涂門江，賀海清，艾　凱，劉　臻 綜述，趙曉昆 審校

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院泌尿外科，湖南長沙　410000)

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·綜述·

光動力學(xué)診斷與治療在泌尿外科應(yīng)用的研究進展

涂門江，賀海清，艾凱，劉臻 綜述，趙曉昆 審校

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院泌尿外科，湖南長沙410000)

光動力學(xué)診療是近年來興起的新技術(shù)，引起了部分泌尿外科醫(yī)生和學(xué)者的重視。光動力學(xué)診斷在泌尿系腫瘤篩查及輔助手術(shù)方面有良好的發(fā)展前景。隨著新型光敏劑的開發(fā)，光動力學(xué)治療也被廣泛用于泌尿系腫瘤治療的臨床研究。本文著重將光動力學(xué)診斷和治療在近年來泌尿外科疾病臨床應(yīng)用研究的發(fā)展現(xiàn)狀作一綜述。

光動力診斷；光動力治療；膀胱癌；前列腺癌

光動力學(xué)在臨床的應(yīng)用包括光動力學(xué)診斷(photodynamicdiagnosis，PDD)和光動力學(xué)治療(photodynamictherapy,PDT)。其廣泛應(yīng)用于皮膚、消化道、神經(jīng)和婦產(chǎn)科等疾病的診療[1-4]。在泌尿外科，由于膀胱是空腔臟器，且有自然腔道與外界相通，適于光纖引入，光動力學(xué)被較早應(yīng)用于膀胱癌。隨著光敏劑的更新?lián)Q代，近年來PDD與PDT在包括膀胱癌、前列腺癌、腎癌等更廣泛的泌尿外科疾病中的應(yīng)用研究成為熱點。

1　PDD和PDT的基本原理

光動力學(xué)診療通常分為兩步，首先給予機體一種光敏藥物，或稱光敏劑。光敏劑可被腫瘤細胞特異性吸收，然后在特點波長的光照下，由于光敏劑分子的外層電子吸收特定波長的光子后處于不穩(wěn)定的高能狀態(tài)，部分外層電子在恢復(fù)到中間能量狀態(tài)時，一方面釋放二級光子產(chǎn)生熒光，另一方面可以使組織內(nèi)的氧轉(zhuǎn)化為單肽氧、過氧化物和羥基團，對細胞、組織產(chǎn)生破壞或誘導(dǎo)細胞內(nèi)線粒體、溶酶體、細胞膜的破壞，啟動蛋白激酶瀑布式反應(yīng)，從而引發(fā)細胞的凋亡或壞死[5]。前者被用于對腫瘤灶的顯影，稱為PDD;后者被用于腫瘤灶的治療，稱為PDT。但PDT對腫瘤細胞的殺傷和誘導(dǎo)細胞凋亡的具體機制尚不明確。光動力學(xué)的發(fā)展主要在于光敏劑的種類。目前臨床的研究應(yīng)用大多以5-氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinicacid， 5-ALA)為代表的第二代光敏劑，依據(jù)不同疾病的特點選擇不同的光敏劑，并尋找最佳的光照條件，以達到最優(yōu)的診療效果。

2　光動力學(xué)和膀胱癌

2.1PDD和膀胱癌

2.1.1PDD和膀胱癌的診斷膀胱鏡下活檢是診斷膀胱癌最可靠的方法。自上世紀30年代開始至今，白色光膀胱鏡(whitelightcystoscopy，WLC)已成為膀胱癌檢查、電切、術(shù)后監(jiān)測的標(biāo)準方法。但WLC下活檢仍存在一定的漏診，因此，需要新的技術(shù)和方法來提高膀胱鏡下對微小病變或原位癌的診斷率。

