呂　蔡，張　杰，白志明

(1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院泌尿外科,海南?？凇?70208；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科,湖北武漢　430060)

?

·綜述·

腎細(xì)胞癌中microRNA相關(guān)研究新進(jìn)展

呂蔡1,2，張杰2，白志明1

(1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院泌尿外科,海南?？?70208；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科,湖北武漢430060)

腎細(xì)胞癌(RCC)是成人腎臟最常見的腫瘤，無癥狀RCC的發(fā)病率約占50%，30%的RCC患者就診時(shí)已伴有轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，迫切需要發(fā)現(xiàn)新的用于RCC診斷和治療的生物學(xué)靶標(biāo)。微小RNA(microRNA)是一種基因組編碼的、內(nèi)源性的、通過與目標(biāo)mRNA的3’端非翻譯區(qū)(3’UTR)互補(bǔ)結(jié)合在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)mRNA穩(wěn)定和翻譯的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。microRNA在腫瘤形成通路的調(diào)節(jié)中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)microRNA參與RCC的診斷、治療及預(yù)后等多個(gè)方面，針對(duì)RCC中microRNA調(diào)節(jié)機(jī)制的深入研究有望使RCC的診斷和治療產(chǎn)生新的變革，實(shí)現(xiàn)RCC治療個(gè)體化。

腎細(xì)胞癌；微小RNA；診斷；治療；預(yù)后

盡管近年來在腎細(xì)胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)的生物學(xué)研究、外科治療和新的靶向治療應(yīng)用方面有突破，但RCC患者的預(yù)后仍較差[1-2]，伴有轉(zhuǎn)移的RCC患者，其5年生存率僅9%[3]。發(fā)現(xiàn)晚、腫瘤異質(zhì)性、特別是缺乏早期檢測、分類和治療后監(jiān)測的分子標(biāo)志物成為RCC治療的主要障礙[4]。因此，迫切需要發(fā)現(xiàn)新的、可作為治療靶點(diǎn)的生物標(biāo)志物。隨著微小RNA(microRNA，miRNA)的發(fā)現(xiàn)，其在生理病理學(xué)進(jìn)程中的功能學(xué)研究不斷受到重視，近來研究顯示miRNA在多種不同腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移播散過程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用[5-6]，可能作為抑癌基因或原癌基因在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色[7]。本文結(jié)合新近國外文獻(xiàn)，綜述了miRNA在RCC的發(fā)病機(jī)理、診斷、預(yù)后以及治療等方面相關(guān)作用研究進(jìn)展。

1　microRNA概述

1993年由LEE等[8]首次報(bào)道的lin-4基因，隨后REINHART等[9]于2000年發(fā)現(xiàn)的第二個(gè)類似基因Let-7，它們都編碼一種長約22個(gè)核苷酸小RNA，被命名為微小RNA(microRNA，miRNA/miR)。miRNA是一種基因組編碼的、內(nèi)源性的、通過與目標(biāo)mRNA的3端非翻譯區(qū)(3’untranslatedregion, 3’UTR)互補(bǔ)序列結(jié)合在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)mRNA穩(wěn)定性和翻譯的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。當(dāng)miRNA與靶基因mRNA序列互補(bǔ)配對(duì)程度高時(shí)，可以使靶基因mRNA在互補(bǔ)區(qū)特異性降解；當(dāng)互補(bǔ)配對(duì)程度低時(shí)，miRNA則表現(xiàn)為抑制靶基因mRNA的翻譯，從而調(diào)控基因表達(dá)。

miRNA基因定位于蛋白編碼或非編碼基因的內(nèi)含子或外顯子區(qū)域，通過初級(jí)miRNA(pri-miRNA)、前體miRNA(pre-miRNA)、雙鏈miRNA片段等不同階段演變后最終形成成熟的單鏈miRNA。單鏈miRNA再進(jìn)入核蛋白復(fù)合體，與其他蛋白質(zhì)一起，參與組成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RNA-inducedsilencingcomplex，RISC)，進(jìn)而發(fā)揮調(diào)控作用。miRNA是腫瘤生成過程中重要的調(diào)節(jié)因子。miRNA基因表達(dá)的改變與大多數(shù)人類惡性腫瘤的發(fā)病有關(guān)。

