方麗君 綜述, 劉學(xué)源 審校

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200072； 2. 南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210029)

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·綜 述·

血栓彈力圖在溶栓后出血中的監(jiān)測(cè)意義

方麗君1，2綜述, 劉學(xué)源1審校

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200072； 2. 南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210029)

腦梗死是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中致死和致殘的最重要的血管事件，發(fā)病早期進(jìn)行溶栓治療是目前公認(rèn)的減少急性腦梗死不良預(yù)后的治療手段，但溶栓后出血轉(zhuǎn)化卻是致命性的。因此，如何降低溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)是腦血管疾病中亟待解決的問題。血栓彈力圖技術(shù)是一種利用圖像動(dòng)態(tài)描記血液凝固和溶解全過程的技術(shù)。借助血栓彈力圖，可以動(dòng)態(tài)記錄溶栓全程的凝血情況，以評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，盡可能減少溶栓的不良預(yù)后。

血栓彈力圖； 溶栓； 腦梗死； 出血轉(zhuǎn)化

腦梗死(cerebral infarction)又稱缺血性腦卒中(cerebral ischemic stroke)，是因腦部血液循環(huán)障礙，缺血、缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死，伴隨著神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞的損傷，是現(xiàn)代社會(huì)中致死和致殘的最重要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管事件。缺血性卒中占卒中的43%～79%[1]。

1 溶栓及溶栓后出血

盡快開通閉塞的血管并實(shí)現(xiàn)再灌注是目前公認(rèn)最有效的減少急性腦梗死不良預(yù)后的治療手段。再灌注治療主要包括靜脈溶栓(intravenous thrombolysis， IVT)和血管介入治療(endovascular and interventional procedures)[2]。歐洲卒中組織(ESO)指南2008[3]指出： 卒中發(fā)生3h內(nèi)，使用rtPA進(jìn)行溶栓治療能顯著改善腦梗死結(jié)局。NINDS及ECASSⅠ、Ⅱ期研究驗(yàn)證了發(fā)病3h內(nèi)溶栓的有效性和安全性。ECASS-3試驗(yàn)[4]證明起病 3～4.5h，靜脈rtPA溶栓也能使患者獲得顯著的、中等的療效，且出血率與3h內(nèi)相比無顯著升高，不良事件和病死率也相當(dāng)。對(duì)于發(fā)病時(shí)間不明確的患者(如睡眠中起病)，在磁共振成像中出現(xiàn)DWI-FLAIR不匹配可提示腦組織缺血，判斷患者發(fā)病<4.5h，可進(jìn)行溶栓治療。而對(duì)于發(fā)病時(shí)間明確>4.5h的患者，若DWI-PWI不匹配，溶栓治療也是可以選擇的[5]。溶栓治療是腦梗死急性期可顯著改善預(yù)后的治療手段。

由于腦梗死病灶內(nèi)的血管壁發(fā)生缺血性病變，溶栓使管腔內(nèi)的血栓溶解、血流恢復(fù)后，血液會(huì)從破損的血管壁漏出，引起繼發(fā)性滲血或出血，稱為急性腦梗死溶栓后出血，會(huì)加重神經(jīng)功能缺損癥狀，使病死率升高。研究[6]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過rtPA靜脈溶栓(0.9mg/kg)治療的急性缺血性卒中患者，癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracerebral hemorrhage， sICH)發(fā)生率為6.4%(20/312)。ESO指南2008[3]指出，NIHSS>25分、頭顱CT早期缺血改變和年齡>80歲的患者溶栓后遠(yuǎn)期預(yù)后無明顯改善，且出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，故不推薦使用rtPA。

2 血栓彈力圖(thrombelastograph， TEG)簡(jiǎn)介

TEG技術(shù)是一種利用圖像動(dòng)態(tài)描記血液凝固和溶解全過程的技術(shù)。1948年，Harber首次研制出TEG，20世紀(jì)80年代中后期應(yīng)用于臨床。首先用于肝移植手術(shù)，指導(dǎo)術(shù)中輸血，效果良好?，F(xiàn)已成為肝臟移植、心臟搭橋等圍手術(shù)期監(jiān)測(cè)凝血功能的重要指標(biāo)。TEG可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)從血小板纖維蛋白相互反應(yīng)開始，包括血小板聚集、血凝塊強(qiáng)化、纖維蛋白交聯(lián)以及血凝塊溶解的全過程。近年來，隨著技術(shù)的逐漸成熟，TEG在腦血管疾病的治療及預(yù)防中發(fā)揮著越來越重要的作用。Zheng等[7]對(duì)2007年1月至2010年12月的403名中國(guó)老年人(>65歲)進(jìn)行TEG檢查，隨訪2年后發(fā)現(xiàn)在老年人中早期的TEG數(shù)據(jù)與后期的血管事件發(fā)生率相關(guān)。

