張欣桐，梁鳳鳴

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津　300193；2.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津　300193）

·綜述·

眼底新生血管中西醫(yī)治療進展研究*

張欣桐1，梁鳳鳴2

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津300193；2.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津300193）

眼底新生血管因易致嚴重的視力下降甚者致盲而成為國內外研究的重點，針對新生血管發(fā)揮中醫(yī)藥辨證論治、標本兼治的特色，推進其治療進展，成為中醫(yī)眼科學者的努力方向。中西醫(yī)治療眼底新生血管各有利弊，現(xiàn)有研究中西醫(yī)聯(lián)合的方式更利于新生血管的治療，故現(xiàn)將當前臨床廣泛認可的中西醫(yī)治療進展與中西醫(yī)結合治療的趨勢做一綜述。

眼底新生血管；抗血管內皮生長因子；中醫(yī)藥

眼底新生血管（choroid and retinal neovascularization）是多種致盲性眼病的共同病理表現(xiàn)［1］，其形成多認為是眼組織在缺血缺氧的病理狀態(tài)下作出的適應性代償反應，眼底新生血管為異常血管，其較正常血管通透性增加，易發(fā)生反復的滲液、出血和增殖，并多累及黃斑、視盤，成為視力的嚴重損害，甚至失明，故預防和治療眼底新生血管成為一類致盲眼病的主要研究方向。目前，已用于臨床的治療方法主要有抗新生血管藥物治療、光動力學療法、激光光凝等，然而眼底新生血管的形成過程復雜，其發(fā)生機制尚待進一步的研究，現(xiàn)有治療方法雖能在一定程度上緩解或阻止其發(fā)生發(fā)展，但依然存在著遠期療效、不良反應、復發(fā)率、價格昂貴等問題，因此尋求療效穩(wěn)定并價格低廉的治療方法的意義重大。隨著近年國內外對中醫(yī)藥的廣泛認可，中醫(yī)藥治療眼底新生血管也成為推動眼底病研究進程不可忽視的重要方向。本文就現(xiàn)前已用于臨床及中醫(yī)藥治療眼底新生血管的研究進展，加以綜述。

1　眼底新生血管的分類、病因及發(fā)病機制

眼底新生血管，主要分為視網膜前新生血管（RNV）和視網膜下新生血管，即脈絡膜新生血管（CNV）。RNV多見于增殖型糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜靜脈阻塞、早產兒視網膜病變、繼發(fā)性新生血管性青光眼等，多認為由于視網膜局部缺血、營養(yǎng)不良或代謝產物積聚時視網膜作出反應釋放出新生血管生長因子的結果，可導致視網膜水腫及出血。CNV多見于老年性滲出性黃斑變性、中心性滲出性脈絡膜視網膜病變、病理性近視等，其產生有兩種看法：一種是與RNV的形成相似，可能是視網膜外層的缺血啟動了血管新生的過程，脈絡膜長出新生血管來代償；另一種或與色素上皮代謝紊亂致使代謝產物變性，從而形成的玻璃膜疣吸引巨噬細胞穿過Bruch膜，進入色素上皮層下，刺激了某些生長因子的分泌，從而啟動了新生血管的生長過程［2］，可引起視網膜下出血、滲出、增殖等病理性改變。

2　目前廣泛應用于臨床的眼底新生血管西醫(yī)治療方法

2.1藥物治療——抗血管生長因子隨著對眼底新生血管產生機制研究的深入［3］，普遍認可血管內皮生長因子（VEGF）在眼底新生血管生成中起到重要誘發(fā)作用。VEGF是一種分泌性蛋白質，在視網膜結構呈現(xiàn)缺血缺氧的病理狀態(tài)下，VEGF呈現(xiàn)高表達狀態(tài)，它易致血管通透性增加，引發(fā)滲漏、炎癥，誘發(fā)新生毛細血管生成?？筕EGF成為眼底新生血管治療研究的熱點，由此抗VEGF藥物也成為重要的治療手段。近年來廣泛應用于臨床的抗VEGF藥主要為貝伐單抗（Bevacizumb，Avastin）、雷珠單抗（Ranibizumab，Lucentis）、康柏西普（Conbercept，KH902），其使用方法為玻璃體腔內注射，相較于全身給藥的治療方式安全性高，見效快，且術后無嚴重并發(fā)癥。