2　與腎細(xì)胞癌相關(guān)的miRNA研究

miRNA在腫瘤形成通路的調(diào)節(jié)中起重要作用。與正常組織相比，miRNA在腫瘤組織中表達(dá)明顯異常，可以調(diào)節(jié)腫瘤形成過程中的重要節(jié)點(diǎn)，多項(xiàng)研究比較了RCC與正常腎組織中miRNAs表達(dá)譜差異[10-11]。

2.1與RCC病理生理相關(guān)的miRNAs透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(clearcellrenalcellcarcinoma,ccRCC)中VHL基因是一種抑癌基因，VHL基因的缺失可導(dǎo)致ccRCC的生長。一組40例ccRCC資料顯示，與癌旁正常腎組織相比，RCC組織中miR-185表達(dá)顯著降低，其表達(dá)與腫瘤大小、病理分級(jí)和TNM分期呈負(fù)相關(guān)。Luciferase實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)VEGFA是miR-185直接作用基因，在VHL基因失活的腎癌A498細(xì)胞中過表達(dá)miR-185可通過下調(diào)VEGFA表達(dá)抑制腎癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[12]。研究發(fā)現(xiàn)ccRCC組織中miR-335表達(dá)水平明顯下調(diào)，且與患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、T分期均顯著相關(guān)。過表達(dá)miR-335可抑制腎癌786-O和CaKi-1細(xì)胞的增殖和侵襲[13]。miR-29家族(miR-29a/b/c)在ccRCC組織中表達(dá)也明顯降低，上調(diào)miR-29家族表達(dá)，可抑制腎癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[14]。通過甲基化特異性PCR和亞硫酸氫根基因組序列PCR檢測顯示ccRCC組織中miR-492表達(dá)下調(diào)主要是由于其啟動(dòng)子區(qū)域CpG島甲基化引起，抑制了miR-492轉(zhuǎn)錄。通過使用DNA去甲基化試劑(5-氮雜-2’-脫氧胞苷)或組蛋白脫乙酰酶抑制劑(4-苯丁酸)，ccRCC細(xì)胞中miR-492表達(dá)可明顯上調(diào)，而腎癌細(xì)胞的增殖和侵襲活性受到明顯抑制，同時(shí)還促進(jìn)了腎癌細(xì)胞凋亡和粘附[15]。miR-106a在RCC組織中顯著低表達(dá)。過表達(dá)miR-106a可抑制腎癌細(xì)胞的增殖并停滯細(xì)胞周期在S/G2期，胰島素受體底物2(IRS-2)是miR-106a的直接作用基因，miR-106a可通過調(diào)控IRS-2同時(shí)抑制PI3K/Akt信號(hào)通路影響RCC進(jìn)展[16]。促分裂原活化蛋白激酶8(MAP3K8)在腎癌細(xì)胞中高表達(dá)，過表達(dá)miR-509-3p可抑制MAP3K8在mRNA和蛋白水平的表達(dá)，進(jìn)而抑制腎癌細(xì)胞的增殖和遷徙活性[17]。另外miR-510-5p[18]、miR-184[19]、miR-337[20]、miR-1[21]、miR-134[22]等在RCC組織中均呈明顯低表達(dá)，作為抑癌基因?qū)δI癌細(xì)胞的增殖、遷徙和侵襲活性以及細(xì)胞周期改變發(fā)揮重要作用。

