(dāng)記錄電極的位置沿著皮層表面的方向一點(diǎn)點(diǎn)逐漸移動(dòng)時(shí)，所記錄到的細(xì)胞的最優(yōu)朝向也一點(diǎn)點(diǎn)地改變；下圖：朝向功能柱加上眼優(yōu)勢(shì)功能柱一起構(gòu)成了皮層模塊。圖中白條的朝向表示相應(yīng)細(xì)胞的最優(yōu)朝向，藍(lán)色圓斑中的細(xì)胞并沒有朝向選擇性，只在皮層的Ⅲ、Ⅳ兩層中才有，后來(lái)才發(fā)現(xiàn)它們對(duì)刺激光的波長(zhǎng)敏感

視皮層可塑性的發(fā)現(xiàn)和單眼視覺剝奪

眼優(yōu)勢(shì)柱的發(fā)現(xiàn)使他們想知道這種組織是怎樣形成的，視覺經(jīng)驗(yàn)在其形成中是否必要的問(wèn)題。由于他們兩人都有醫(yī)學(xué)背景，他們知道先天性白內(nèi)障幼兒即使在三四歲時(shí)去除白內(nèi)障依然不能完全恢復(fù)正常視覺。因此他們決定開展視覺剝奪對(duì)視皮層發(fā)育影響的研究，這無(wú)論對(duì)治療先天性白內(nèi)障幼兒和認(rèn)識(shí)神經(jīng)可塑性都有重要意義。在怎樣進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的問(wèn)題上，維澤爾回憶說(shuō)他們站在大廳里討論，他建議把小貓從出生起就放在暗室里養(yǎng)育，而休伯爾則認(rèn)為這樣做太麻煩了，何不把幼貓的一只眼瞼縫起來(lái)，而把另一只眼睛留作對(duì)照。后來(lái)休伯爾說(shuō)他已經(jīng)完全記不起這回事了。這在他們25年密切無(wú)間的合作中并非例外。正如休伯爾在多年后就他們的合作所說(shuō)的那樣：

我們不大記得，也從不討論我們的想法是打哪兒來(lái)的：多半是在我們沒完沒了的實(shí)驗(yàn)中經(jīng)常的討論中產(chǎn)生的，有的想法是我們中間的某個(gè)人提了個(gè)頭但是后來(lái)常常就給忘了，而在幾個(gè)月之后另一個(gè)人又重新提了出來(lái)[2]。

確實(shí)，像他們兩位那樣各方面都旗鼓相當(dāng)?shù)闹Z獎(jiǎng)得主在一個(gè)課題組里合作25年那樣的例子在科學(xué)史上是不多的。這樣他們對(duì)出生后日子不同的幼貓或猴進(jìn)行單眼眼瞼縫合不同的時(shí)間，發(fā)現(xiàn)雖然初生動(dòng)物有正常的功能柱，但是如果將剛出生幾周的幼猴的一只眼瞼縫合若干天后，其視皮層就發(fā)生了顯著的變化，對(duì)縫合眼能產(chǎn)生反應(yīng)的細(xì)胞大為減少，而睜眼則占據(jù)了閉眼原來(lái)所占據(jù)的皮層區(qū)域。隨著年齡的增大，單眼視覺剝奪對(duì)動(dòng)物的影響逐漸減小。這就從腦機(jī)制上解釋了原來(lái)臨床上所觀察到的行為變化。

探索之路

2013年一代巨星隕落。限于篇幅，上文僅介紹了他一生中的某些片段和貢獻(xiàn)，但他對(duì)科學(xué)的貢獻(xiàn)和熱愛將永遠(yuǎn)鼓舞后人在科學(xué)的道路上奮勇前進(jìn)。作為總結(jié)，也許可以說(shuō)，他是一位永不疲倦的探索者，誠(chéng)如他在自己的自傳中所言：

我們從事的科學(xué)研究看上去不大像中學(xué)里教給我們的那種科學(xué)：科學(xué)就是一些定律、假設(shè)、實(shí)驗(yàn)證實(shí)、推廣等等。我們感到我們就像15世紀(jì)的探險(xiǎn)家那樣，就像哥倫布揚(yáng)帆往西只是為了發(fā)現(xiàn)他有可能發(fā)現(xiàn)些什么。如果說(shuō)我們有什么“假設(shè)”的話，那也只是有關(guān)腦、特別是皮層的一種質(zhì)樸的想法：有著種種有序復(fù)雜性的腦接收到輸入的信息必須做出某些在生物學(xué)上有意義的處理，其輸出一定要比輸入更精巧。因此我們記錄細(xì)胞是要看我們能夠發(fā)現(xiàn)些什么。我猜想科學(xué)中的許多領(lǐng)域，尤其是生物科學(xué)基本上就是這種意義下的探索。那些認(rèn)為“科學(xué)就是測(cè)量”的人應(yīng)該看看達(dá)爾文的著作里面有沒有什么數(shù)字或者方程[4]。

(2016年2月25日收稿)■

[1] RAMACHANDRAN V S, BLAKESLEE S. Phantoms in the brain: Probing the mysteries of the human mind [M]. New York：William Morrow and Company, 1998.

[2] HUBEL D, WIESEL T. Brain and visual perception: The story of a 25-year collaboration [M]. [S. l.]: Oxford University Press, 2004.

[3] HUBEL D. Evolution of ideas on the primary visual cortex, 1955-1978: A biased historical account [EB/OL]. Nobel lecture, 8 December 1981 [2016-02-25]. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/ medicine/laureates/1981/hubel-lecture. pdf

[4] HUBEL D. David H. Hubel [M]// SQUIRE L R (ed). The History of Neuroscience in Autobiography, Vol. 1. Society for neuroscience. [S. l.]: Oxford University Press, 1996: 294-317.

(編輯：沈美芳)

The father of modern visual science — David Hubel

GU Fanji

School of Life Sciences, Fudan University, Shanghai 200433, China

A biography of American neuroscientist David Hubel, father of modern visual science, is presented in this article. His contribution to visual research and his approach of scholarship are also given.

David Hubel, visual cortex, orientation selectivity, visual functional column, neuroplasticity

10.3969/j.issn.0253-9608.2016.04.011

?通信作者，E-mail: fjgu@fudan.edu.cn