Avastin是抗VEGF的重組人源化全長單克隆抗體，可結合所有VEGF異構體，抑制血管內皮細胞的有絲分裂，減少眼底新生血管形成。有研究認為，玻璃體腔注射Avastin可使眼底新生血管迅速消退，縮短病程，有效改善預后，其治療具有良好的耐受性和安全性［4］。Chen等［5］研究報道，玻璃內注射Avastin后的短期內少數(shù)患者會出現(xiàn)血壓升高、短暫性的缺血發(fā)作、腦血管意外等，但是這些不良反應的發(fā)生率均很低，總體而言使用Avastin治療效果是比較安全的。

Lucentis是第二代人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段，其與VEGF的結合力是Avastin的3～6倍。目前玻璃體腔內注射Lucentis的整體安全性已被大量研究所證實，并廣泛應用于臨床治療［6］。

中國自主研發(fā)的康柏西普作為新一代抗VEGF重組融合蛋白，2013年被批準用于臨床治療新生血管性眼病，由于其良好的分子生物學基礎，能夠更好地結合VEGF，阻斷VEGF-A所有亞型、VEGF-B與胎盤生長因子（PLGF），可完全穿透視網膜，使之具有多靶點、更高親和力、作用時間更持久的優(yōu)點，給眼底病患者帶來了新的希望［7-8］。

美國國立衛(wèi)生研究院下的國立眼科研究所為比較Lucentis和Avastin治療脈絡膜新生血管性年齡相關性黃斑變性（AMD）組織了臨床多中心隨機研究，證明兩種藥物在視力改善方面均有效。有研究表明，在視力提高和減輕黃斑水腫方面，玻璃體內注射雷珠單抗組療效優(yōu)于貝伐珠單抗組［9］。Avastin具有短期治療效果較好，且治療成本低廉的優(yōu)勢，但因藥物標識外使用的問題將逐漸淡出臨床。Lucentis的價格昂貴在臨床應用受到限制，但因治療效果安全有效而成為現(xiàn)階段國際眼科界的主流治療方式。

有臨床實驗研究對比Lucentis與康柏西普治療濕性AMD療效，結果顯示，兩藥在改善視力、降低黃斑中心凹網膜厚度方面治療效果基本一致，但康柏西普平均注射次數(shù)明顯低于Lucentis，表明康柏西普藥效更為持久［10］。

抗VEGF藥物雖為當今治療眼底新生血管的主要手段，但由于抗VEGF藥物出現(xiàn)時間短，價格昂貴，尚缺乏長期隨訪研究，故其遠期療效與安全性仍需長期隨機的大樣本臨床試驗來驗證。

2.2激光治療

2.2.1激光光凝治療視網膜激光光凝（PRP）是目前臨床上針對黃斑中心凹200μm以外的新生血管廣泛采用的治療方法。但臨床研究表明PRP的治療效果不持久，復發(fā)率可達50%，并且激光治療眼底新生血管的同時也會破壞正常的視網膜組織，若激光誤打到黃斑中心凹區(qū)可造成不可逆的視力損害。故PRP多用于邊界清晰且不在中心凹的病灶［11-12］。

2.2.2光動力療法光動力療法（PDT）是國內外激光治療技術應用較為成熟的治療方式。PDT療法對中心凹200μm以內的眼底新生血管為主的療效較好，其優(yōu)勢在于選擇性強、針對靶組織定向殺傷，因此對正常組織的損傷較小，安全性高。然而PDT的療效僅針對于已經形成的眼底新生血管，并不能阻止其再生和發(fā)展，容易復發(fā)，需要多次重復治療。其次還有導致色素上皮衍生因子表達降低、VEGF和炎性因子釋放增加，有玻璃體積血、視網膜色素上皮撕裂等不良反應發(fā)生可能［13］。PDT治療后對眼底新生血管的疾病進程起到一定作用，但視力難以明顯提高。又因光敏劑價格昂貴，故難以大范圍廣泛推廣使用。