2.2與RCC診斷相關(guān)的miRNAs影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和廣泛使用使得越來越多的早期RCC被發(fā)現(xiàn)，但仍有許多早期RCC難以與腎臟良性病變準(zhǔn)確鑒別，可能導(dǎo)致過度的接受腎切除手術(shù)，而且RCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的隨訪也僅僅依賴于影像學(xué)檢查和臨床癥狀的評(píng)估。因此，在血液或尿液中發(fā)現(xiàn)新的、具有較高特異性和敏感性、能夠早期診斷RCC、早期發(fā)現(xiàn)RCC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的腫瘤標(biāo)志物十分迫切。qRT-PCR技術(shù)有助于發(fā)現(xiàn)差異性mRNAs，發(fā)現(xiàn)與RCC病理亞型或分期特異性相關(guān)的miRNA表達(dá)譜。文獻(xiàn)報(bào)道活細(xì)胞可釋放miRNA進(jìn)入體液中，并可被其他細(xì)胞所攝取完成細(xì)胞間的信號(hào)交流。被釋放到細(xì)胞外的miRNA(細(xì)胞外miRs)通常有RNA結(jié)合蛋白保護(hù)并可嵌入內(nèi)循環(huán)毛細(xì)血管中[23]。由于具有相對(duì)穩(wěn)定的性質(zhì)，細(xì)胞外miRNA被認(rèn)為是可作為診斷、預(yù)測疾病的潛在生物學(xué)標(biāo)志物，甚至是可作為靶向治療的作用靶點(diǎn)。

循環(huán)miRNA被認(rèn)為具有腫瘤檢測的臨床應(yīng)用價(jià)值，但在RCC早期診斷中的應(yīng)用未知。WANG等[24]采集了25例RCC和健康對(duì)照組患者血清，利用TaqMan低密度陣列分析了754個(gè)血清miRNA水平，對(duì)于RCC患者血清中明顯異常調(diào)節(jié)的miRNAs，進(jìn)一步利用qRT-PCR在另一組107例RCC和對(duì)照組中進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RCC患者血清中miR-193a-3p、miR-362和miR-572水平明顯升高；而miR-28-5p和miR-378水平則顯著降低，即使是T1期患者同樣如此。這5種miRNAs組合后的敏感性為80%、特異性為71%?？赡苓@5種血清miRNAs聯(lián)合檢測將有助于臨床對(duì)早期RCC的輔助診斷。另有報(bào)道利用qRT-PCR檢測22例RCC患者和27例健康志愿者血漿中循環(huán)表皮生長因子/EGFR-MAPK相關(guān)的miR-7、miR-221和miR-222表達(dá)：結(jié)果相比健康人群，RCC患者有較高的循環(huán)miR-7表達(dá)水平(高6.1倍，P<0.001)，與攜帶低基因增殖譜RCC患者相比，攜帶中/高基因增殖譜腎細(xì)胞癌患者的疾病進(jìn)展周期明顯縮短，早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，總生存期短；且miR-7、miR-221和miR-222的表達(dá)均明顯升高[25]。提示中/高基因增殖譜是腎細(xì)胞癌的不利預(yù)后因素，miR-7、miR-221和miR-222表達(dá)可作為EGFR/MAPK信號(hào)活化的表型標(biāo)志物。而有關(guān)尿液miRNA作為泌尿系腫瘤生物標(biāo)志物的進(jìn)展也已見有報(bào)道。MLCOCHOVA等[26]詳細(xì)分析了尿液miRNA的起源、穩(wěn)定性、質(zhì)量控制以及作為泌尿系腫瘤新一類生物標(biāo)志物的可行性及其特征。

2.3與RCC預(yù)后相關(guān)的miRNAs通過綜合分析RCC全基因組miRNAs表達(dá)譜，有望發(fā)現(xiàn)具有預(yù)后價(jià)值的腫瘤特異性miRNA。薈萃研究分析了RCC組織與癌旁組織中差異miRNA表達(dá)譜作為RCC預(yù)后標(biāo)志物的意義，共納入29項(xiàng)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RCC組織中表達(dá)上調(diào)的miR-21、miR-210以及表達(dá)下調(diào)達(dá)的miR-141、miR-200c和miR-429均與癌特異性生存期(cancerspecificsurvival,CSS)有相關(guān)性[27]，認(rèn)為以這5種miRNAs為基礎(chǔ)的分類法可作為RCC(特別是ccRCC)評(píng)估CSS的預(yù)后預(yù)測工具，有助于RCC患者輔導(dǎo)和個(gè)體化治療方案的選擇。GE等[28]比較了58對(duì)腎癌與癌旁正常組織中miRNA差異表達(dá)譜，結(jié)果有147個(gè)miRNAs表達(dá)異常，并進(jìn)一步在411例ccRCC中檢測異常表達(dá)的miRNA與預(yù)后的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)22個(gè)miRNAs表達(dá)與患者生存期明顯相關(guān)，可作為獨(dú)立的預(yù)后監(jiān)測參數(shù)。相關(guān)研究也顯示ccRCC組織中miR-497[29]、miR-506[30]和miR-27a-3p[31]的異常表達(dá)均可作為腎癌復(fù)發(fā)及患者總生存率的獨(dú)立預(yù)測因子。

