楊敏綜述，李曉明審校

（西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，四川瀘州646000）

白血病的靶向治療進展

楊敏綜述，李曉明審校

（西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，四川瀘州646000）

白血??；靶向治療；基因；免疫

白血病（leukemia）是一類造血干細胞惡性克隆性疾病。雖然隨著化療方案的不斷優(yōu)化，白血病的預后已經(jīng)有了很大的改善，但難治性、復發(fā)性的病例仍然缺乏安全有效的治療方法。白血病潛在的治療靶點及新型靶向治療藥物和方法已成為當今研究熱點。靶向治療能夠選擇性地去除白血病細胞并能克服耐藥,故在白血病的治療中有著深遠的意義和作用。本文綜述了目前正在用于治療白血病的靶向治療，介紹一些最新的進展。

1 針對融合基因的靶向治療

1.1 針對Bcr-Abl融合基因的靶向治療

9號和22號染色體發(fā)生易位形成費城染色體產(chǎn)生Bcr-Abl融合基因，該融合基因通過編碼P210等蛋白，增強酪氨酸激酶活性，從而激活wet/β-catenin、JAK2/STAT5、PI3K/ AKT/MTOR等信號轉(zhuǎn)導途徑，導致細胞增殖失控凋亡受阻，這發(fā)生在大約100%的慢性髓細胞白血病（chromic myelogenous leukemia，CML）、20%的成人急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）、5%的成人急性髓細胞白血病（acute myelogenous leukemia，AML）[1]。酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）可競爭性結(jié)合酪氨酸激酶催化部位的ATP結(jié)合位點，抑制其活性，且對正常細胞無殺傷作用，首個上市的TKI-伊馬替尼對CML的靶向治療取得了很大成功，但其存在耐藥問題，而Bcr-Abl激酶結(jié)合位點突變是產(chǎn)生耐藥的主要機制。第二代TKI如尼羅替尼和達沙替尼對大部分突變產(chǎn)生的耐藥有作用，但不能克服T315I突變。第三代TKI ponatinib是臨床可用的唯一能抵抗T315I突變的藥物，雖被批準用于治療CML，但由于其嚴重的心臟毒性，現(xiàn)已暫時退出美國市場[2-3]。最近報道，部分服用TKI藥物治療的CML患者已獲得持續(xù)的完整的分子學緩解，可停止服藥[4]。

1.2 針對FLT3突變的靶向治療

AML中約25%~30%的患者存在FLT3基因突變[5],其主要形式是內(nèi)部串聯(lián)重復（ITD）。這部分AML常具有外周血計數(shù)高、預后差、易復發(fā)等臨床特征。FLT3是III類酪氨酸激酶受體的一種，F(xiàn)LT3基因突變可促進細胞增殖、抑制細胞凋亡，主要機制是激活RAS/MAPK、STAT5和PI3K/ATK異常信號轉(zhuǎn)導途徑，目前研究顯示FLT3/ITD的存在與AML患者的預后不良相關(guān)。索拉非尼是一種多靶點抗腫瘤藥，通過抑制FLT3自身磷酸化，阻斷下游信號通路，進而誘導白血病細胞凋亡。FLT3激酶抑制劑，如lestaurtinib已經(jīng)進入臨床前和臨床研究，然而迄今為止，lestaurtinib還沒有被FDA批準用于AML的臨床使用，主要原因是“脫靶”效應(yīng)、殺傷正常細胞及耐藥突變的發(fā)生[6]。

1.3 針對PML-RAR融合基因的靶向治療

15號和17號染色體發(fā)生易位，形成PML-RARa融合基因，產(chǎn)生融合蛋白，影響了正常的RARa信號通路，使細胞分化停止在早幼粒階段，導致急性早幼粒細胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia，APL）。全反式維甲酸（all-transretinoic acid,ATRA）通過與維A酸受體結(jié)合，靶向誘導降解PML-RARa融合蛋白并改變其構(gòu)象，從而解除基因的轉(zhuǎn)錄抑制，使停止在早幼粒細胞階段的白血病細胞分化成熟。ARTA能使90%以上的APL患者得到完全緩解，而不引起骨髓抑制，且能迅速改善患者的出血傾向，但仍有維甲酸綜合征、白細胞增多癥等并發(fā)癥。單用ATRA易復發(fā)，臨床上常與三氧化二砷（ATO）聯(lián)合使用，ATRA是作用于PML-RARa融合蛋白的RARa的部位，而ATO則通過降解PML的部分發(fā)揮作用，因此兩者具有協(xié)同效應(yīng)，該聯(lián)合方案可明顯降低APL的復發(fā)率，提高完全緩解率及長期生存率[7]。

