李新劍　仇愛珍　金　鑫　王雨晴　李之林　楊忠秀江蘇省徐州市兒童醫(yī)院康復(fù)科，江蘇徐州221000

高頻重復(fù)經(jīng)顱磁模式刺激Broca區(qū)聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練對(duì)孤獨(dú)癥譜系障礙患兒的治療作用

李新劍仇愛珍金鑫王雨晴李之林楊忠秀
江蘇省徐州市兒童醫(yī)院康復(fù)科，江蘇徐州221000

目的探討高頻重復(fù)經(jīng)顱磁模式刺激鏡像神經(jīng)元區(qū)之一的Broca區(qū)對(duì)孤獨(dú)癥譜系障礙患兒的治療作用。方法選取2014年6月～2015年10月徐州市兒童醫(yī)院康復(fù)科收治的孤獨(dú)癥譜系障礙患兒53例為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分成治療組和對(duì)照組。對(duì)照組26例患兒采用傳統(tǒng)的康復(fù)治療模式，治療組27例患兒在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加入高頻重復(fù)經(jīng)顱磁模式刺激左側(cè)Broca區(qū)，兩組分別于治療前及治療4個(gè)月后采用孤獨(dú)癥兒童行為檢查量表（ABC）、兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表（CARS）及小兒神經(jīng)心理發(fā)育量表測評(píng)。結(jié)果4個(gè)月治療后，治療組患兒CARS總分［（31.03±5.79）分］、ABC總分［（73.33±15.05）分］、DQ值［（67.74±12.79）分］，以及ABC各因子評(píng)分中交往［（14.55±7.21）分］、軀體運(yùn)動(dòng)［（17.18±8.09）分］、語言［（13.14±8.36）分］評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組患兒［（34.30±4.63）、（92.73.±14.14）、（61.19±10.10）、（19.69±5.56）、（21.84±6.75）、（18.53±7.05）分］，且均較治療前顯著改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論高頻重復(fù)經(jīng)顱磁模式刺激Broca區(qū)聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練對(duì)孤獨(dú)癥譜系障礙社會(huì)交往和刻板行為的改善有一定的促進(jìn)作用。

鏡像神經(jīng)元；孤獨(dú)癥譜系障礙；高頻經(jīng)顱磁刺激；Broca區(qū)

孤獨(dú)癥譜系障礙（autism spectrum disorders，ASD）是一種發(fā)育障礙性疾病，根據(jù)最新的美國精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊第5版（Diagnostic and StatisticalManualofMental Disorders，DSM-5），孤獨(dú)譜系障礙的核心癥狀包括持續(xù)的社會(huì)交往和社會(huì)溝通障礙及局限、重復(fù)的行為、興趣和活動(dòng)［1］。雖然DSM-5將社交困難和言語交流障礙定為一種障礙，但大多數(shù)孤獨(dú)癥譜系障礙患兒均存在著言語的嚴(yán)重遲緩，與語言密切相關(guān)的Broca區(qū)為鏡像神經(jīng)元的重要組成部分，本研究采用高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激Broca區(qū)治療孤獨(dú)癥譜系障礙患兒，除了對(duì)語言發(fā)育的促進(jìn)作用外，對(duì)孤獨(dú)癥譜系障礙患兒的人際交往、刻板行為也有促進(jìn)作用，取得了一定的療效，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2014年6月～2015年10月徐州市兒童醫(yī)院康復(fù)科收治的53例確診為孤獨(dú)癥譜系障礙的患兒，按隨機(jī)數(shù)字表法分成治療組和對(duì)照組，對(duì)照組26例患兒采用傳統(tǒng)的康復(fù)治療模式，治療組27例患兒在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加入高頻重復(fù)經(jīng)顱磁模式刺激左側(cè)Broca區(qū)，兩組分別于治療前及治療4個(gè)月后采用孤獨(dú)癥兒童行為檢查量表（ABC）、兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表（CARS）及小兒神經(jīng)心理發(fā)育量表測評(píng)。依據(jù)兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表（CARS）分?jǐn)?shù)對(duì)孤獨(dú)癥譜系障礙患兒進(jìn)行病情嚴(yán)重輕度分級(jí)，總分在30～36分且評(píng)分3分的項(xiàng)目不足5項(xiàng)則為輕、中度孤獨(dú)癥譜系障礙，總分≥30分且大于3分的項(xiàng)目數(shù)≥5個(gè)則為重度孤獨(dú)癥譜系障礙?；純杭议L對(duì)本次研究內(nèi)容知曉并簽署知情同意書。兩組在性別、年齡、病情嚴(yán)重程度方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患兒均經(jīng)孤獨(dú)癥兒童行為檢查量表ABC、CARS檢查，再聯(lián)合其癥狀體征，參照美國精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊第五版診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷確診為孤獨(dú)癥譜系障礙［1］。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合兒童孤獨(dú)癥譜系障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患兒家長知情同意；③右利手者（依據(jù)抓物實(shí)驗(yàn)和家長訪談確定，抓物實(shí)驗(yàn)即將盛有不同大小、不同顏色的各種玩具放入4個(gè)盤子，依次呈現(xiàn)在孩子面前，觀察孩子用哪只手取東西）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦電圖檢查異常者；②顱內(nèi)壓增高者；③體內(nèi)有金屬植入者；④有兒童精神分裂癥或其他精神疾病者；⑤治療期內(nèi)接受其他治療者；⑥合并心、肝、腎等重要軀體臟器疾患者。