TEG可用于評(píng)估凝血因子活性、纖維蛋白原水平、血小板功能、纖溶系統(tǒng)。(1) 凝血因子活性： R值(反應(yīng)時(shí)間)越短，反映凝血因子活性越強(qiáng)；(2) 纖 維蛋白原水平： K值(凝固時(shí)間)越短，α角、MA值(血栓最大幅度)越大，反映纖維蛋白原水平越高；(3) 血小板功能： MA值(血栓最大幅度)越大，反映血小板功能越強(qiáng)；(4) 纖溶系統(tǒng)： EPL>15%或LY30>7.5%提示處于高纖溶狀態(tài)，即纖溶亢進(jìn)；(5) 凝血綜合指數(shù)(coagulation index, CI)： CI>3提示高凝，<-3 提示低凝；(6) CI≥3，EPL>15%或LY30>7.5%提示繼發(fā)纖溶；CI≤1，EPL>15%或LY30>7.5%提示原發(fā)纖溶。

研究[8]顯示，TEG中MA指標(biāo)可以預(yù)測(cè)缺血性卒中患者1年的功能結(jié)局。溶栓后出血時(shí)是否處于低凝或纖溶亢進(jìn)狀態(tài)，借助TEG(如LY30等)可以精確判斷[9]。Lee等[10]收集了2010—2012年的190個(gè)成年創(chuàng)傷患者常規(guī)TEG和快速TEG的各項(xiàng)參數(shù)的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)兩種TEG的MA、G、K、Angle角值都是相關(guān)的，但LY30值是不相關(guān)的，這說明了快速TEG不能全面反映凝血及纖溶全過程。

3 TEG與溶栓后出血

根據(jù)ESO指南2008[3]，溶栓后出血的危險(xiǎn)因素有： 高血糖、起病癥狀重、高齡、溶栓時(shí)間窗和溶栓藥的劑量、心力衰竭病史、抗血小板聚集藥物及抗凝藥、纖溶酶原激活物抑制劑活性低等。

3.1 TEG與抗血小板聚集藥物

3.1.1 TEG與抗血小板聚集藥物 回歸分析[11]顯示，血小板活化是腦梗死的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。動(dòng)物試驗(yàn)[12]表明，ADP在小鼠模型的大腦中動(dòng)脈閉塞形成中起著關(guān)鍵的作用，且氯吡格雷在動(dòng)脈栓塞預(yù)防中有著顯著的積極意義。因此，急性缺血性卒中患者很多都經(jīng)過抗血小板聚集藥物或抗凝藥的預(yù)處理，但這往往會(huì)增加溶栓及血栓切除術(shù)的出血風(fēng)險(xiǎn)。

常見的抗血小板聚集藥物有阿司匹林、氯吡格雷等。阿司匹林是TXA2抑制劑，它使血小板內(nèi)的COX上第530位絲氨酸殘基乙酰化，破壞酶的活性中心，阻止環(huán)過氧化物及TXA2的合成，使ADP釋放增多，減少血小板聚集。氯吡格雷屬于ADP受體拮抗劑，阻斷ADP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，抑制纖維蛋白原受體活化，進(jìn)而抑制血小板的聚集。抗血小板聚集過程中涉及血小板功能、纖維蛋白原水平等多個(gè)方面，借助TEG可精確監(jiān)測(cè)凝血過程各項(xiàng)指標(biāo)。隨機(jī)對(duì)照研究[13]顯示，經(jīng)阿司匹林單藥預(yù)處理的患者溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但其臨床結(jié)局無明顯影響。若將阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)用，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)將顯著增加。

