郭　鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科， 陜西西安　710061)

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Cancer Cell:早期膀胱癌的分子分型可用于患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

郭鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科， 陜西西安710061)

膀胱癌；分子分型；臨床表型；發(fā)展預(yù)測(cè)

來自丹麥的研究人員通過對(duì)460例早期膀胱癌患者腫瘤樣本進(jìn)行全面的轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)非肌肉浸潤(rùn)型膀胱癌可以分為3個(gè)分子亞型，這種分型方法能預(yù)測(cè)哪些膀胱癌未來進(jìn)展為更惡性腫瘤，并為優(yōu)化治療方案提供依據(jù)，最近發(fā)表在《癌細(xì)胞》(HEDEGAARDJ,LAMYP,NORDENTOFTI,etal.Comprehensivetranscriptionalanalysisofearly-stageurothelialcarcinoma.CancerCell,2016,30, 27-42)雜志上。

每年丹麥新診斷的膀胱癌病例約為1 900例。診斷時(shí)，早期膀胱癌(NMIBC)只能發(fā)現(xiàn)患者膀胱表面的腫塊，但手術(shù)后進(jìn)展有很大差異。這些患者在接下來的很長(zhǎng)時(shí)間里，在不斷接受檢查的過程中總能發(fā)現(xiàn)很多新的腫塊。有些患者會(huì)發(fā)展為浸潤(rùn)性疾病，可能需要切除腫塊或接受化療。哪些因素驅(qū)動(dòng)進(jìn)展尚不清楚。非肌肉浸潤(rùn)型膀胱癌包括多種臨床表型，如Ta期腫瘤(非浸潤(rùn)，低級(jí)別到高級(jí)別)、原位癌(CIS，一種高級(jí)別的上皮內(nèi)癌癥)和T1期腫瘤(已發(fā)生浸潤(rùn))。目前人們只能通過上述病理結(jié)果及腫瘤大小、是否有淋巴轉(zhuǎn)移等因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，尚缺少已確認(rèn)的基于組織或體液的生物分子標(biāo)志物。

作者對(duì)丹麥及其他歐洲國(guó)家的460例非肌肉浸潤(rùn)型膀胱癌患者和16例肌肉浸潤(rùn)型膀胱癌患者的樣本進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)根據(jù)早期膀胱癌的分子差異和疾病的發(fā)展特征可以劃分為主要3種類型。類型1預(yù)后最好，其特征是表達(dá)早期細(xì)胞周期蛋白如CyclinD1等；類型2腫瘤高表達(dá)晚期細(xì)胞周期蛋白，并且富集原位癌；類型3腫瘤中原始細(xì)胞角蛋白和CD44高表達(dá)。作者對(duì)本醫(yī)院130例膀胱癌樣本(未包括在上述前瞻性研究?jī)?nèi))進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)T1期和高級(jí)別腫瘤、原位癌和高EORTC(EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer)評(píng)分腫瘤在類型2和類型3中更常見；而且大多數(shù)腫瘤進(jìn)展事件發(fā)生在類型2腫瘤患者，大多數(shù)肌肉浸潤(rùn)型膀胱癌屬于類型2腫瘤。這些結(jié)果表明上述分子分型對(duì)于評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和治療選擇均具有重要的意義。另外，目前有很多研究者參照乳腺癌分子分型，將膀胱癌分為管腔型和基底型，該研究小組發(fā)現(xiàn)類型1與類型2表現(xiàn)出管腔型腫瘤特征，而類型3的分子特征與基底型相似。

作者還對(duì)460例非肌肉浸潤(rùn)型膀胱癌腫瘤樣本的基因組改變進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)DNA損傷反應(yīng)通路、MAPK/ERK通路、ERBB家族基因突變與類型2腫瘤顯著相關(guān)，而PI3K/AKT/mTOR通路在59%的樣本中發(fā)生基因突變，但在3個(gè)類型中并無差異。APOBEC蛋白家族在哺乳動(dòng)物中執(zhí)行抗病毒入侵等功能，在肌肉浸潤(rùn)型膀胱癌中高突變；作者發(fā)現(xiàn)APOBEC表達(dá)及基因突變與類型2非肌肉浸潤(rùn)型膀胱癌腫瘤顯著相關(guān)，表明APOBEC基因家族可能是非肌肉浸潤(rùn)型膀胱癌進(jìn)展的重要推動(dòng)因素。研究者還發(fā)現(xiàn)，在86%的膀胱癌中，基因突變會(huì)影響基因組的結(jié)構(gòu)調(diào)控。這種新的認(rèn)識(shí)有助于我們利用新的藥物進(jìn)行靶向治療。

點(diǎn)評(píng):如何評(píng)估早期膀胱癌患者風(fēng)險(xiǎn)，一直是膀胱癌治療中的重要問題。如果確定有效的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，可以在早期就進(jìn)行膀胱全切，避免以后的多次復(fù)發(fā)與進(jìn)展，改善患者的預(yù)后。本研究的結(jié)果提示某些基因的表達(dá)或突變可作為潛在的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，有望在臨床工作中進(jìn)一步驗(yàn)證、應(yīng)用。研究也提供了潛在的膀胱癌治療靶點(diǎn)。

(編輯何宏靈)

R737

E

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.09.019

、丹麥奧胡斯大學(xué)附屬醫(yī)院的Dr.LARS教授表示：“這項(xiàng)研究為我們認(rèn)識(shí)早期癌癥的生物學(xué)特征提供了新的和有價(jià)值的觀點(diǎn)。臨床和藥物試驗(yàn)不能反映個(gè)體患者發(fā)展為浸潤(rùn)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)研究為我們?cè)u(píng)估患者風(fēng)險(xiǎn)和優(yōu)化治療方案提供新的工具?！?/p>