焦國(guó)慧綜述，王邦茂,周 璐審校

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化科，天津300052）

境對(duì)毛細(xì)管中尿液蛋白進(jìn)行分離，重復(fù)性好，且有很好的分離效果。本文借鑒了該方法，并在此基礎(chǔ)上加以改進(jìn)，在該方法提出的酸性無(wú)鹽緩沖液中加入了電解質(zhì)，以提高柱效；包日煌等[6-7]使用發(fā)光二極管誘導(dǎo)熒光毛細(xì)管電泳（CE-LED-IF）對(duì)肝硬化與正常人的血清蛋白圖譜分別進(jìn)行了檢測(cè)以及差異分析，結(jié)果表明兩組間血清蛋白差異顯著，且重復(fù)性好。
BLCA-1和BLCA-4為表達(dá)于膀胱癌腫瘤組織的核轉(zhuǎn)錄因子[8]，最初由Getzenberg等[9]發(fā)現(xiàn)。其中，BLCA-1在正常人膀胱組織中不表達(dá)，只在膀胱癌患者組織中有表達(dá)[10]；BLCA-4在膀胱癌組織中及其癌旁組織中都有表達(dá)，但正常人膀胱組織中不表達(dá)[11-12]。研究人員曾使用酶聯(lián)免疫法在尿液中檢測(cè)BLCA-4核基質(zhì)蛋白，結(jié)果表明用此蛋白診斷膀胱癌的靈敏度在89%～96%之間，特異性達(dá)到100%[13]；另有研究表明用BLCA-1蛋白診斷膀胱癌的靈敏度為80%，特異性為87%[10]；二者的表達(dá)并不受腫瘤分期的影響。然而，BLCA-1的功能在目前研究還較少，且尚無(wú)進(jìn)一步的證據(jù)證明其與膀胱癌進(jìn)展之間的關(guān)系[14]。因此，本文使用ELISA方法檢測(cè)BLCA-4作為平行實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的有效性。
1.3.2 尿液樣品的采集與預(yù)處理 尿液試驗(yàn)樣品取自5名膀胱癌患者 (患者來自天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，經(jīng)病理學(xué)檢查，5人均被確診為非肌層浸潤(rùn)型膀胱癌，并在手術(shù)摘取癌癥組織前取樣)和5名健康志愿者，分別取其自發(fā)第二次晨尿儲(chǔ)存，然后取少量尿樣置于離心管，以3 000 r/min離心10 min，并離心多次，除去尿沉渣，取其上清液轉(zhuǎn)移到8 mL的離心管，以1/1 000(v/v)的比例加入PMSF飽和溶液配制成混合溶液，每個(gè)樣本分兩部分于-20℃冷藏。這兩部分樣品將分別用于毛細(xì)管電泳的檢測(cè)和ELISA的鑒定試驗(yàn)。
1.3.3 樣品處理 毛細(xì)管電泳檢測(cè)部分樣品處理：取2 mol/L尿素,100 mmol/L氯化鈉溶液,0.012 5%氫氧化銨溶液和0.01%SDS配成尿素緩沖液，與已經(jīng)PMSF處理過的樣品按1∶1混合加入超濾濃縮離心管，以10 000 r/min離心30 s之后冷藏在4℃；ELISA法鑒定試驗(yàn)部分樣品處理：將已經(jīng)PMSF處理過的樣品加入超濾濃縮離心管以10 000 r/min離心30 s，收集濃縮后的尿液樣品。
1.3.4 毛細(xì)管電泳環(huán)境預(yù)處理 運(yùn)行緩沖液的制備：118 μL的甲酸和47 μL的甲醇加入到10 mL的乙腈當(dāng)中，使用超純水將體積調(diào)至50 mL。每天試驗(yàn)前需使用1.0 mol/L氫氧化鈉 (壓力990 mbar)將毛細(xì)管清洗30 min之后才可以使用；尿樣通過氣壓進(jìn)

趨化因子參與自身免疫性肝病發(fā)病的研究進(jìn)展

焦國(guó)慧綜述，王邦茂,周 璐審校

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化科，天津300052）

趨化因子；自身免疫性肝病；治療

自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎（AIH），原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）。目前對(duì)于此類疾病的機(jī)制研究深入至肝臟微環(huán)境中的細(xì)胞間信號(hào)調(diào)節(jié)，近年來除白介素（interleukin）等炎癥分子的不斷研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子家族作為一類重要的細(xì)胞信使，開始受到研究者關(guān)注[1]。趨化因子（chemokine）主要在細(xì)胞的粘附與遷移中有重要作用。人類趨化因子包括超過50種趨化因子和20種受體，通過G蛋白耦聯(lián)受體發(fā)揮下游效應(yīng)。趨化因子結(jié)合7次跨膜G蛋白耦聯(lián)受體，但不具有專一性。趨化因子信號(hào)系統(tǒng)對(duì)于效應(yīng)細(xì)胞和調(diào)節(jié)細(xì)胞的募集有關(guān)鍵作用，參與肝臟免疫性疾病的發(fā)生[2]。目前根據(jù)首位氨基酸殘基位點(diǎn)，新近的研究將趨化因子歸為兩個(gè)家族：CC家族和CXC家族。CC家族刺激單核細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞。CXC家族成員誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化反應(yīng)[3]。