關(guān)于溶栓后出血的發(fā)生是否與治療因素有關(guān)一直存在爭(zhēng)議。研究[14]認(rèn)為，急性腦梗死患者經(jīng)過抗血小板聚集或抗凝治療后，血液呈相對(duì)低凝狀態(tài)，出血性腦梗死組低凝改變更顯著，考慮繼發(fā)出血與血液低凝狀態(tài)密切相關(guān)。也有研究認(rèn)為出血性梗死通常是栓塞性卒中的自然發(fā)展，與抗凝、抗血小板聚集治療無關(guān)。這一爭(zhēng)議限制了抗血小板聚集或抗凝藥物在腦梗死溶栓患者中的應(yīng)用。為了更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，需要監(jiān)測(cè)溶栓中的凝血情況。與常規(guī)凝血檢測(cè)相比較，TEG更全面、更真實(shí)、更直觀地反映了溶栓過程中的實(shí)時(shí)凝血情況。

3.1.2 TEG與GPIIb/IIIa受體拮抗劑 急性腦梗死時(shí)較大的閉塞血管(如大腦中動(dòng)脈)觸發(fā)了血小板在閉塞處及其遠(yuǎn)端微血管的聚集，進(jìn)一步誘導(dǎo)血栓形成，加重了腦組織的缺血性損傷，并且削弱了溶栓的效果，使溶栓時(shí)間窗相對(duì)緊迫。臨床上常通過藥物降低血小板活性提高卒中和急性心肌梗死的溶栓治療的療效，但同時(shí)也會(huì)相應(yīng)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[15]。

研究[16]將替奈普酶與GPIIb/IIIa受體拮抗劑聯(lián)用，發(fā)現(xiàn)溶栓時(shí)間窗可延長(zhǎng)至6h。另一項(xiàng)研究[15]利用高親和力的血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑(Class I)與低親和力的受體拮抗劑(Class II)比較后發(fā)現(xiàn)，只有Class I能與rtPA產(chǎn)生纖溶的協(xié)同作用。這些數(shù)據(jù)表明，對(duì)于腦梗死患者，可以通過低劑量的rtPA聯(lián)用高親和力的GPIIb/IIIa受體拮抗劑來增強(qiáng)溶栓的效果，而不是一味的增加rtPA的劑量。未來rtPA與GPIIb/IIIa受體拮抗劑聯(lián)用有應(yīng)用于臨床的可能性，提高溶栓治療的效果。但目前仍無伴隨的出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)研究。利用TEG可以監(jiān)測(cè)相關(guān)試驗(yàn)中應(yīng)用rtPA與GPIIb/IIIa受體拮抗劑后全血中血小板聚集、血凝塊強(qiáng)化、纖維蛋白交聯(lián)以及血凝塊溶解的全過程。

3.2 TEG與抗凝藥物

Bowry等[17]利用TEG監(jiān)測(cè)10個(gè)急性缺血性卒中患者在服用利伐沙班后0、2～18h的凝血功能，發(fā)現(xiàn)R、K值在2、4、6h逐漸增高，G、MA、α角、LY30逐漸降低。R在18h后仍延長(zhǎng)，然而其他指標(biāo)在18h已恢復(fù)正常。這些指標(biāo)提示卒中患者服用利伐沙班后凝血因子活性、纖維蛋白原水平、血小板水平偏低，纖溶功能逐漸減弱，出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。這項(xiàng)研究利用TEG記錄了伴有房顫的腦梗死患者服用抗凝藥物的動(dòng)態(tài)凝血情況，客觀、直接地反映血液凝固和溶解的過程，指導(dǎo)臨床調(diào)整抗凝藥物，減少出血風(fēng)險(xiǎn)。研究[13]顯示，當(dāng)INR<1.7，經(jīng)過維生素K拮抗劑預(yù)處理后的急性缺血性卒中患者溶栓治療是相對(duì)安全的。目前暫無數(shù)據(jù)驗(yàn)證口服抗凝藥的患者發(fā)生梗死后進(jìn)行溶栓治療的安全性。在目前的臨床實(shí)踐中，應(yīng)用TEG可以盡量減少抗凝藥物帶來的出血不良事件的發(fā)生。

3.3 TEG與其他相關(guān)指標(biāo)

Nilsson等[18]在10個(gè)健康志愿者的全血中加入rtPA，使達(dá)到不同血藥濃度(0、0.25、0.5、0.75、1、3、5μg/ml)，利用TEG監(jiān)測(cè)凝血功能，發(fā)現(xiàn)隨著t-PA濃度的增加，血凝塊彈性逐漸減弱，纖溶時(shí)間逐漸縮短，提示隨著rtPA劑量的增加，出血風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加。TEG可用于評(píng)估治療性溶栓時(shí)的纖溶程度，評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)。