3　中醫(yī)對眼底新生血管的認識

《黃帝內經》將眼外觀未見變化而視覺發(fā)生改變的眼病統(tǒng)稱為內障眼病，即瞳神及眼內的眼病，相當于現(xiàn)代的眼底病范疇。根據古代有關眼病的文獻記載，中醫(yī)眼科以對五輪學說、八廓學說、肝竅學說、玄府學說為指導臨床的辨證理論。中醫(yī)眼科名家陳達夫提出內眼組織與臟腑經絡相屬學說，主張六經辨證思路，將眼底組織予以五臟歸屬，心主脈絡膜和眼底血管，脾主黃斑，腎主視網膜，肝主視神經，肺主玻璃體，對五輪學說將瞳孔以內的眼組織稱為水輪均歸屬于腎的籠統(tǒng)分類進行細化。近代眼科醫(yī)家將此理論傳承發(fā)展提出“內五輪”假說將內眼組織與臟腑功能進一步對應，將玻璃膜歸于肺，視網膜血管歸于肝［14-16］。

古今中醫(yī)文獻未對眼底新生血管進行明確辨證，新生血管雖是血管因眼底組織缺血缺氧所致的異常增生，但總屬眼底血管，由脈絡膜突破玻璃膜達視網膜及黃斑部出現(xiàn)滲出、出血等病理表現(xiàn)而嚴重影響患者視覺功能，據此結合“內五輪”可推知新生血管與心脾肝腎肺的功能均相關，尤以心脾肝腎關系更為密切［17］。

根據大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，眼底新生血管是視瞻昏渺、暴盲、云霧移睛、消渴目病、血灌瞳神等疾病過程中的病理表現(xiàn)之一，與現(xiàn)代醫(yī)學對其認識異曲同工。病機多由虛而致，屬虛實夾雜或本虛標實而致血絡瘀阻，瘀久則脈絡破損而易血溢脈外。有中醫(yī)臨床研究將眼底新生血管分為脾氣虛、腎陽虛、腎陰虛、心血虛、血瘀證等證型，臨床可見神疲乏力、大便稀溏、耳鳴、腰膝酸軟、失眠、頭暈、健忘、易反復感冒等癥狀。根據《素問·五臟生成篇》、《難經·八難》載“諸脈者皆屬于心”“氣，人之根本也”的描述提示氣虛、陽虛體質更易出現(xiàn)血瘀，微細血絡叢生而誘發(fā)血管新生。另外，心主血，腎藏精，精血同源故心血虛、腎陰陽虛均為重要的致病機制。臨床總結也表明，證型涉及脾氣虛為多，其次為腎陽虛、腎陰虛、心血虛等，由此辨證依據予以從虛論治的對癥方案，為中醫(yī)藥治療眼底新生血管提供了指導方向［18-20］。

有研究從中醫(yī)絡脈理論的角度探討眼底新生血管產生的病因病機和治療原則。認為其屬孫絡范疇，多屬于孫絡疾病。與臟腑、經絡的虛損有關，從而采用絡虛通補、辛味通絡、活血理氣之法，加之新生血管易出血滲漏的特點，避免過用活血化瘀藥物，先予涼血活血藥治標，后期予滋養(yǎng)肝腎，健脾益氣為法，加用軟堅散結藥促使新生血管萎縮，以治其本或標本同治的方法。方用參苓白術散或四君子湯合生蒲黃湯加減，可佐以云南白藥膠囊，經臨床實踐及實驗研究證實有一定的療效［21］。

胡艷紅等［22］從涼血化瘀法對黃斑變性CNV干預的研究角度，探討了此法在CNV發(fā)生發(fā)展過程中的治療作用。認為濕性AMD從本質而言，屬本虛標實之證，當出現(xiàn)典型的CNV及出血者，患者多屬虛實夾雜證（血瘀、痰濕、肝郁）。在治療上，全身與局部辨證均應重視，眼內外的積血、出血，局部組織的增生物（隆起、顆粒、結節(jié)）及眼底一切新生血管，均歸屬血瘀證范疇，故以活血止血或涼血止血的治法為常用。從研究的結果看，涼血化瘀法治療AMD的CNV確有療效。

國醫(yī)大師唐由之及其團隊認為［23］濕性AMD多屬本虛標實，患病者多因年老肝腎陰虛，虛火炎上，而因虛致瘀，治以涼血化瘀、補氣滋陰之法，成方名以明睛顆粒，由生蒲黃、丹參、墨旱蓮、女貞子等組成。研究表明，巨噬細胞參與了CNV形成，并以I型為主，明睛顆?？烧T導巨噬細胞向Ⅱ型轉化進而發(fā)揮減輕炎癥反應與組織修復的作用，研究明睛顆粒的高、中、低三個劑量對CNV均有一定抑制作用，但中劑量效果最好。