乳頭狀腎細(xì)胞癌(papillaryrenalcellcarcinoma,pRCC)是腎癌第二常見的亞型。為分析miRNAs表達(dá)譜與pRCC進(jìn)展和預(yù)后的關(guān)系，163例原發(fā)性pRCC患者納入回顧性觀察研究，與進(jìn)展相關(guān)的miRNAs表達(dá)譜中，26個(gè)miRNAs與病理分級(jí)有關(guān)、28個(gè)miRNAs與T分期有關(guān)、16個(gè)miRNAs與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)、3個(gè)miRNAs與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)、32個(gè)miRNAs與組織學(xué)類型有關(guān)[32]。其中12個(gè)miRNAs(miR-134、miR-379、miR-127、miR-452、miR-199a、miR-200c、miR-141、miR-3074、miR-1468、miR-181c、miR-1180andmiR-34a)與患者的生存期有關(guān)，多因素Cox回歸分析顯示miR-200c、miR-127、miR-34a和miR-181c是pRCC的獨(dú)立預(yù)后因素。靶基因預(yù)測顯示miR-200c有113個(gè)、miR-127有37個(gè)、miR-34a有180個(gè)靶基因，并包含有15個(gè)分子通路。因此特異性miRNA與pRCC的進(jìn)展和預(yù)后有關(guān)，miR-200c、miR-127、miR-34a可能是pRCC預(yù)后相關(guān)因子。

嫌色細(xì)胞性腎細(xì)胞癌(chromophobecellrenalcellcarcinoma,chRCC)是腎癌中第三常見組織亞型。GE等[33]收集了58例原發(fā)性chRCC患者，分析基因組miRNA表達(dá)譜，研究miRNA表達(dá)與chRCC患者進(jìn)展和預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果在22例chRCC患者中發(fā)現(xiàn)有105個(gè)miRNAs在腫瘤與瘤旁組織中有差異表達(dá)，其中27個(gè)miRNAs與病理T分期有關(guān)、9個(gè)miRNAs與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。而miR-191、miR-19a、miR-210、miR-425與患者無復(fù)發(fā)生存期和總生存期有顯著相關(guān)性，且miR-210是無復(fù)發(fā)生存期的獨(dú)立預(yù)后因子，認(rèn)為chRCC具有獨(dú)特miRNA表達(dá)譜，且與疾病進(jìn)展和預(yù)后有相關(guān)性。

2.4與RCC治療相關(guān)的miRNAsRCC的特點(diǎn)是對(duì)化療不敏感，miRNA的異常表達(dá)可能與腫瘤的化療敏感性有關(guān)。PENG等[34]利用qRT-PCR檢測了32對(duì)ccRCC組織標(biāo)本(含癌旁正常對(duì)照組)，發(fā)現(xiàn)腎癌組織中l(wèi)et-7b和let-7c表達(dá)明顯降低，且let-7b表達(dá)與病理分級(jí)有關(guān)。細(xì)胞增殖和克隆形成實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：經(jīng)let-7b或let-7c聯(lián)合5-FU轉(zhuǎn)染后腎癌786-O細(xì)胞增殖活性受到抑制，5-FU抗腫瘤效應(yīng)被加強(qiáng)。進(jìn)一步通過luciferase實(shí)驗(yàn)顯示，let-7b和let-7c可直接結(jié)合Akt2的3’UTR。過表達(dá)let-7b和let-7c可抑制Akt2表達(dá)，而抑制Akt2可通過凋亡通路增強(qiáng)5-FU的抗腫瘤敏感性。因此認(rèn)為let-7b和let-7c的異常調(diào)節(jié)可通過下調(diào)Akt2增強(qiáng)RCC細(xì)胞對(duì)5-FU的化療敏感性。