2 針對信號轉(zhuǎn)導通路的靶向治療

2.1 PI3K/AKT/MTOR信號通路抑制劑

50%以上的AML以及多達88%ALL、CML、慢性淋巴細胞白血?。╟hromic lymphoblastic leukemia，CLL）中存在PI3K/ AKT/mTOR信號通路異常活化[8]，該通路參與轉(zhuǎn)錄、翻譯、分化及凋亡等多種細胞功能。mTOR靶點抑制劑是目前針對此通路研究最多、最見成效的抑制劑，此外還有AKT抑制劑、選擇性PI3K抑制劑、pan-PI3K抑制劑等。由于第一代mTOR抑制劑抗腫瘤作用有限，穩(wěn)定性較低，故不被用于抗癌治療，其他的雷帕霉素及其類似物目前正在進行臨床試驗。新型AKT抑制劑perifosine（kpx-0401）通過阻止AKT到質(zhì)膜招募遷移、促進通路中相關(guān)分子降解以殺死白血病細胞等發(fā)揮治療作用，II期臨床試驗顯示perifosine可阻止患者疾病發(fā)展[9]。Brown JR等研究表明單劑pilaralisib對白血病患者有一定臨床作用，支持進一步研究[10]。

2.2 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路抑制劑

MAPK可從胞外向胞內(nèi)傳遞信號，參與凋亡、分化、自噬等細胞活動，MAPK信號通路的主要信號途徑有：Ras-Rat-ERK通路、JNK-SAPK通路，p38MAPK通路。ERK（細胞外信號調(diào)節(jié)激酶）是Ras-Rat-ERK信號途徑的重要組成成分，它的持續(xù)激活可促進細胞增殖和抑制細胞凋亡。ERK抑制劑與CGE和PI3K抑制劑聯(lián)合使用能增強誘導細胞凋亡的作用[11]。以往的研究表明，和厚樸酚（HNK）可下調(diào)ERK1/2及其上游的MEK1/2信號通路，使HL-60細胞停滯于G0/G1期以抑制HL-60細胞增殖。JNK-SAPK信號通路與細胞凋亡、自噬有關(guān)，可增強白血病細胞藥物敏感性。p38 MAPK信號通路的活化在急性白血病（acute leukemia，AL）中可增強化療藥物誘導細胞凋亡的作用。

3 單克隆抗體

3.1 非結(jié)合型

CD20在B-ALL細胞中高表達。CD20單抗（利妥昔單抗）是人鼠嵌合型單抗。Ofatumumab（奧法木單抗）是新型CD20單抗，對復發(fā)性/難治性患者比高劑量利妥昔單抗更為有益，GA101是一個II型糖化的人源化CD20單克隆抗體，它與利妥昔單抗所結(jié)合的位點完全不同且更廣泛，其療效可能更強[12]，Obinutuzumab（阿托珠單抗）是一種新型的糖基化II型抗CD20單克隆抗體，對CD20的表位有高親和力，其細胞毒性比利妥昔單抗強，有研究證實Obinutuzumab與苯丁酸氮芥聯(lián)合應(yīng)用是未經(jīng)治療的老年CLL患者新的治療選擇，其安全而有效[13]。

比較成熟的T-ALL或B-ALL細胞高水平表達CD52。CD52單抗（阿倫單抗）是基因重組人IgUl，最早用于異基因造血干細胞移植時體外清除T-淋巴細胞，以預防移植物抗宿主病。阿倫單抗對前體B-ALL和前體T-ALL的療效還需要進一步研究。

99%以上的前體B-ALL表達CD22。Epratuzumab（依帕珠單抗）是人CD22單克隆抗體，通過與CD22的細胞外區(qū)結(jié)合后移入細胞內(nèi)，從而調(diào)控B淋巴細胞功能和信號轉(zhuǎn)導，Epratuzumab對化療藥物還有增敏作用。

AML細胞表達高水平的IL-3α受體（CD123）。CD123單克隆抗體已被證明在體外有抗白血病活性[14]。

3.2 與免疫毒素或化療藥物結(jié)合型

CD33主要表達在AML細胞，吉姆單抗（gemtuzumab）是人源化CD33單抗，與抗癌抗生素奧佐米星（Ozogamicin）結(jié)合后簡稱GO。最初被FAD批準用于治療AML，但后因其毒性和III期臨床試驗顯示缺乏療效而退出市場[15]，由于大部分pro-B-ALL和T-ALL伴隨表達CD33，因此觀察GO對二者的療效是有必要的。Tsunemine H等[16]報道對于標準化療中早期復發(fā)的CD33陽性患者，GO單藥可用于其搶救治療。