1.4治療方法

對(duì)照組采用傳統(tǒng)的康復(fù)訓(xùn)練，治療組采用先進(jìn)行高頻經(jīng)顱磁刺激治療，短暫休息后進(jìn)行傳統(tǒng)的康復(fù)訓(xùn)練的模式治療。

康復(fù)治療方法：以結(jié)構(gòu)化教學(xué)和行為分析療法為主，根據(jù)評(píng)估結(jié)果確定治療方案，由一對(duì)一的個(gè)訓(xùn)逐漸過渡至小集體課和集體課，具體內(nèi)容包含：言語訓(xùn)練、社會(huì)交往訓(xùn)練、認(rèn)知訓(xùn)練、聽覺統(tǒng)合訓(xùn)練等。

高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療方法：治療組治療前一周檢查腦電圖，正常者進(jìn)行ABC量表、CARS量表及《0～6歲小兒神經(jīng)心理發(fā)育量表》進(jìn)行發(fā)育商（DQ）測評(píng)。治療儀器采用Rapid2型經(jīng)顱磁刺激治療儀（英國Magstim公司生產(chǎn)），治療部位選取左側(cè)Broca區(qū)（T3-Fz與F7-Cz兩連線的交叉點(diǎn)），治療模式為高頻重復(fù)刺激，治療頻率按患兒腦電圖檢查結(jié)果的alpha峰頻確定，依據(jù)每位患兒運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位強(qiáng)度的100%確定治療強(qiáng)度，刺激時(shí)間1～1.5 s，間隔時(shí)間13.5～14 s，重復(fù)循環(huán)80次。每天治療1次，每次治療時(shí)間20 min，連續(xù)10次治療為1個(gè)療程，休息10 d后繼續(xù)治療，共計(jì)6個(gè)療程（4個(gè)月）后評(píng)估治療效果。

1.5評(píng)估方法

兩組患兒均于干預(yù)前及干預(yù)6個(gè)療程后接受量表評(píng)估，ABC量表包含5個(gè)因子，分別為感覺、交往、軀體運(yùn)動(dòng)、語言及生活自理，總分158分，67分以上為可疑孤獨(dú)癥。CARS量表總分為60分，總分低于30分者非孤獨(dú)癥，30～36分者有孤獨(dú)癥傾向，得分高于36分者則可疑為孤獨(dú)癥。小兒神經(jīng)心理發(fā)育量表由首都兒科研究所研制，結(jié)果以發(fā)育商表示，低于75分為可疑發(fā)育落后。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1家長問卷調(diào)查結(jié)果