化療誘導(dǎo)的自噬活化作用常常與腫瘤化療抵抗有關(guān)。miR-30a可通過下調(diào)Beclin-1抑制自噬活性產(chǎn)生。在多種人RCC組織和細(xì)胞系中miR-30a表達(dá)是明顯降低的，同時(shí)其作用的Beclin-1基因表達(dá)是升高的。索拉菲尼誘導(dǎo)786-O和A498細(xì)胞的自噬活性作用可通過檢測p62降解、Beclin-1/自噬蛋白5上調(diào)和輕鏈3B-Ⅰ/-Ⅱ轉(zhuǎn)換等現(xiàn)象證實(shí)[35]。使786-O或A498細(xì)胞過表達(dá)miR-30a后可抑制Beclin-1的表達(dá)、同時(shí)強(qiáng)化了索拉菲尼對(duì)腎癌細(xì)胞的毒性作用。相反，沉默miR-30a后可使Beclin-1表達(dá)上調(diào)，并抑制了索拉菲尼的腎癌細(xì)胞毒性作用。自噬抑制劑，如氯喹，可增強(qiáng)索拉菲尼的活性，造成大量細(xì)胞凋亡。通過siRNA技術(shù)敲除Beclin-1或自噬蛋白5也可增加索拉菲尼誘導(dǎo)的腎癌細(xì)胞毒性。因此RCC中miR-30a的調(diào)節(jié)異?？赡芡ㄟ^自噬依賴性通路干預(yù)索拉菲尼介導(dǎo)凋亡作用的效果。

為制定個(gè)體化最佳治療方案，仍然需要不斷探索更好的預(yù)測標(biāo)志物。miRNA能夠調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為，可能成為評(píng)價(jià)腫瘤預(yù)后及預(yù)測治療效果的標(biāo)志物。

3　小　結(jié)

miRNA是內(nèi)源性非編碼小RNA，能夠抑制一系列目的基因的表達(dá)。研究miRNA在疾病進(jìn)展中的作用及其相關(guān)分子事件以及miRNA作為藥物靶點(diǎn)的可能性已經(jīng)成為熱點(diǎn)，以miRNA為基礎(chǔ)的治療能夠作為候選新藥用于臨床仍面臨著一系列嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)和條件要求[36]。盡管目前RCC的分子發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，但未來5年關(guān)于RCC基因和表觀遺傳的研究數(shù)據(jù)可能會(huì)出現(xiàn)井噴現(xiàn)象，挑戰(zhàn)在于如何利用這些數(shù)據(jù)信息發(fā)現(xiàn)可用于RCC診斷及預(yù)后的新的標(biāo)志物， 但是針對(duì)RCC中miRNA調(diào)節(jié)機(jī)制的深入研究有望使RCC的診斷和治療產(chǎn)生新的變革，實(shí)現(xiàn)RCC治療個(gè)體化時(shí)代。

[1]RAMANR,VAENAD.Immunotherapyinmetastaticrenalcellcarcinoma:Acomprehensivereview[J].BiomedResInt，2015,367354.

[2]SLABYO,REDOVAM,POPRACHA,etal.IdentificationofMicroRNAsassociatedwithearlyrelapseafternephrectomyinrenalcellcarcinomapatients[J].GenesChromosomesCancer，2012,51: 707-716.

[3]LIH,ZHAOJ,ZHANGJW,etal.MicroRNA-217,down-regulatedinclearcellrenalcellcarcinomaandassociatedwithlowersurvival,suppressescellproliferationandmigration[J].Neoplasma，2013，60: 511-515.