3.3 雙特異性抗體

研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有的proB-ALL都表達CD19。Blinatumomab（蘭妥莫單抗）是作用于CD19和CD3的單一肽鏈結(jié)構(gòu)的雙向性單克隆抗體，最初被用于治療難治性B-NHL，2014年FDA批準Blinatumomab用于治療費城染色體陰性的復發(fā)性或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病[17]。最常見的不良反應(yīng)包括頭痛、發(fā)熱性中性粒細胞減少、惡心、貧血、低血鉀。體外研究表明，雙特異性抗體的方法可能是治療CML的一個強大的免疫治療策略[18]。

CD20-TDB是一個靶向B細胞CD20、CD3的T細胞依賴的雙特異性抗體，通過在白血病體外和體內(nèi)殺滅CD20高表達的B細胞而發(fā)揮作用。

3.4 與放射性核素結(jié)合型

白血病放射免疫治療（radioimmunotherapy，RIT）主要的放射性核素有β粒子、低能俄歇電子，以及α衰變同位素[19]。CD33表達于髓系白血病細胞。標記了131I的CD33用于復發(fā)性/難治性AML骨髓移植前的預處理。85%~90%AL表達CD45。抗CD45抗體介導的RIT療效的臨床研究都依賴于造血干細胞移植（HCT）后重建造血，有動物實驗表明：結(jié)合90Y的CD45比結(jié)合177Lu的CD45治療AML白血病更有效、毒性更輕。188Re（2.12 MeV）標記的抗CD66抗體已被用于治療高危白血病。α射線如213Bi能夠短距離釋放高能射線，這為白血病的靶向治療提供了優(yōu)勢，Kornblit B等[20]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)使用α放射核素進行RIT是同種異體造血細胞移植前預處理唯一安全有效的方式。這些藥物在臨床上的使用局限主要是放射性核素半衰期短，可能導致其在骨髓停留時間短。最近CD25和CD30開始成為放射免疫治療新的探索目標。

4 細胞免疫治療

4.1 靶向CD19的CAR-T細胞

嵌合型抗原受體（CAR）是人工構(gòu)建的融合基因編碼的跨膜分子，將CAR的結(jié)構(gòu)通過基因工程轉(zhuǎn)人T細胞后獲得CAR-T細胞。CAR-T細胞能夠特異的識別及殺傷腫瘤抗原。95%以上的B細胞惡性腫瘤持續(xù)表達CD19[21]。靶向CD19的CAR-T在難治性CLL和復發(fā)性ALL的治療中表現(xiàn)出減少早期化療、低腫瘤負荷和更少的微小殘留病灶的優(yōu)點，CAR-T有治愈晚期CLL患者的可能[22]。Lee DW等在其對靶向CD19 CAR-T治療ALL的I期劑量遞增實驗中表明該治療最大耐受劑量為每公斤體重1×106個靶向CD19 CART細胞，該治療是可行的、安全的，同時具有有效的抗白血病活性[23]。但其仍存在毒副作用，如導致B細胞無能及細胞因子釋放綜合征等，已有研究表明降低患者體內(nèi)的炎性細胞因子水平是降低CAR-T治療毒副作用的方法[24]。

4.2 其他抗體表位CAR修飾的T細胞

CD20在B細胞性ALL中，主要表達在proB-ALL細胞上?；颊咴诎邢駽D20 CAR-T細胞回輸后，CD20+的B細胞水平均下降。靶向CD23的CAR-T細胞在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出對CD23+的CLL細胞的特異性細胞毒活性（平均能溶解58%的腫瘤細胞），與靶向CD19的CAR-T細胞不同，靶向CD23的CAR-T細胞對正常B淋巴細胞沒有顯著毒性,其是否更有臨床意義，需更進一步研究[25]。ROR1在BCLL高表達，而不在正常B細胞表達，ROR1具有癌胚基因的特性，靶向ROR1的CAR-T細胞可能對B-CLL有治療效果[26]。

4.3 其他細胞免疫治療

CIK（細胞因子誘導的殺傷細胞）同時具有T淋巴細胞和NK細胞非MHC（主要組織相容性復合體）限制性兩種抗腫瘤效應(yīng)。在AML患者中CIK細胞具有高水平分泌抗腫瘤細胞因子的能力，能有效緩解進展期AML患者的疾病進展,且無明顯毒副作用；自體CIK細胞聯(lián)合小劑量IL-2免疫增強胸腺肽對老年B-CLL患者的治療安全有效[27]，CIK（IL-15）細胞可治療造血干細胞移植后復發(fā)的白血病[28]。但針對體內(nèi)腫瘤負荷高的患者，CIK無法長期靶向有效殺傷腫瘤細胞達到治療目的。DC（樹突狀細胞）是體內(nèi)最強的腫瘤抗原提呈細胞，能夠顯著刺激初始T淋巴細胞增殖。DC與CIK共培養(yǎng)細胞DC-CIK過繼療法具有強大的抗腫瘤效應(yīng)，是過繼與被動免疫療法的結(jié)合[29]。