刺激Broca區(qū)后有15例患兒明顯的主動(dòng)語言增多，主要表現(xiàn)在對(duì)熟悉人的稱謂增加，如磁刺激前一直僅僅會(huì)發(fā)“爸爸”音，磁刺激后會(huì)主動(dòng)發(fā)“媽媽”“爺爺”“奶奶”等音節(jié)，在兩療程間隔的10 d休息期次數(shù)會(huì)減少，但再次接受新療程磁刺激治療后主動(dòng)次數(shù)再次增加，有6例患兒表現(xiàn)出對(duì)陌生人交往好轉(zhuǎn)，與其他小朋友一起玩耍的意愿增強(qiáng)。

2.2 CARS總分、ABC總分及DQ值

少數(shù)患兒哭鬧2～3次后可安靜接受治療，腦電圖復(fù)查均未見異常。治療后，兩組CARS總分、ABC總分及DQ值均較治療前有不同程度的改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，治療組CARS總分、ABC總分及DQ值均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組ABC量表感覺、交往、軀體運(yùn)動(dòng)、語言及生活自理5個(gè)因子評(píng)分均較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，治療組交往、軀體運(yùn)動(dòng)及語言評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），感覺和生活自理評(píng)分與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2～3。

表2　兩組治療前后CARS總分、ABC總分及DQ值比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05；CARS：兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表；ABC：孤獨(dú)癥兒童行為檢查量表；DQ：發(fā)育商

組別CARS總分ABC總分DQ值對(duì)照治療前治療后治療組（n=27）治療前治療后35.73±4.65 34.30±4.63*99.42±18.57 92.73±14.14*60.23±11.64 61.19±10.10*36.44±5.58 31.03±5.79*△100.48±11.87 73.33±15.05*△58.81±12.78 67.74±12.79*△

表3　兩組治療前后ABC各因子評(píng)分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05；ABC：孤獨(dú)癥兒童行為檢查量表

組別感覺交往軀體運(yùn)動(dòng)語言生活自理對(duì)照組（n=26）治療前治療后治療組（n=27）治療前治療后16.50±8.20 15.50±8.05*21.65±7.47 19.69±5.56*23.42±5.57 21.84±6.75*19.80±7.08 18.53±7.05*18.03±8.04 17.23±8.08*17.55±7.28 13.66±7.14*20.44±5.54 14.55±7.21*△25.40±8.15 17.18±8.09*△20.92±6.22 13.14±8.36*△16.51±7.58 14.77±8.03*

3　討論

孤獨(dú)癥譜系障礙是一種廣泛性發(fā)育障礙，發(fā)病率有逐年上升的趨勢，而孤獨(dú)癥譜系障礙治療尚無特效方法，預(yù)后往往較差，多遺留不同的終身殘疾，成為社會(huì)衛(wèi)生公共問題［2］，故此，重視孤獨(dú)癥譜系障礙患兒的病情康復(fù)顯得極為關(guān)鍵，已成為醫(yī)務(wù)人員和患兒家長共同關(guān)注的焦點(diǎn)問題。孤獨(dú)癥譜系障礙治療方法以行為干預(yù)為主，有應(yīng)用行為分析法、結(jié)構(gòu)化教學(xué)、圖片交換溝通系統(tǒng)、地板時(shí)光、人際關(guān)系發(fā)展干預(yù)等等，但康復(fù)治療效果欠佳一直是困擾醫(yī)務(wù)工作者和患兒家長的難題，基于此，在康復(fù)訓(xùn)練的基礎(chǔ)上同時(shí)刺激鏡像神經(jīng)元（Mirror neuronsystem，MNS）區(qū)之一的Broca區(qū)能否促進(jìn)孤獨(dú)癥譜系障礙患兒的病情康復(fù)成為本次研究的目的。