田楠楠等［24］運用《中醫(yī)眼科六經法要》中駐景方加減，以益氣健脾，滋肝腎精血，行氣活血通絡為則，通過建立病理性近視氪激光誘導的CNV動物模型，深入探討駐景方干預病理性近視CNV形成的作用，并于臨床應用中取得了較好的療效。研究結果顯示，駐景方對減少VEGF的表達效果明顯，從而抑制CNV的新生，其機制或與中藥駐景方從滋養(yǎng)肝腎、通絡行氣活血的功效方面改善促進眼部血液循環(huán)，是局部缺血缺氧狀況得以緩解，從而減低甚至抑制VEGF在病理性近視發(fā)病過程中的表達，從而抑制CNV形成，為中藥治療病理性近視CNV打開了治療新進展。

易細香等［25］通過使用川芎嗪注射液行穴位注射（睛明穴、太陽穴）、靜脈給藥、玻璃體腔注射的比較研究，探討了其抑制小鼠RNV形成的作用?？偨Y實驗結果：1）川芎嗪能有效抑制RNV細胞形成.具有抗VEGF作用，對RNV增殖具有抑制作用。2）川芎嗪3種給藥方式均有療效。3）川芎嗪睛明穴穴位注射療效相比靜脈給藥、玻璃體腔注射途徑效力較弱。4）川芎嗪太陽穴注射療效較睛明穴更佳。結論：中藥治療RNV增殖尚處于研究初期，川芎嗪給藥新方式如玻璃體腔注射、球周穴位注射、膏藥穴位敷貼的新劑型開發(fā)等，研究和應用前景均備受看好。此項實驗雖無一例發(fā)生眼內炎，但玻璃體腔注射為有創(chuàng)操作，其安全性尚需進一步檢驗，相比，川芎嗪太陽穴穴位注射更為安全、療效確切，為局部無創(chuàng)治療的最佳選擇。此實驗從論治血管源性眼病開啟新的簡便實用又安全有效的給藥途徑提供實驗依據。

針灸大師彭靜山先生創(chuàng)立的眼針療法，以五輪八廓理論為基礎，予眼針以分區(qū)定位，進一步指導針灸對眼病的治療方法［26］。張彬等［27］介紹以龐贊襄先生的驗方滋陰解郁湯加減聯(lián)合針刺眼周及相關臟腑穴位的療法治療糖網病，臨床取得較好療效。馬棟等［28］通過絡刺治法結合大黃蟄蟲丸組與羥苯磺酸鈣組對照實驗，以兩組研究糖尿病大鼠視網膜核因子-κB（NF-κB）表達的影響，從而對比兩組針對糖尿病性視網膜病變的治療效果。結果表明，絡刺治法合大黃蟄蟲丸能明顯抑制視網膜中NF-κB活化，這可能是絡治法對糖尿?。―M）視網膜微血管病變發(fā)揮防治作用的重要環(huán)節(jié)之一。嚴興科、徐輝等人［29-30］在眼針對兔視網膜分支靜脈阻塞血管微循環(huán)的改善作用的實驗研究結果顯示，針灸對氣滯血瘀的病理狀態(tài)治療效果明顯。眼周穴位的針刺可調節(jié)眼周血管的舒縮，促進出血的吸收及炎癥代謝物的傳輸，以滋養(yǎng)眼組織，通過降低血小板聚集率，改善微循環(huán)以“祛瘀”，對于瘀血所致缺血缺氧而引發(fā)血管新生的治療意義重大。蔡海林等［31］通過辨證論治，以通竅活血湯加減聯(lián)合針灸、按摩補虛瀉實以治療視網膜靜脈阻塞取得了較好的臨床療效。

4　中西醫(yī)聯(lián)合治療眼底新生血管的研究進展

楊雪艷等［32］以PDT聯(lián)合滋腎健脾法方藥的治法研究，采用明目地黃湯加減，以補腎健脾以補益先后天之本為主，輔以祛瘀化痰，軟堅散結除實濁，標本兼治。結果示：中藥干預使PDT對CNV的封閉作用得以強化并增加PDT治療穩(wěn)定性。相較單純PDT治療，加以中藥干預的PDT治療在促進視網膜水腫吸收、減輕滲出、出血方面療效更為顯著，尤其在抑制CNV生成、促使萎縮更有優(yōu)勢，可減少治療次數(shù)，更大程度維持、改善、提高的患者視功能，減輕患者精神、經濟壓力。