研究顯示，發(fā)病4.5h后，隨著到院至溶栓時(shí)間(door-to-needle time， DNT)逐漸延長(zhǎng)，腦梗死患者的溶栓獲益無明顯增加，溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)反而逐漸升高。賀涓涓等[19]收集了62例起病3～6h的急性腦梗死溶栓治療患者，其中23例發(fā)生溶栓后出血轉(zhuǎn)化，發(fā)生率高達(dá)37.1%。另一研究[20]選取69例發(fā)病6h內(nèi)的腦梗死溶栓患者，出血轉(zhuǎn)化率為34.8%。這一定程度上反映了溶栓時(shí)間窗與出血風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，同時(shí)它可能與臨床實(shí)際溶栓過程中指征把握及實(shí)際操作有關(guān)。故溶栓過程中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)凝血功能，將更好地把握溶栓時(shí)間窗，改善腦梗死預(yù)后并減少溶栓后出血等不良事件的發(fā)生。

另外，TEG中的K值和α角度提示纖維蛋白原水平。研究[21]測(cè)定了104例腦梗死患者溶栓后2h的纖維蛋白原水平，發(fā)現(xiàn)低纖維蛋白原與溶栓后出血顯著相關(guān)。綜上，TEG可對(duì)凝血和纖溶全過程及血小板功能進(jìn)行全面監(jiān)測(cè)，及時(shí)控制以降低溶栓后出血的風(fēng)險(xiǎn)。

4 TEG在溶栓后出血監(jiān)測(cè)中的優(yōu)勢(shì)與不足

溶栓后出血轉(zhuǎn)化有以下幾個(gè)預(yù)測(cè)手段： TEG、常規(guī)凝血功能檢測(cè)、NIHSS評(píng)分及SSS評(píng)分、HAT評(píng)分、THRIVE評(píng)分、影像學(xué)檢查等。

4.1 TEG與常規(guī)凝血功能檢測(cè)

常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查凝血酶原時(shí)間、部分凝血酶原時(shí)間或D-Dimer等是臨床應(yīng)用最廣泛的凝血檢查，具有快速、經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便易行等優(yōu)點(diǎn)。但它只是檢查離體血漿和凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的一個(gè)部分，即內(nèi)或外源性凝血旁路或纖維蛋白溶解的情況，是凝血全過程片段的、部分的描記，結(jié)果常常受肝素類物質(zhì)的影響。它僅檢測(cè)出凝血機(jī)制的某一階段或組分，對(duì)PLTs的作用及纖溶過程無法評(píng)估。況且，它反映的僅是血液凝固階段的啟動(dòng)時(shí)相，此時(shí)僅生成5%的凝血酶。因此，常規(guī)凝血試驗(yàn)不能全面反映凝血情況，尤其是溶栓時(shí)TEG的優(yōu)勢(shì)顯著。

4.2 TEG與NIHSS評(píng)分及SSS評(píng)分

研究[20]顯示，當(dāng)NIHSS評(píng)分顯著>12分或斯堪的那維亞卒中量表(Scandinavian Stroke Scale， SSS)評(píng)分顯著<32分，提示患者溶栓后出血可能性大，提示應(yīng)警惕患者溶栓后出血的發(fā)生。

4.3 TEG與HAT評(píng)分

2008年，研究[22]提出溶栓后出血評(píng)分(hemorr-hage after thrombolysis score， HAT評(píng)分)的概念，目前已較多地應(yīng)用于溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。HAT評(píng)分較高(≥3分)的腦梗死患者靜脈溶栓治療出血風(fēng)險(xiǎn)較大，臨床上需警惕。HAT可作為臨床溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的參考指標(biāo)，結(jié)合TEG、影像學(xué)表現(xiàn)、NIHSS評(píng)分等更全面地指導(dǎo)溶栓治療。目前，它對(duì)溶栓預(yù)后的評(píng)估及臨床決策價(jià)值仍需要進(jìn)一步的大量本研究來證實(shí)。

4.4 TEG與THRIVE評(píng)分

THRIVE評(píng)分結(jié)合了年齡、NIHSS評(píng)分、高血壓、糖尿病以及房顫等影響因素，綜合評(píng)估缺血性腦卒中的臨床預(yù)后，目前已進(jìn)一步用于溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。研究[23]表明，THRIVE評(píng)分升高預(yù)示著癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的增高以及不良的預(yù)后。THRIVE評(píng)分可應(yīng)用于臨床評(píng)估溶栓預(yù)后。