鏡像神經(jīng)元是由Rizzolatti在1996年發(fā)現(xiàn)，存在于多個(gè)腦區(qū)中，在動(dòng)作感知和動(dòng)作執(zhí)行時(shí)興奮，鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)在自己執(zhí)行動(dòng)作時(shí)會(huì)興奮，在觀察他人動(dòng)作時(shí)也興奮［3］，因此鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)在模仿、動(dòng)作學(xué)習(xí)中有著重要作用［4］。人腦中有兩個(gè)鏡像系統(tǒng)，為頂額鏡像系統(tǒng)和邊緣鏡像系統(tǒng)，Broca區(qū)為頂額鏡像系統(tǒng)的重要組成部分［5］。研究發(fā)現(xiàn)［6-8］，孤獨(dú)癥譜系障礙的病情越重，鏡像神經(jīng)元相關(guān)腦區(qū)的激活程度也越低，猶如“破碎之鏡”，以此來解釋孤獨(dú)癥譜系障礙患兒模仿缺陷、刻板行為及社會(huì)交往障礙，而通過想象、動(dòng)作觀察來激活鏡像神經(jīng)元促進(jìn)康復(fù)療效已被眾多研究證實(shí)，但孤獨(dú)癥譜系障礙患兒平均年齡小，無法進(jìn)行動(dòng)作想象等康復(fù)治療，只能進(jìn)行被動(dòng)磁刺激進(jìn)行激活鏡像神經(jīng)元。因此，本研究的假說是：若高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激同樣可以激活鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)，那么在此基礎(chǔ)上同時(shí)結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練可以優(yōu)于沒有激活鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)的康復(fù)訓(xùn)練。

經(jīng)顱磁刺激是通過脈沖線圈產(chǎn)生磁場，運(yùn)動(dòng)磁場的感應(yīng)電壓產(chǎn)生感應(yīng)電流［9］，磁場可以無衰減地穿透顱骨引起大腦皮質(zhì)產(chǎn)生反向感應(yīng)電流，若電流強(qiáng)度高出神經(jīng)細(xì)胞興奮閾值時(shí)，就會(huì)引發(fā)局部細(xì)胞去極化，產(chǎn)生治療作用。高頻（≥5 Hz）刺激可提高局部代謝，興奮皮層，低頻（≤1 Hz）刺激可降低局部代謝，抑制皮層興奮性。現(xiàn)有研究證實(shí)：經(jīng)顱磁刺激對(duì)人體副作用很小，多為一過性緊張性頭疼，自行休息即可緩解［10-11］，而對(duì)于是否會(huì)誘發(fā)癲癇發(fā)作，2008年在意大利舉行的經(jīng)顱磁刺激安全應(yīng)用指南上明確指出，經(jīng)顱磁刺激引發(fā)癲癇是及其罕見的，多為一過性癇性發(fā)作，并無遠(yuǎn)期影響［12］。

本研究采用高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激Broca區(qū)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高頻經(jīng)顱磁刺激Broca區(qū)存在短期持續(xù)效應(yīng)，主要表現(xiàn)在言語表達(dá)方面，在兩療程間隔期臨床好轉(zhuǎn)表現(xiàn)會(huì)有所下降，需要經(jīng)過多次經(jīng)顱磁刺激方能穩(wěn)定掌握新技能，而在交往方面，經(jīng)顱磁刺激后并沒有立即出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，多在1個(gè)月后逐漸改善，這和Enticott等［13-14］的研究結(jié)果一致，本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，治療組采用高頻經(jīng)顱磁刺激結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練的模式在CARS總分、ABC總分及DQ值方面的改善優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；ABC量表5個(gè)因子比較治療組的交往、軀體運(yùn)動(dòng)及語言改善優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），感覺和生活自理雖較對(duì)照組改善明顯，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因：①經(jīng)顱磁刺激可顯著改善腦損傷局部氧含量和組織灌注［15］，對(duì)兒童神經(jīng)心理發(fā)育有較好的促進(jìn)作用［16］，Heiser等［17］同樣證實(shí)了Broca區(qū)在交往中的重要作用。②鏡像神經(jīng)元在動(dòng)作模仿、認(rèn)知、語言和共情方面起著重要的作用，本研究選擇的患兒均為右利手，左側(cè)Broca區(qū)為語言的優(yōu)勢半球，而Broca區(qū)又為鏡像神經(jīng)元重要的組成部分，所以當(dāng)高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激激活了鏡像神經(jīng)元，患兒提升了動(dòng)作觀察、動(dòng)作模仿、運(yùn)動(dòng)想象、運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)的能力，故治療組患兒雖進(jìn)行同樣的康復(fù)訓(xùn)練，但在交往、軀體運(yùn)動(dòng)和語言方面較治療組有了明顯改善。③高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激產(chǎn)生的感應(yīng)電流引起興奮性動(dòng)作電位，產(chǎn)生生理生化反應(yīng)，通過改善神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸和谷氨酸水平，達(dá)到促進(jìn)腦恢復(fù)，改善腦功能的治療效果［18］。④Broca區(qū)在額下回后部，行為學(xué)、影像學(xué)研究結(jié)果表明，孤獨(dú)癥譜系障礙患兒額葉存在結(jié)構(gòu)和功能異常［19-20］，而高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可增加神經(jīng)的連接而改善大腦的認(rèn)知功能及執(zhí)行功能［21-22］，故治療組的整體療效優(yōu)于對(duì)照組。