5 其他新靶點及藥物

5.1 CXCL12-CXCR4

CXCL12是一種趨化因子，與趨化因子受體CXCR4相結(jié)合形成CXCL12-CXCR4偶聯(lián)分子對，通過其介導的趨化作用，白血病細胞遷移至骨髓微龕存活并進行增殖。AML患者白血病細胞中CXCR4的水平明顯升高，CXCR4的高表達提示預后不良，CXCR4可能是白血病治療的新靶點；CXCR4的抑制增加了FLT3突變型白血病細胞對于FLT3抑制劑sorafenib的敏感性，CXCR4抑制劑與酪氨酸酶抑制劑可聯(lián)合用于治療CML。針對CXCL12/CXCR4相互作用有助于抵抗白血病細胞信號轉(zhuǎn)導抑制劑和化療誘導的細胞凋亡這一假設(shè)，目前正在進行一系列的I/II期試驗研究[30]。

5.2 黏附分子CD44

黏附分子CD44高表達于AML及CLL細胞。CD44通過清除成骨龕以阻斷白血病細胞的分化和凋亡。動物實驗表明，CD44單克隆抗體H90可抑制AML、CML的進展，并誘導其分化[31]。CD44特異性人源化抗體（rg7356）直接殺傷白血病細胞，而對正常B細胞的影響不大，對表達ZAP-70的CLL患者有治療活性[32]。全反式維甲酸（ATRA）通過下調(diào)CD44從而介導HL-60細胞的誘導分化。下調(diào)CD44基因的表達可抑制多藥耐藥白血病細胞株K562/A02細胞增殖，誘導其凋亡和有效逆轉(zhuǎn)K562/A02細胞的多藥耐藥性[33]。

5.3 HIF-1α/VEGF途徑

缺氧誘導因子1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）是一種氧依賴激活地轉(zhuǎn)錄因子。在白血病細胞中存在HIF-1α的異常表達，CML患者外周血和骨髓中VEGF高表達，在缺氧的骨髓組織內(nèi)，通過HIF-1α調(diào)控VEGF的轉(zhuǎn)錄與表達，促進骨髓組織中異常血管的新生，滿足快速生長的白血病細胞對氧和養(yǎng)分的需要，抑制HIF-1α/VEGF途徑可作為靶向治療白血病的新方法。皂苷Rg3通過調(diào)節(jié)HIF-1α和VEGF的抗血管生成活性而表現(xiàn)出部分的抗白血病作用[34]。HIF-1在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)糖酵解酶，有越來越多的證據(jù)表明，伊馬替尼耐藥的白血病細胞存在糖代謝異常，因此可深入挖掘HIF-1與伊馬替尼耐藥相關(guān)機制[35]。

5.4 針對DNA甲基化的靶向治療

DNA甲基化是指DNA在甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下,以S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體,將甲基轉(zhuǎn)移到胞嘧啶的5′位置上,形成5-甲基胞嘧啶。DNA甲基化狀態(tài)的改變尤其是抑癌基因的過甲基化在白血病的發(fā)生、發(fā)展中有著重要的作用。DNA甲基化是一種可逆轉(zhuǎn)的基因修飾過程。通過去甲基化處理則可以恢復基因表達,從而達到治療目的。地西他濱又稱為5-雜氮-2′-脫氧胞苷,是一種特異性的甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑,可逆轉(zhuǎn)DNA甲基化過程,激活沉默失活的抑癌基因。在急慢性白血病的治療,特別是對靶向治療藥物耐藥、復發(fā)或難治性的老年患者有更明確的臨床意義。除了地西他濱等胞苷類似物外,還有其他抑制劑作用于不同的靶點從而達到去甲基化的效果。這些抑制劑大多處于臨床前試驗階段。

6 展望

隨著免疫學、細胞遺傳學、分子遺傳學及分子生物學的發(fā)展，白血病的靶向治療研究發(fā)展迅速、前景廣闊，新的藥物不斷出現(xiàn)，在不同人群中療效也不盡一致，合理的利用上述靶向藥物，有望在白血病治療上取得新的突破。骨髓微環(huán)境的深入研究，可能為治療白血病提供更多新的途徑。未來白血病有望實現(xiàn)個體化、更精準的治療。

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（2016-02-17收稿）

R733.7

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.06.024

楊敏（1989-）,女,碩士生。E-mail:961241911@qq.com