1 肝臟內(nèi)的趨化因子表達(dá)

通常趨化因子在正常肝臟內(nèi)檢測(cè)不到，即使可以發(fā)現(xiàn)也多局限在肝竇內(nèi)皮和門靜脈中，炎癥性肝臟疾病中其表達(dá)模式具有疾病特異性。

1.1 CC家族 CC家族成員在慢性肝病患者體內(nèi)被廣泛檢測(cè)，其功能涉及免疫細(xì)胞的增殖、分化和遷移。CCR5首先被發(fā)現(xiàn)在自身免疫性肝病中發(fā)揮作用，CCR5和其配體CCL3參與募集效應(yīng)細(xì)胞進(jìn)入?yún)R管區(qū)。缺失CCR5的動(dòng)物對(duì)ConA誘導(dǎo)的肝炎易感，肝臟內(nèi)炎癥被CCR1+效應(yīng)細(xì)胞加劇，因此認(rèn)為CCR5參與募集抗炎以及促炎細(xì)胞[4]。CCR7及其配體的表達(dá)與T細(xì)胞的記憶表型相關(guān)，在PBC以及PSC患者門管區(qū)增生的淋巴組織中表達(dá)上調(diào)。還有一些CC家族成員在膽管周圍表達(dá)或來自于腸道及其他免疫組織。首先在腸道內(nèi)檢測(cè)到CCL25表達(dá)，誘導(dǎo)CCR9+T細(xì)胞進(jìn)入腸黏膜。表達(dá)CC家族受體的細(xì)胞也參與肝腸外的器官浸潤(rùn)，例如CCL1-CCR8的表達(dá)在IgG4陽(yáng)性自身免疫性胰腺炎患者體內(nèi)明顯升高，浸潤(rùn)細(xì)胞以GATA3+Th2細(xì)胞為主[5]。

1.2 CXC家族 目前CXC家族在自身免疫性肝病中的研究報(bào)道最為顯著，在PBC動(dòng)物模型中，CpG/Poly（I:C）和CD8+T細(xì)胞誘導(dǎo)肝臟表達(dá)CXCL9,CXCL10,CXCL16升高[6]。肝臟內(nèi)Treg表達(dá)CXCR3后在肝竇內(nèi)皮中遷移，并且協(xié)同CCR10定位至膽管上皮周圍[7]。Fractalkine（CX3CL1）受體CX3CR1高表達(dá)于CD16+單核細(xì)胞，特別是在缺失CD28分子的CD4+T細(xì)胞中表達(dá)：所有的CD28-CD4+T細(xì)胞陽(yáng)性表達(dá)CX3CR1，細(xì)胞反應(yīng)以Th1型為主[8]。CX3CL1-CX3CR1在膽管損傷的過程中扮演重要角色。

2 趨化因子在自身免疫性肝病發(fā)病中的作用

研究發(fā)現(xiàn)，肝臟內(nèi)浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞并非全是抗原特異性的，存在“旁觀者”細(xì)胞可能參與了更廣泛的免疫反應(yīng)。肝臟的炎癥損傷與持續(xù)的炎癥反應(yīng)相關(guān)，趨化因子網(wǎng)絡(luò)是這些信號(hào)的“共同通路”。由于其特殊的功能和結(jié)構(gòu)，利用抗體阻斷受體或配體可能具有治療效應(yīng)，并可能影響其他機(jī)體功能[9]。

2.1 CC家族與自身免疫性肝病 目前新的研究觀點(diǎn)認(rèn)為T細(xì)胞的肝腸循環(huán)是自身免疫性肝病的重要發(fā)病機(jī)制。腸道來源的T細(xì)胞特征性的表達(dá)CCR9進(jìn)入肝臟后激活，可以再循環(huán)重新回到淋巴結(jié)[10]。PSC肝臟中20%的效應(yīng)T細(xì)胞表達(dá)CCR9，是在腸道樹突細(xì)胞的作用下激活的，但肝臟內(nèi)樹突細(xì)胞無(wú)此作用。CCR9+T細(xì)胞可以產(chǎn)生干擾素，導(dǎo)致炎癥損傷，但激活其作用的抗原物質(zhì)目前不清。CCR9可能成為淋巴細(xì)胞在“肝-腸循環(huán)”中深入研究的重要切入點(diǎn)。

