劉 倩，張 娜，李冬月，李 力

（河北省保定市第一中心醫(yī)院東院，河北 保定 071000）

吡格列酮聯(lián)合克羅米芬促進多囊卵巢綜合征排卵的臨床研究

劉 倩，張 娜，李冬月，李 力

（河北省保定市第一中心醫(yī)院東院，河北 保定 071000）

目的觀察吡格列酮（pioglitazone，Pio）與克羅米芬（clomiphene citrate，Cc）合用對多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者排卵的促進作用。方法選擇2013年6月至2015年6月接受治療的PCOS患者84例，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各42例。對照組月經(jīng)后5 d口服克羅米芬治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上口服吡格列酮治療。比較兩組治療前后性激素水平、卵巢大小、絨毛膜促性腺激素(HCG)日成熟卵泡數(shù)及子宮內(nèi)膜厚度（endometrial thickness，EMT），并評價綜合療效。結(jié)果治療前，兩組性激素水平、卵巢大小、成熟卵泡數(shù)和EMT相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）；治療后，觀察組促黃體生成素（LH）、促卵泡生成激素（FSH）、睪酮（TEST）水平分別為（6．7±1．5）U／L、（3．5±0．7）U／L和（1．5±0．6）nmol／L，對照組為（8．2±2．4）U／L、（5．6±1．5）U／L和（3．2± 0．7）nmol／L，觀察組明顯低于對照組（P＜0．05）；治療后，觀察組卵巢大小和HCG日成熟卵泡數(shù)明顯小于對照組，而HCG日EMT明顯大于對照組（P＜0．05）；觀察組總有效率為92．86%，對照組為73．81%，兩組相比，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。結(jié)論吡格列酮聯(lián)合克羅米芬治療PCOS可明顯改善內(nèi)分泌，促進排卵，療效顯著，是治療PCOS安全有效的方案。

吡格列酮；克羅米芬；多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征(PCOS)為糖代謝紊亂與生殖功能障礙并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征，主要臨床特征為持續(xù)無排卵、雄激素水平過高及胰島素抵抗（IR）[1]。PCOS具有異質(zhì)性、不能治愈及進行性發(fā)展等特點，故形成一系列復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)，包括痤瘡、肥胖、多毛以及黑棘皮征等。研究表明，PCOS患者多存在不同程度高雄激素血癥（HA）和IR，HA與IR不僅相互影響，形成惡性循環(huán)，還能增加糖尿病、子宮內(nèi)膜癌及心血管疾病發(fā)生的風險，嚴重影響患者的生育功能和身心健康。目前，對于PCOS的治療，有藥物克羅米芬（clomiphene citrate，Cc）、促性腺激素誘導(dǎo)排卵治療、抗雄激素和抗胰島素治療、腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)及體外受精－胚胎移植等[2－3]。吡格列酮（pioglitazone，Pio）作為噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，具有改善IR和直接抑制雄激素合成，降低心血管疾病發(fā)生的作用。筆者于2013年6月至2015年6月觀察并評價了42例PCOS患者給予吡格列酮聯(lián)合克羅米芬治療的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準：符合中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學內(nèi)分泌學組2007年制訂的PCOS診斷標準；患者依從性好，能堅持完成本研究；試驗前3個月未使用過任何激素、避孕藥及對胰島素分泌有影響的藥物；患者病歷資料完整，經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，且知情受試。

排除標準：相關(guān)藥物過敏；合并先天性腎上腺皮質(zhì)增生；庫欣綜合征；甲狀腺疾病等。

病例分組：選擇2013年6月至2015年6月在本醫(yī)院接受治療的PCOS患者84例，均經(jīng)過激素測定和超聲相關(guān)檢查確診[4]。隨機均分為兩組，觀察組患者年齡21～33歲，平均（26．4±5．1）歲；體重指數(shù)(BMI)為21．9～27．6 kg／m2，平均（24．2±2．6）kg／m2；已婚20例，未婚 22例。對照組患者年齡 20～34歲，平均（25．9±5．5）歲；BMI指數(shù)為 21．4～27．5 kg／m2，平均（24．5±2．3）kg／m2；已婚18例，未婚24例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治療方法