[4]LIM,WANGY,SONGY,etal.MicroRNAsinrenalcellcarcinoma:asystematicreviewofclinicalimplications(Review) [J].OncolRep，2015,33(4):1571-1578.

[5]BERTOLIG,CAVAC,CASTIGLIONII.MicroRNAs:NewBiomarkersforDiagnosis,Prognosis,TherapyPredictionandTherapeuticToolsforBreastCancer[J].Theranostics，2015,5(10): 1122-1143.

[6]WANGW,ZHANGE,LINC.MicroRNAsintumorangiogenesis[J].LifeSci，2015,136:28-35.

[7]LIZ,YUX,SHENJ,etal.MicroRNAdysregulationinuvealmelanoma:anewplayerentersthegame[J].Oncotarget,2015,6(7):4562-4568.

[8]LEERC,FEINBAUMRL,AMBROSV.TheC.eleganheterochronicgenelin-4encodessmallRNAswithantisensecomplementaritytolin-14[J].Cell,1993,75(5):843-854.

[9]REINHARTBJ,SLACKFJ,BASSONM,etal.The21-nucleotidelet-7RNAregulatesdevelopmentaltiminginCaenorhabditiselegans[J].Nature，2000,403(6772):901-906.

[10]MAL,QUL.ThefunctionofmicroRNAsinrenaldevelopmentandpathophysiology[J].JGenetGenomics，2013,40(4):143-152.

[11]HEH,WANGL,ZHOUW,etal.MicroRNAexpressionprofilinginclearcellrenalcellcarcinoma:identificationandfunctionalvalidationofkeymiRNAs[J].PLoSOne，2015,4(10):e0125672.

[12]MAX,SHEND,LIH,etal.MicroRNA-185inhibitscellproliferationandinducescellapoptosisbytargetingVEGFAdirectlyinvonHippel-Lindau-inactivatedclearcellrenalcellcarcinoma[J].UrolOncol,2015,33(4):169.e1-11.

[13]WANGK,CHENX,ZHANY,etal.miR-335inhibitstheproliferationandinvasionofclearcellrenalcellcarcinomacellsthroughdirectsuppressionofBCL-W[J].TumourBiol,2015,36(9): 6875-6882.

[14]NISHIKAWAR,CHIYOMARUT,ENOKIDAH,etal.Tumour-suppressivemicroRNA- 29sdirectlyregulateLOXL2expressionandinhibitcancercellmigrationandinvasioninrenalcellcarcinoma[J].FEBSLett,2015,589(16):2136-2145.

[15]WUA,WUK,LIM,etal.UpregulationofmicroRNA-492inducedbyepigeneticdrugtreatmentinhibitsthemalignantphenotypeofclearcellrenalcellcarcinomainvitro[J].MolMedRep,2015,12(1):1413-1420.

[16]MAY,ZHANGH,HEX,etal.miR-106ainhibitstheproliferationofrenalcarcinomacellsbytargetingIRS-2[J].TumourBiol,2015May28. [Epubaheadofprint]

[17]SUZ,CHEND,ZHANGE,etal.MicroRNA-509-3pinhibitscancercellproliferationandmigrationbytargetingthemitogen-activatedproteinkinase8oncogeneinrenalcellcarcinoma[J].MolMedRep,2015,12(1):1535-1543.

[18]CHEND,LIY,YUZ,etal.DownregulatedmicroRNA-510-5pactsasatumorsuppressorinrenalcellcarcinoma[J].MolMedRep,2015,12(2):3061-3066.

[19]SUZ,CHEND,LIY,etal.microRNA-184functionsastumorsuppressorinrenalcellcarcinoma[J].ExpTherMed,2015,9(3):961-966.

[20]WANGR,MAY,YUD,etal.miR-377functionsasatumorsuppressorinhumanclearcellrenalcellcarcinomabytargetingETS1[J].BiomedPharmacother,2015, 70:64-71.

[21]XIAOH，ZENGJ,LIH,etal.MiR-1downregulationcorrelateswithpoorsurvivalinclearcellrenalcellcarcinomawhereitinterfereswithcellcycleregulationandmetastasis[J].Oncotaret,2015,6(15):13201-13215.

