王海軍，韓泳濤

（四川省腫瘤醫(yī)院胸外科，四川成都610041）

·胸心外科學專欄·

原發(fā)性食管小細胞癌診斷和治療

王海軍，韓泳濤

（四川省腫瘤醫(yī)院胸外科，四川成都610041）

食管癌；小細胞癌；內(nèi)分泌腫瘤；低分化型

原發(fā)性食管小細胞癌是食管癌中一種少見的病理類型，具有惡性程度高、易早期出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移、預后差等特點。由于發(fā)病率低，因此文獻報道多以個案為主，盡管診療技術(shù)在不斷提高，但對于該種疾病的治療效果仍然很不理想，且存在較多爭議。

1 流行病學及組織病理學

食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤占所有胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的0.04%～4.6%[1]，在亞洲人群和西方人群中分別占所有食管癌的0.5%～5.9%和1%～2.8%，男女發(fā)病率為3.7～7∶1[2-3]，其形成原因可能與吸煙及Barrett食管炎有關(guān)。根據(jù)2010年WHO關(guān)于胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類方法，低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為小細胞型、大細胞型和混合型。小細胞癌屬于低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的亞型，病理學上區(qū)別于大細胞型和混合型[4-5]。關(guān)于原發(fā)性食管小細胞癌的發(fā)生，目前多數(shù)學者比較認同來源于內(nèi)胚層的食管基底上皮的全能干細胞，這種干細胞作為鱗癌、腺癌及小細胞癌共同前體細胞，似乎可以解釋混合型食管小細胞癌的存在。此外，也有報道稱食管小細胞癌來源于APUD細胞（Amine Precursor Uptake Decarboxylation cell）。雖然與小細胞癌肺癌有許多相似之處，但近年來病理學和臨床資料逐漸顯示出低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌很可能不同于小細胞肺癌[6]。

2 診斷

2010年WHO提出根據(jù)組織病理學特征（核分裂能力）或增殖指數(shù)（Ki-67）將胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為低-中級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（1～2級）和高級別（3級）神經(jīng)內(nèi)分泌癌（大細胞或小細胞型）。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷主要依靠組織活檢和免疫組織化學技術(shù)，其中嗜銘蛋白A（CgA）和突觸素（Syn）是應用最多的神經(jīng)內(nèi)分泌標志，CgA不表達或僅少許表達于低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，而Syn可表達于所有的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其他神經(jīng)內(nèi)分泌標志如CD56, E-鈣黏素,P53等也被用于診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[7-8]。除此之外，F(xiàn)DG-PET、奧曲肽掃描等功能性影像學方法也被應用于臨床診斷中，尤其是FDG-PET，據(jù)報道FDG-PET陽性和Ki-67以及WHO腫瘤分級之間有明顯相關(guān)性，尤其是當Ki-67＞15%時，F(xiàn)DGPET的敏感性大于92%[9]。

3 分期及預后

目前國內(nèi)外主要采用兩種分期標準，即國際抗癌聯(lián)盟（UICC）制定的TNM分期標準和美國退伍軍人管理局肺癌研究組（VALSG）提出的局限期和廣泛期的分期標準，食管鱗癌和腺癌主要采用TNM分期系統(tǒng)，而局限期和廣泛期主要用于小細胞肺癌的分期。由于組織病理學特點相似，部分學者采用局限期和廣泛期對原發(fā)性食管小細胞癌進行分期，究竟哪一種分期系統(tǒng)對于患者治療更具有指導意義目前并沒有專門的指南或共識。在預后方面，據(jù)報道，57%～66%的患者在診斷時已經(jīng)出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，在不治療的情況下大多數(shù)患者數(shù)周內(nèi)死亡，提示在診斷時可能已經(jīng)存在隱性轉(zhuǎn)移灶[10-13]。Casas等[13]報道的199名食管小細胞癌患者中局限期與廣泛期的中位生存時間分別為8 vs 3個月，且不同化療方案是影響局限期患者生存率的重要因素，對于局限期患者，腫瘤＜5 cm、局部聯(lián)合全身治療與預后呈正相關(guān)，根據(jù)患者的身體狀況選擇合適治療方案與廣泛期患者的預后呈正相關(guān)。Ku等[14]報道的25例食管及食管胃結(jié)合部小細胞癌患者的總中位生存時間為19.8個月，局限期與廣泛期患者分別為22.3 vs 8.5個月（P =0.02）。Chen等[15]報道的211例食管小細胞癌患者中，T1、T2、T3、T4期患者的中位生存時間分別為27.0 vs 19.0 vs 13.0 vs 8.0個月（P＜0.001）。其他文獻報道的中位生存期從7～15.5個月不等。可見原發(fā)性食管小細胞癌即使經(jīng)過治療，預后仍然很差，也有報道顯示混合型神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤較單純型預后較好[2]。