對照組于月經(jīng)后5 d開始口服克羅米芬（廣州康和藥業(yè)有限公司，國藥準字H44021970，規(guī)格為每粒50 mg）50 mg／d，頓服，連服5 d。觀察組克羅米芬用法用量與對照組一致，在此基礎(chǔ)上口服吡格列酮片（上海凱寶藥業(yè)股份有限公司，國藥準字 H20070089，規(guī)格為每片15 mg），每次15 mg，2次／日，連服3個月，3個月后同對照組口服克羅米芬。

1．3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：對兩組治療前后性激素[促黃體生成素（LH）、促卵泡生成激素（FSH）、睪酮（TEST）]水平、卵巢大小、絨毛膜促性腺激素(HCG)日成熟卵泡數(shù)及EMT進行比較，并評價綜合療效?；颊邚脑陆?jīng)或撤退性出血的第2天和第5天清晨采空腹靜脈血5 mL，利用化學發(fā)光法（深圳新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學股份有限公司提供儀器及配套試劑）測定FSH，LH和TEST水平。

療效判定標準：治愈為臨床癥狀消失，卵巢形態(tài)和體積均恢復(fù)正常；有效為臨床癥狀得到明顯的緩解，卵巢形態(tài)和體積縮小幅度≥50%；無效為治療后癥狀無明顯改善，甚至加重?？傆行В街斡行А?/p>

1．4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表1至表3。

表1 兩組患者性激素水平比較（s，n＝42）

表1 兩組患者性激素水平比較（s，n＝42）

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后t值P LH（U／L）15．4±4．7 6．7±1．5 16．0±4．4 8．2±2．4 3．435＜0．001 FSH（U／L）6．4±1．1 3．5±0．7 6．5±1．2 5．6±1．5 8．222＜0．001 TEST（nmol／L）6．9±1．6 1．5±0．6 6．5±2．0 3．2±0．7 11．94＜0．001

表2 兩組患者卵巢成熟度比較（s，n＝42）

表2 兩組患者卵巢成熟度比較（s，n＝42）

組別觀察組卵巢大小10．5±對照組t值P（cm）2．6 12．8±2．3 4．294＜0．001 HCG日成熟卵泡數(shù)（個）1．0±0．3 2．1±0．6 10．630＜0．001 HCG日EMT（mm）8．6±0．8 8．1±0．6 3．240＜0．01

表3 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝42]

3 討論

PCOS常發(fā)生于青春期或生育期，發(fā)病率為5% ～10%，是全身性神經(jīng)－內(nèi)分泌－代謝網(wǎng)絡(luò)失調(diào)的異質(zhì)綜合征，具有異質(zhì)性、不能治愈及進行性發(fā)展等特點。研究表明，PCOS患者多存在不同程度HA和IR，HA與IR不僅相互影響，可形成惡性循環(huán)[5]，還能增加糖尿病、子宮內(nèi)膜癌及心血管疾病發(fā)生的風險，嚴重影響患者的生育功能和身心健康。降低胰島素及雄激素水平，改善患者內(nèi)分泌和代謝紊亂狀態(tài)，促進排卵，提高排卵率，減少和預(yù)防并發(fā)癥成為 PCOS治療的關(guān)鍵[6－8]。目前，對于PCOS的治療，有藥物克羅米芬、促性腺激素誘導(dǎo)排卵治療、抗雄激素和抗胰島素治療、腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)及體外受精－胚胎移植等。臨床選用克羅米芬作為一線促排卵藥物，但其抗雌激素作用具有耐藥性，臨床排卵率高，但妊娠率較低。因此，隨著對PCOS機制研究的深入，常采用多種藥物替代或協(xié)同克羅米芬行促排卵治療以避免其缺陷[9]。