[22]LIUY,ZHANGM,QIANJ,etal.miR-134Functionsasatumorsuppressorincellproliferationandepithelial-to-mesenchymaltransitionbytargetingKRASinrenalcellcarciniomacells[J].DNACellBiol,2015,34(6):429-436.

[23]HUANGX,LIANGM,DITTMARR,etal.ExtracellularmicroRNAsinurologicmalignancies:chancesandchallenges[J].IntJMolSci,2013,14(7):14785-14799.

[24]WANGC,HUJ,LUM,etal.ApaneloffiveserummiRNAsasapotentialdiagnostictoolforearly-stagerenalcellcarcinoma[J].SciRep,2015,5:7610.

[25]TEIXEIRAAL,DIASF,FERREIRAM,etal.CombinedInfluenceofEGF+61G>AandTGFB+869T>CfunctionalpolymorphismsinrenalcellcarcinomaProgressionandoverallsurvival:ThelinktoplasmacirculatingMiR-7andMiR-221/222Expression[J].PLoSOne,2015,10(4):e0103258.

[26]MLCOCHOVAH,HEZOVAR,STANIKM,etal.UrinemicroRNAsaspotentialnoninvasivebiomarkersinurologiccancers[J].UrolOncol,2014,32(1):41.e1-9.

[27]TANGK,XUH.Prognosticvalueofmeta-signaturemiRNAsinrenalcellcarcinoma:anintegratedmiRNAexpressionprofilinganalysis[J].SciRep,2015,5:10272.

[28]GEYZ,WUR,XINH,etal.Atumor-specificmicroRNAsignaturepredictssurvivalinclearcellrenalcellcarcinoma[J].JCancerResClinOncol,2015,141 (7):1291-1299.

[29]ZHAOX,ZHAOZ,XUW,etal.Down-regulationofmiR-497isassociatedwithpoorprognosisinrenalcancer[J].IntJClinExpPathol,2015,8(1):758-764.

[30]YANGFQ,ZHANGHM,CHENSJ,etal.MiR-506isdown-regulatedinclearcellrenalcellcarcinomaandinhibitscellgrowthandmetastasisviatargetingFLOT1[J].PLoSOne,2015, 10(3):e0120258.

[31]NAKATAW,UEMURAM,SATOM,etal.ExpressionofmiR-27a-3pisanindependentpredictivefactorforrecurrenceinclearcellrenalcellcarcinoma[J].Oncotarget,2015,6(25): 21645-21654.

[32]GEYZ,XULW,XUZ,etal.ExpressionprofilesandclinicalsignificanceofmicroRNAsinpapillaryrenalcellcarcinoma:Astrobe-compliantobservationalstudy[J].Medicine(Baltimore),2015,94(16):e767.

[33]GEYZ,XINH,LUTZ,etal.MicroRNAexpressionprofilespredictclinicalphenotypesandprognosisinchromophoberenalcellcarcinoma[J].SciRep,2015:10:328.

[34]PENGJ,MOR,MAJ,etal.let-7bandlet-7caredeterminantsofintrinsicchemoresistanceinrenalcellcarcinoma[J].WorldJSurgOncol. 2015,13:175.

[35]ZHENGB,ZHUH,GUD,etal.MiRNA-30a-mediatedautophagyinhibitionsensitizesrenalcellcarcinomacellstosorafenib[J].BiochemBiophysResCommun,2015,459(2):234-239.

[36]CHENY,ZHAOH,TANZ,etal.BottlenecklimitationsformicroRNA-basedtherapeuticsfrombenchtothebedside[J].Pharmazie,2015,70(3):147-154.

(編輯何宏靈)

2015-12-16

2016-05-27

白志明，教授.E-mail：hkbzm@aliyun.com

呂蔡(1979-)，男(漢族)，博士，副主任醫(yī)師，泌尿系腫瘤基礎(chǔ)與臨床研究.E-mail：lvcai815@163.com

R737.11

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.09.022