綜上所述，高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激通過對(duì)Broca區(qū)的直接刺激，對(duì)鏡像神經(jīng)元興奮性提升有一定的促進(jìn)作用［23］，結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練可提升患兒的治療效果，對(duì)言語的治療效果多在一療程內(nèi)即可顯現(xiàn)，但存在短時(shí)效應(yīng)，需多療程經(jīng)顱磁刺激后方可熟練掌握新技能，而對(duì)人際交往、和刻板行為的改善則需兩療程經(jīng)顱磁治療后才慢慢顯現(xiàn)。本研究顯示，所有經(jīng)顱磁治療的患兒在接受約4個(gè)療程的高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療后，再接受磁刺激效果多不滿意，考慮和治療耐受度有關(guān)，出于患兒家庭支出與康復(fù)療效關(guān)系綜合考慮，建議康復(fù)訓(xùn)練的同時(shí)結(jié)合經(jīng)顱磁刺激4～6個(gè)療程為宜。本研究顯示高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練對(duì)促進(jìn)孤獨(dú)癥譜系障礙患兒人際交往、言語和刻板行為的改善雖有一定的應(yīng)用價(jià)值，但仍存在樣本量少觀察時(shí)間短的遺憾，仍有望后續(xù)多中心、大樣本、長時(shí)間的研究加以佐證。

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Therapeutic effect of repetitive transcranial magnetic stimulation combined w ith the therapeutical of rehabilitation training for children w ith autism spectrum disorder

LIXinjian QIU Aizhen JIN Xin WANG Yuqing LIZhilin YANG Zhongxiu
Department of Rehabilitation，Children＇s Hospital of Xuzhou City，Jiangsu Province，Xuzhou 221000，China

Objective To investigate the effect of high-frequency repetitive transcranialmagnetic stimulation combined with the therapeutical of rehabilitation training in Broca area based on the mirror neuron system for autism spectrum disorders.M ethods Fifty-three children with autism spectrum disorders from June 2014 to October 2015 in Department of Rehabilitation，Children＇s Hospital of Xuzhou City were selected，and they were divided into treatment group and control group according to random number tablemethod，26 cases of the control group were given traditional rehabilitation treatmentmode，27 cases of the treatment group were given high-frequency repetitive transcranialmagnetic stimulation on the left side of the Broca area on the basis of rehabilitation training.The scores of Autism behavior checklist（ABC），childhood autism rating scale（CARS）and the Gesell intellectual development scale were investigated before treatment and after 4months treatment courses.Results After 4 months of treatment，CARS［（31.03±5.79）scores］，ABC［（73.33±15.05）scores］，DQ［（67.74±12.79）scores］，ABC social skills area［（14.55±7.21）scores］，the bodymovement area［（17.18±8.09）scores］，speech aera［（13.14±8.36）scores］of the treatment group were better than those of the control group［（34.30±4.63），（92.73.±14.14），（61.19±10.10），（19.69±5.56），（21.84±6.75），（18.53±7.05）scores］，and both groups had improved significantly compared with those before treatment，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Treatment of high-frequency repetitive transcranialmagnetic stimulation combined with rehabilitation training has positive clinic effect for patientswith autism spectrum disorders.

Mirror neuron system；Autism spectrum disorders；High-frequency repetitive transcranialmagnetic stimulation；Broca area

R730.55

A

1673-7210（2016）06（c）-0113-04

江蘇省徐州市科技項(xiàng)目（KC15SH051）。

楊忠秀（1963-），女，主任醫(yī)師，江蘇省徐州市兒童醫(yī)院康復(fù)科主任；研究方向：兒童康復(fù)。

（2016-03-14本文編輯：任念）