4 治療

4.1 化療

食管小細胞癌的最佳治療方案目前并不清楚，存在較多爭議。由于組織學特點相似，大多數(shù)食管小細胞癌患者的治療方案目前主要參照小細胞肺癌的治療。主要包括單獨全身治療（化療）及全身治療聯(lián)合局部治療（放療）。全身治療首選以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，化療方案以鉑類聯(lián)合依托泊苷為標準一線方案，也可選擇氨柔比星、伊立替康、氟尿嘧啶、博來霉素、卡培他濱、紫杉類等聯(lián)合化療方案[16]。Bennouna等[17]報道以順鉑為基礎(chǔ)的化療是治療食管小細胞癌的首選。Chin等[18]的研究顯示對于局限期和廣泛期的食管小細胞癌患者，順鉑+伊立替康是一種有效的治療方案，其反應率（RR）可達83%。Chen等[15]報道對于IIB期及Ⅲ期接受了新輔助/誘導化療的患者較沒有接受新輔助/誘導化療的生存期更長（13.0 vs 6.1個月，P=0.003），而對于IV期患者，接受化療的患者較未化療者有更長的中位生存期（12.5 vs 4個月,P＜0.001）。一項來自日本的隨機試驗結(jié)果顯示[19]，對于廣泛期的小細胞肺癌患者，順鉑聯(lián)合伊立替康的療效優(yōu)于順鉑+依托泊苷。對于一線化療失敗的患者，尤其是Ki-67＜55%～60%的患者[20]，也可嘗試以替莫唑胺為基礎(chǔ)的方案?？梢姡皂樸K+依托泊苷或順鉑聯(lián)合伊立替康作為原發(fā)性小細胞食管癌的一線化療方案已逐漸形成共識，對于一線方案化療失敗的患者及復發(fā)化療如何選擇方案目前報道較少。

4.2 治療手術(shù)

考慮到食管小細胞癌早期可出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，是否應將外科治療作為小細胞食管癌治療方案的組成部分目前尚存在爭議。據(jù)報道，食管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者外科治療后的中位生存時間在亞洲人群為3.1～19個月，而西方人群為5.3～20個月[3]。Casas等[13]研究顯示手術(shù)+化療較單純手術(shù)明顯提高了生存率（20 vs 5個月）。Kukar等[21]提倡將外科治療作為食管小細胞癌治療方案的組成部分。在日本，手術(shù)+化療已成為局限期食管小細胞癌的一線治療方案。而Chen等[15]報道對于I期和IIA期的食管小細胞癌患者，手術(shù)聯(lián)合化療與單獨手術(shù)患者的中位生存期相似（29 vs 24個月，P=0.719），手術(shù)聯(lián)合放化療較手術(shù)聯(lián)合化療患者有更長的中位生存期（25.7 vs 12.5個月，P=0.236），但無統(tǒng)計學意義。然而，Ku等[14]研究顯示采用和小細胞肺癌治療相同的誘導化療+放化療的方案，患者可獲得長期生存，因此他們認為若放化療可以達到完全緩解，則外科治療不是小細胞癌治療方案中的必要組成分。在一項納入126例結(jié)直腸高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌的回顧性研究中，手術(shù)治療并未體現(xiàn)生存優(yōu)勢[12]。另一項包括1367例結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的回顧性研究也顯示出外科治療并未使小細胞癌患者生存獲益（18 vs 14個月，P= 0.95）[22]。

4.3 放療

放射治療做為一種局部治療的手段，除非患者情況特殊，否則很少單獨應用，往往與全身化療或手術(shù)聯(lián)合進行，已經(jīng)證實其較化療后再行放療可使患者獲益。Chen等[15]研究顯示放療聯(lián)合化療較單獨化療可使原發(fā)性食管小細胞癌患者獲得更長的中位生存期（13.2 vs 8.9個月,P=0.014）。在一項包括231例局限期小細胞肺癌患者的Ⅲ期研究中證實同步放化療與序貫放化療的中位總生存時間分別為27.2 vs 19.7個月[23]?；熉?lián)合放射治療已經(jīng)被NCCN指南和許多組織贊同，可見放療的作用得到了認同，同步放化療毒副反應重，但是效果似乎好于序貫治療。

5 展望

小細胞癌主要見于肺組織，肺外小細胞癌常見于唾液腺、咽喉部、食管、胃、胰腺、結(jié)腸、直腸、膀胱、胸腺、皮膚、乳腺及子宮等。原發(fā)性食管小細胞癌是食管疾病中一種極為少見的病理類型，McKeown早在在1952年首次報道了食管小細胞癌。與小細胞肺癌生物學特性相似，食管小細胞癌也具有惡性程度高、早期出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移、預后差等特點，患者大多在就診時已經(jīng)出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，即使在早期患者中，遠處轉(zhuǎn)移、多發(fā)轉(zhuǎn)移也很常見，主要轉(zhuǎn)移部位有肝、骨、腦、腎上腺、肺等。臨床表現(xiàn)以進食吞咽梗阻和體重下降最常見，分布多位于中下段。其治療目前大多參照肺小細胞肺癌的治療方案。隨著診斷水平的不斷提高，國內(nèi)外關(guān)于食管小細胞癌的報道也逐漸增多，但大多數(shù)文獻為回顧性個案報道。由于食管小細胞癌的發(fā)病率極低，存在爭議較多，尤其是最佳治療。但有一點似乎得到了大家的認同，即單純治療（包括單純化療、放療或手術(shù)）并不被推薦，個體化的綜合治療越來越被大家接受，化療仍是綜合治療的基礎(chǔ)，外科治療的意義仍有異議，但預防性腦照射已被推薦用于預防腦轉(zhuǎn)移[24]。目前要進行前瞻性完全隨機對照試驗十分困難，諸多爭議有待于進一步聯(lián)合多中心大樣本進行研究證實。

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（2016-05-31收稿）

R735.1；R730.4

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.06.001

韓泳濤，男，教授。E-mail：hanyongt@yahoo.com.cn