4.5 TEG與早期CT檢查

早期CT檢查顯示局灶性低密度影是HT的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，<1/3大腦中動(dòng)脈支配區(qū)低密度影計(jì)1分，≥1/3大腦中動(dòng)脈支配區(qū)低密度影計(jì)2分，分?jǐn)?shù)越高，溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)越高。早期CT檢查的局灶性低密度影對(duì)溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估價(jià)值是不可取代的。

4.6 TEG與早期MRI檢查

對(duì)超急性期缺血性腦卒中患者進(jìn)行快速神經(jīng)影像學(xué)評(píng)價(jià)可用于指導(dǎo)溶栓治療。研究[24]顯示，對(duì)于發(fā)病3～6h的腦梗死患者，經(jīng)過早期MR選擇的患者轉(zhuǎn)歸良好率顯著提高，顱內(nèi)出血的發(fā)生率顯著降低。但MRI檢查費(fèi)用較高，考慮到醫(yī)療資源以及經(jīng)濟(jì)因素，目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用相對(duì)較少。

TEG具有用血量少、操作簡(jiǎn)單、測(cè)定時(shí)間短、永久保留等優(yōu)點(diǎn)，以圖形顯示的方法，客觀反映從凝血物質(zhì)激活和纖維蛋白形成、血塊凝縮到血塊溶解的全部過程。TEG能快速、靈敏地判斷急性腦梗死的血液凝固性的改變。對(duì)于應(yīng)用抗凝治療的溶栓患者，當(dāng)TEG指標(biāo)提示接近低凝出血狀態(tài)時(shí)，應(yīng)該采取停藥或相應(yīng)處理。因缺乏相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，TEG的監(jiān)測(cè)參數(shù)的出凝血閾值仍不明確，有待進(jìn)一步臨床數(shù)據(jù)研究[25]。

側(cè)支循環(huán)的完整性是判斷缺血性卒中預(yù)后的重要因素。側(cè)枝循環(huán)越豐富的腦梗死患者缺血半暗帶比例越大，并且溶栓效果更佳。Bruce等[26]發(fā)現(xiàn)，外源補(bǔ)充凝血酶可以促進(jìn)缺血組織側(cè)支循環(huán)的形成，并加速組織血流灌注，提示在缺血組織中，凝血功能與側(cè)支循環(huán)之間可能有相關(guān)性。目前，在腦缺血組織中類似的研究較少。利用TEG分析溶栓患者的凝血功能，利用影像學(xué)手段監(jiān)測(cè)缺血組織的側(cè)支循環(huán)，可以分析其相關(guān)性以進(jìn)一步提高溶栓的有效性及安全性。

5 展 望

目前，TEG在溶栓中的應(yīng)用還不廣泛，主要因素為TEG的研究不夠充分，它應(yīng)用于臨床僅30余年。相信在不久的將來，TEG可以更好地應(yīng)用于溶栓患者，減少不良預(yù)后。

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Thrombelastography in monitoring of bleeding after thrombolysis

FANGLi-jun1,2，LIUXue-yuan1

(1. Dept. of Neurology， Tenth’s People’s Hospital， Tongji University， Shanghai 200072， China;2. First Clinical Medical College, Nanjin Medical University, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China)

Cerebral infarction is the most common vascular events of the central nervous system leading to death and disability. Thrombolysis is currently considered as an effective therapy to improve the prognosis after the onset of acute cerebral infarction; however, the transformation of bleeding after thrombolysis is fatal. Therefore， how to reduce the risk of bleeding after thrombolysis should be solved in cerebrovascular diseases. Thrombelastograph is a technique that dynamically records the uhole process of blood coagulation and dissolve. With this technique， we can assess the risk of bleeding during thrombolysis therapy and improve the prognosis of patients with cerebral infarction.

thrombelastograph； thrombolysis； cerebral infarction； transformation of bleeding

10.16118/j.1008-0392.2016.05.024

2015-05-24

上海市科委西醫(yī)類引導(dǎo)項(xiàng)目(134119a6900)

方麗君(1991—)，女，碩士研究生.E-mail： fanglijun1125@163.com

劉學(xué)源.E-mail： liuxy@#edu.cn

R 741.044

A

1008-0392(2016)05-0114-05