另一研究［33］觀察中醫(yī)藥療法、中醫(yī)藥聯(lián)合玻璃體腔注射Avastin療法對眼底新生血管性疾病的療效差異。結論：治療后3個月的隨訪表明，中醫(yī)藥聯(lián)合Avastin療法對眼底新生血管性疾病的療效優(yōu)于單純抗VEGF的治療方法?？筕EGF聯(lián)合中醫(yī)藥的治療方式，受到臨床的廣泛關注，更有大量眼科工作者投入到Lucentis、康柏西普聯(lián)合中醫(yī)藥治療的研究隊伍中，以期推動眼底新生血管治療的進一步發(fā)展。

梁鳳鳴等對眼底新生血管性疾病的治療方案多采用中西醫(yī)結合方式，臨床治療療效相較單純西醫(yī)方案治療具有明顯優(yōu)勢。如在濕性AMD的治療方案上，根據患者病情，采取PDT或抗VEGF聯(lián)合中醫(yī)藥干預方案，梁鳳鳴認為，基于PDT是使新生血管內形成血栓，封閉新生血管而達到治療目的，而患者本質為缺血而導致視功能減退，中醫(yī)多辨證為虛證，故中醫(yī)藥干預不宜過多采用活血化瘀，而多以健脾益氣，補益肝腎為主，輔以祛痰濁化瘀的治療原則。健脾益氣，祛痰化瘀多選用六君子湯加減；補益肝腎，祛瘀化痰多采用駐景丸加減方、杞黃顆粒方在臨床應用中取得較好療效。在治療糖尿病性視網膜病變、視網膜靜脈阻塞的臨床觀察中，總結出新生血管性眼病多以血瘀痰濁為標，氣虛為本，以益氣祛痰化瘀復方治療，方中益氣活血之黃芪為君，活血化瘀之川芎、當歸，祛瘀止血之三七，共為臣，浙貝母以化痰，葛根以解肌共為佐，眾藥相合起益氣祛瘀化痰之效［34-36］。

5　展望

綜上所述，針對眼底新生血管的治療，抗VEGF藥物治療無疑是當今臨床廣泛認可的最為有效且安全的方案，但也因其出現(xiàn)時間較短，遠期療效、安全性并未可知，加之價格昂貴又需多次注射，使得多數(shù)患者難以負擔。中國中醫(yī)藥以獨特的理論體系與治法在新生血管性眼病的研究進程中，因其療效好、價格低廉、安全性高的優(yōu)勢愈加受到國內外的重視。由于新生血管性眼病的發(fā)展進程難以控制，使得結合中西醫(yī)雙方優(yōu)勢的方案更有利于提高療效。

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Advanced research of TCM and westernmedicineon choroid and retinalneovascularization

ZHANGXin-tong1，LIANGFeng-ming2
（1.Tianjin University of Traditional ChineseMedicine，Tianjin 300193，China；2.FirstTeaching Hospitalof Tianjin University of TraditionalChineseMedicine，Tianjin 300193，China）

Choroid and retinal neovascularization，due to itsability to easily cause a severe diminution of vision and even blindness，becomesa focusof research athome and abroad，targeting the neovascularization，advancing its treatment with the exertion of the traditional Chinese medicine which is based on syndrome differentiation and treatmentofboth symptomsand root causeshasbecomea goalof theworkerofophthalmology of traditionalChinese medicine.Western medicine（WM）and traditional Chinese medicine（TCM）has their own advantages and disadvantages in treating choroid and retinalneovascularization，thus，a study on the combined treatmentofWM and TCM can bemore beneficial to the treatmentof choroid and retinal neovascularization，thus，the currentprogress of the treatmentofWM widely approved by the clinic and TCM and the trend of combined treatmentofWM and TCM havebeen reviewed.

choroid and retinalneovascularization；anti-VEGF；traditionalChinesemedicine（TCM）；review

R773.4

A

1673-9043（2016）04-0279-05

10.11656/j.issn.1673-9043.2016.04.15

國家自然科學基金面上項目（81373694）。

張欣桐（1991-），女，碩士研究生，研究方向為中醫(yī)藥對眼底病的防治研究。

梁鳳鳴，E-mail:liangfm66@163.com。

2016-03-25）