T細(xì)胞可以表達(dá)CCL28的受體CCR10參與肝臟內(nèi)的炎癥反應(yīng)，分泌IL-10抑制T細(xì)胞激活，因此認(rèn)為CCL28參與募集調(diào)節(jié)T細(xì)胞到膽管周圍，此分子也可從腸黏膜內(nèi)檢測(cè)到。肝臟來源的Treg表型與外周血不同，前者多高表達(dá)CXCR3和CCR10，而低水平表達(dá)CCR7，推測(cè)其通過CXCR3進(jìn)入肝臟而通過CCR10定位至膽管周圍的炎癥環(huán)境。CXCR7+CCR10low抗原特異性B細(xì)胞在CXCL12和CCL28的作用下，促進(jìn)了循環(huán)的抗原物質(zhì)遷移進(jìn)入免疫器官誘導(dǎo)免疫反應(yīng)[11]。目前對(duì)于可以產(chǎn)生自身抗體的B細(xì)胞研究成為熱點(diǎn)，CCR10可能作為其他趨化因子的“輔助性”受體，參與細(xì)胞定位和分化調(diào)控。

另外，自身免疫性肝病患者肝臟內(nèi)高表達(dá)CCL26，可以趨化嗜酸細(xì)胞，其識(shí)別受體CCR3；另一種嗜酸細(xì)胞特異性的CCL11在PSC中觀察到有所升高，有人認(rèn)為與肝臟內(nèi)的特殊過敏反應(yīng)有關(guān)，可能是免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的新發(fā)現(xiàn)[12]。PSC患者異常表達(dá)CCL28，當(dāng)缺失PD-1分子表達(dá)時(shí)，機(jī)體高表達(dá)TNF-α同時(shí)誘導(dǎo)CCR6-CCL20表達(dá)，促進(jìn)脾臟T細(xì)胞遷移進(jìn)入肝臟導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)[13]。CCL20主要由巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞分泌，TNF-α增加肝臟內(nèi)CCL20的表達(dá)，抗CCL20治療可以減少肝臟炎癥并抑制纖維化的發(fā)生[14]。

2.2 CXC家族與自身免疫性肝病 在PBC患者中，研究者發(fā)現(xiàn)CXCL9和CXCL10在匯管區(qū)高表達(dá)，與膽管損傷有關(guān)，但具體機(jī)制不清。PBC匯管區(qū)中多為CD4+CXCR3+T細(xì)胞，其外周血內(nèi)此類細(xì)胞也有增多，伴隨著IP-10的表達(dá)增多[15-16]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，給予自身免疫性肝病患者CD20抗體美羅華治療后IP-10的表達(dá)下降[17]。目前已經(jīng)知道自身免疫性肝病動(dòng)物肝臟內(nèi)CD8+CXCR3+T細(xì)胞顯著增多，并且與表達(dá)CXCL9的庫(kù)否細(xì)胞共定位，試驗(yàn)性的給予抗CXCL9治療可以抑制肝臟內(nèi)臟炎癥[18]。CXCL10促進(jìn)Th1細(xì)胞反應(yīng)，慢性肝炎伴有自身免疫性甲狀腺炎的患者體內(nèi)CXCL10水平最高，且與其他臨床指標(biāo)變化相關(guān)[19]，目前CXCL10已經(jīng)作為治療靶點(diǎn)應(yīng)用于臨床[20]。

目前有研究者認(rèn)為PBC患者中損傷的膽管表達(dá)趨化因子CCL2和CX3CL1升高，誘導(dǎo)了免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，其中包括CD68+CCR2+細(xì)胞和CD3+CX3CR1+細(xì)胞[21]。PBC患者體內(nèi)CXCL9和CXCL10表達(dá)增加，伴隨CXCR3表達(dá)水平升高，而在UDCA治療后其水平下降[22]。而調(diào)節(jié)T細(xì)胞也可以表達(dá)CXCR3遷移到肝臟起到保護(hù)作用[23]。CXCL11與CXCR3有更高的親和力和趨化性。目前報(bào)道認(rèn)為PBC患者體內(nèi)CXCL11表達(dá)水平未見升高，提示趨化因子的表達(dá)在不同免疫性疾病中都有其特征性。