克羅米芬和己烯雌酚的基本化學結(jié)構(gòu)相似，同時具有激動和拮抗雌激素的功能，目前其促進排卵的作用機制尚未明確。但已有研究表明，克羅米芬可能作用于下丘腦部位發(fā)揮拮抗作用，在該部位搶先占據(jù)雌激素受體的結(jié)合位點[10]，抑制雌激素的負反饋，增加腺垂體促性腺細胞釋放促性腺激素的量，從而促進卵泡發(fā)育，促使LH排卵峰形成，誘發(fā)排卵。而吡格列酮作為噻唑烷二酮類的胰島素增敏劑，既可增加對葡萄糖的攝取利用，延緩腸道對葡萄糖的吸收，抑制糖異生并促進糖的無氧酵解，從而改善糖代謝，降低體重[11－13]；還可增加胰島素敏感性，抑制肝糖原異生和肝葡萄糖輸出，糾正IR，從而降低高胰島血癥，調(diào)節(jié)血糖和血脂[14－15]，進而控制體重，改善月經(jīng)周期及其臨床癥狀，誘導(dǎo)排卵，促進妊娠。

本研究結(jié)果顯示，PCOS患者應(yīng)用吡格列酮后大多數(shù)恢復(fù)有排卵月經(jīng)，排卵率明顯增加，且若加用其他促排卵藥物，將能更有效地提高排卵率。同時，吡格列酮與克羅米芬聯(lián)合治療后LH，F(xiàn)SH和TEST水平降低更明顯，即間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化(Met)引起的胰島素水平降低，減輕了胰島素對LH的刺激，使LH的分泌得到控制，從而控制了性激素水平。本研究結(jié)果還表明，經(jīng)過連續(xù)的治療，患者臨床癥狀顯著改善，符合研究預(yù)期。

綜上所述，吡格列酮與克羅米芬聯(lián)合治療PCOS，可明顯改善內(nèi)分泌狀態(tài)，促進排卵，且療效顯著，是治療PCOS安全有效的方案。

[1]Gill S，Gemmell A，Colleran R，et al．Does Metformin combined with Clomiphene Citrate improve fertility related outcomes in Clomiphene resistant women with PCOS:A systematic review[J]．Middle East Fertility Society Journal，2014，19(2):81－88．

[2]辛俊英，辛連芳，白連祥，等．吡格列酮聯(lián)合克羅米酚促進多囊卵巢綜合癥排卵效果分析[J]．海南醫(yī)學院學報，2011，17(12): 1 679－1 680．

[3]Savaris RF，Groll JM，Young SL，et al．Progesterone resistance in PCOS endometrium:a microarray analysis in clomiphene citratetreated and artificial menstrual cycles[J]．The Journal of Clinical Endocrinology＆Metabolism，2011，96(6):1 737－1 746．

[4]許麗華，車小群，韋 冰，等．吡格列酮通過改善局部炎癥協(xié)同克羅米酚治療多囊卵巢綜合征[J]．中國婦幼保健，2014，29(12):1 876－1 878．

[5]Misso ML，Costello MF，Garrubba M，et al．Metformin versus clomiphene citrate for infertility in non－obese women with polycystic ovary syndrome:a systematic review and meta－analysis[J]．Human Reproduction Update，2013，19(1):2－11．

[6]盧 姍，馬向華，沈 捷，等．單藥或聯(lián)合用藥對多囊卵巢綜合征促排卵效果的對照研究[J]．醫(yī)學研究生學報，2011，24(3): 263－267．

[7]莊小瑜．不同藥物預(yù)處理多囊卵巢綜合征并不孕患者的療效及不良反應(yīng)分析[J]．河北醫(yī)藥，2013(20):3 074－3 075．

[8]Morin－Papunen L，Rantala AS，Unkila－Kallio L，et al．Metformin improves pregnancy and live－birth rates in women with polycystic ovary syndrome(PCOS):a multicenter，double－blind，placebo－controlled randomized trial[J]．The Journal of Clinical Endocrinology＆Metabolism，2012，97(5):1 492－1 500．