PBC和PSC患者肝臟內(nèi)可以見到T細(xì)胞為主的淋巴細(xì)胞在匯管區(qū)浸潤(rùn)。研究認(rèn)為，膽管上皮細(xì)胞表達(dá)CX3CL1 （fractalkine）上調(diào)現(xiàn)象是PBC特有現(xiàn)象，在PSC中沒有觀察到。PBC患者損傷的膽管周圍CD4+T細(xì)胞表達(dá)CX3CR1明顯升高[24]。PBC膽管上皮間有很高比例的CD28-CD4+T細(xì)胞，表達(dá)高水平的IFN-γ并可抵抗凋亡。這種細(xì)胞在自身免疫性疾病中多見，CX3CL1趨化這種細(xì)胞到達(dá)膽管周圍，并作為共刺激分子增加促炎因子的表達(dá)。

CX3CL1參與趨化單核細(xì)胞粘附并具有抗凋亡作用[25]。CX3CL1在PBC患者損傷的膽管周圍聚集，早期PBC以及膽管炎癥嚴(yán)重的PBC患者體內(nèi)CX3CL1表達(dá)升高[26]，特別是趨化表達(dá)CX3CR1的NK細(xì)胞在膽管周圍聚集[27]。同時(shí)，這一通路也參與抑制肝細(xì)胞凋亡，減少膠原沉積和Kupffer細(xì)胞表達(dá) TGF-β[28]。由于與固有淋巴細(xì)胞關(guān)系密切，CX3CL1-CX3CR1可能成為PBC治療的另一靶點(diǎn)。

近來受到廣泛關(guān)注的濾泡輔助T細(xì)胞（Tfh）在免疫性疾病中的誘導(dǎo)耐受作用研究很多。Tfh細(xì)胞是一類在抗體產(chǎn)生過程中起重要作用的CD4+T細(xì)胞，分泌細(xì)胞因子IL-21，促進(jìn)濾泡中B細(xì)胞增殖和分化。PBC患者體內(nèi)循環(huán)Tfh細(xì)胞增多，表達(dá)IL-21并在UDCA治療后迅速減少。這類細(xì)胞主要存在于肝臟和脾臟，具有CXCR5+CD4+T細(xì)胞表型[29]。在脾切除后的AIH動(dòng)物體內(nèi)CXCR5+Tfh細(xì)胞減少，炎癥反應(yīng)受抑[30]。CXCR5陽(yáng)性細(xì)胞的調(diào)節(jié)通路的闡明對(duì)于研究自身抗體的產(chǎn)生機(jī)制具有重要意義。目前針對(duì)IL-21，PDCD1和ICOS的抗體藥物研究已經(jīng)在臨床進(jìn)行，現(xiàn)在對(duì)于CXCL13的臨床前研究也在開展[31]。

另外，CXCL12（SDF-1）主要由膽管上皮細(xì)胞的前體細(xì)胞產(chǎn)生，促進(jìn)B細(xì)胞成熟，誘導(dǎo)T細(xì)胞和單核細(xì)胞進(jìn)入炎癥組織[32]。CXCR4和CXCR7均識(shí)別CXCL12，兩者之間存在互補(bǔ)作用[33]。PBC患者肝臟內(nèi)表達(dá)CXCR4明顯上調(diào)，而PSC患者中表達(dá)其配體SDF-1的含量卻高于PBC，研究提示此趨化因子可能并非作用于淋巴細(xì)胞進(jìn)入肝臟，但一旦淋巴細(xì)胞進(jìn)入?yún)R管區(qū)，SDF-1誘導(dǎo)其向膽管周圍募集，并加強(qiáng)其粘附[34]。CXCL12-CXCR4在多種慢性肝病中表達(dá)，CXCL14可能對(duì)其有拮抗作用[35]。目前已經(jīng)設(shè)計(jì)出阻斷CXCR4的肽類藥物和CXCL12的抗體藥物，抑制上述趨化功能[36]。

趨化因子是一族結(jié)構(gòu)類似的蛋白分子，誘導(dǎo)特殊免疫細(xì)胞群的遷移，是肝臟免疫性疾病的重要調(diào)節(jié)因子。趨化因子在自身免疫性肝病中的作用可能不僅在于募集免疫細(xì)胞，更參與了一系列下游的免疫細(xì)胞分化和功能調(diào)控。因此，明確肝臟免疫性疾病中趨化因子如何在靶器官發(fā)揮作用，基于目前以抗CXCL10,CCL20和CCL5為代表的治療研究，未來可能有更多發(fā)現(xiàn)，趨化因子可能成為自身免疫性肝病治療的重要靶點(diǎn)。

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（2015-12-14收稿）

1006－8147（2016）04-0364-03

R575

A

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81470834）；天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院青年孵育基金資助項(xiàng)目（ZYYFY2014008）

焦國(guó)慧（1985-），女，主治醫(yī)師，博士在讀，研究方向：自身免疫性肝??；通信作者：王邦茂，E-mail：tjmedgie@yeah.net。