[9]王立娜．炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合吡格列酮治療多囊卵巢綜合征的效果觀察[J]．山東醫(yī)藥，2015，55(13):54－55．

[10]Mohsen IA．A randomized controlled trial of the effect of rosiglitazone and clomiphene citrate versus clomiphene citrate alone in overweight／obese women with polycystic ovary syndrome[J]．Gynecological Endocrinology，2012，28(4):269－272．

[11]Takahashi T，Igarashi H，Hara S，et al．Brachial－to－ankle pulse wave velocity as an independent prognostic factor for ovulatory response to clomiphene citrate in women with polycystic ovary syndrome[J]．Journal of Ovarian Research，2014，7(1):1－8．

[12]孫玲珍．吡格列酮聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征療效觀察[J]．海南醫(yī)學，2012，23(24):68－69．

[13]Begum MR，Akhter S，Ehsan M，et al．Pretreatment and co－administration of oral anti－diabetic agent with clomiphene citrate or rFSH for ovulation induction in clomiphene－citrate－resistant polycystic ovary syndrome[J]．Journal of Obstetrics and Gynaecology Research，2013，39(5):966－973．

[14]馮益敏．吡格列酮聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征療效觀察[J]．山東醫(yī)藥，2011，51(34):77－78．

[15]Fattah GA，Al Mohammady M，Hamed DA．Combined pioglitazone－metformin and clomiphene citrate versus metformin and clomiphene citrate in induction of ovulation in women with clomiphene citrate－resistant polycystic ovary syndrome[J]．Middle East Fertility Society Journal，2014，19(1):27－33．

Ovulation Promotion Effect of Pioglitazone Combination with Clomiphene Citrate in Patients with PCOS

Liu Qian,Zhang Na,Li Dongyue,Li Li
(East hospital of Baoding First Central Hospital,Baoding,Hebei,China 071000)

Objective To observe and explore the ovulation promotion effect of Pioglitazone (Pio)combined with Clomiphene citrate (Cc)in patients with PCOS．M ethods 84 PCOS patients from June 2013 to June 2015 in the hospital were selected and divided into two groups according to the random number table method,42 cases in each group for 5 ds．The control group was treated with Oral Cc,while the observation group was treated with Pio on the basis of the control group．Sex hormone (LH,FSH,TEST)levels,ovarian size,the number of mature follicles and endometrial thickness(EMT)at HCG day before and after treatment were recorded and compared and integrated effect were evaluated．Results The difference of LH,FSH,TEST,ovarian size,number of mature follicles and EMT at HCG day was not statistically significant before treatment(P＞0．05);after treatment,LH,FSH and TEST in the observation group were(6．7±1．5)U／L,(3．5±0．7)U／L and(1．5±0．6)nmol／L,while was(8．2±2．4)U／L,(5．6±1．5)U／L and(3．2±0．7)nmol／L in the control group,while the LH,FSH and TEST in observation group were significantly lower than the control group(P＜0．05);after treatment,ovarian size,number of mature follicles was significantly lower in observation group than in the control group(P＜0．05), while EMT was significantly higher in observation group than in the control group(P＜0．05);the total effective rate in observation group was 92．86%,which was significantly higher than 73．81% in the control group,the difference was statistically significant(P＜0．05)．Conclusion Pio combine with Cc therapy can significantly improve endocrine and promote ovulation in PCOS patients,has a significant effect,is a safe and effective treatment of PCOS．

pioglitazone;clomiphene citrate;PCOS;

R969．4；R984

A

1006－4931(2016)05－0033－03

劉倩，女，河北保定人，漢族，主治醫(yī)師，碩士研究生，研究方向為多囊卵巢綜合征患者在體外受精－胚胎移植過程中的監(jiān)測，（電子信箱）36648045＠qq．com；李力，女，河北保定人，漢族，主任醫(yī)師，主要從事多囊卵巢綜合征的臨床治療工作，本文通訊作者，（電子信箱）36648045＠qq．com。

2015－09－10)