1975年，KELLY等[6]首先發(fā)現(xiàn)血卟啉衍生物(hematoporphyrinderivative,HPD)在膀胱癌細胞中特異性富集。但因為血卟啉等第一代光敏劑存在諸如光敏毒性、過敏反應(yīng)、顯像時間過短等缺點，所以并沒有大規(guī)模應(yīng)用于臨床。1994年，KRIEGAIR等[7]首次報道了利用5-ALA作為熒光標(biāo)記來確定膀胱腫瘤的位置。5-ALA是一種前體藥物，在細胞內(nèi)被轉(zhuǎn)化為活化的光敏劑原卟啉IX，并能特異性富集在惡性腫瘤組織中。5-ALA作為第二代光敏劑，較第一代有著更高的安全性。KRIEGAIR的試驗中用5-ALA介導(dǎo)的PDD(5-ALA-PDD)檢測膀胱腫瘤的敏感性高達100%，特異性為68%[7]。多項多中心隨機試驗也表明，對于Ta、T1及Tis分期的膀胱癌，ALA-PDD的診斷率都要較WLC高10%～32%[8]。由于5-ALA脂溶性低且發(fā)出熒光時間短，在行膀胱鏡前數(shù)小時就需要予以高濃度的5-ALA行膀胱灌注，并且5-ALA在膀胱壁的分布并不均勻。近期，一項隨機雙盲多中心臨床Ⅱ/Ⅲ期試驗利用口服ALA介導(dǎo)的PDD用于熒光膀胱鏡檢測膀胱癌，證實了口服5-ALA的安全性，并表明無論是初發(fā)或復(fù)發(fā)的膀胱癌，還是乳頭狀瘤或扁平病變，其敏感度都明顯高于普通白色光膀胱鏡，這就簡化了進行PDD的操作過程[9]。同樣作為第二代光敏劑的氨基酮戊酸己酯(hexaminolevulinateacid，HAL)近年來也被廣泛用于臨床研究。相較于5-ALA，HAL有更好的脂溶性，更穩(wěn)定，發(fā)出熒光的時間也更長。雖然HAL對于膀胱癌的診斷率與5-ALA相比并沒有表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，但大量報道表明基于HAL的熒光膀胱鏡用于診斷膀胱癌比WLC更加有效[10-12]。金絲桃素(hypericin)也屬第二代光敏劑，由靜脈給藥，有更長的熒光顯示時間，但溶解度較低。與5-ALA與HAL相比，金絲桃素有更高的敏感性及特異性。有研究顯示其診斷原位癌(carcinomainsitu,CIS)的敏感性和特異性分別為94%和95%[13]。為了增加金絲桃素的水溶解度，有學(xué)者研發(fā)出一種聚氯乙烯吡咯烷酮與金絲桃素的化合物(PVP-hypericin)，眾多研究表明PVP-hypericin用于診斷非肌層浸潤性膀胱癌(nonmuscleinvasiveurothelialcarcinoma，NMIBC)的敏感性明顯高于WLC[14-15]。除了NMIBC外，有研究顯示，對肌層浸潤性膀胱癌(muscleinvasiveurothelialcarcinoma,MIBC)、行卡介苗(bacilluscalmette-guérin,BCG)灌注治療失敗或行二次TUR的患者，PDD介導(dǎo)的TUR下取活檢診斷膀胱腫瘤有較高的敏感性[16]。

近年來有報道更為新型的利用PDD進行膀胱癌診斷的技術(shù)。NAKAI等[17]利用分光光度計檢測由5-ALA孵化過的患者尿液中脫落細胞內(nèi)的原卟啉IX含量，結(jié)果顯示患膀胱癌組原卟啉IX含量明顯高于對照組，且高級別的膀胱癌患者尿液細胞內(nèi)的原卟啉IX含量顯著高于低級別膀胱癌患者。MIYAKE等[18]利用名為“細胞熒光分析單位”(cellularfluorescenceanalysisunit，CFAU)的紅色熒光定量分析系統(tǒng)，定量分析由5-ALA孵化過的膀胱癌患者尿液中原卟啉IX的含量，發(fā)現(xiàn)基于ALA的CFAU檢測低級別和低分期膀胱癌的敏感性達68%～80%，而傳統(tǒng)尿脫落細胞學(xué)的敏感性只有8%～20% 。這為利用光敏劑作為膀胱腫瘤標(biāo)記物在體外非侵入性地診斷膀胱癌提供了可能。

2.1.2PDD和經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethralresection,TUR)由于對膀胱腫瘤的顯影，PDD近年來也被應(yīng)用于TUR(PDD-TUR)，對NMIBC的預(yù)后也有積極的影響。DEZINGER等[19]報道了301例膀胱腫瘤患者，隨機分組為接受單純WLC下的TUR和聯(lián)合5-ALA-PDD介導(dǎo)的TUR。術(shù)后6周時行再次TUR并送病檢，發(fā)現(xiàn)單純WLC組的腫瘤殘余率為25.2%，而PDD組為4.5%。之后經(jīng)過長達8年的隨訪，發(fā)現(xiàn)PDD組的無復(fù)發(fā)生存率為84%，而單純WLC組為64%。早前的一項包含102例膀胱癌患者的隨機對照研究中也顯示，PDD-TUR術(shù)后5年的腫瘤復(fù)發(fā)率為16%，而WLC組為41%，并認為PDD組的低復(fù)發(fā)率歸功于初次膀胱電切時可視化的提升和更加完整的腫瘤切除[20]。一項對808例低中危NMIBC患者電切術(shù)后的隨訪表明，即便是與高質(zhì)量的WLC介導(dǎo)的TUR相比，HAL介導(dǎo)的PDD-TUR術(shù)后早期的復(fù)發(fā)率也有明顯降低[21]。不同的光敏劑對PDD-TUR術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的影響也不同。LEE等[22]對近期多篇隨機對照試驗報道進行Meta分析，認為5-ALA介導(dǎo)的PDD-TUR較HAL介導(dǎo)的PDD-TUR表現(xiàn)出更低的復(fù)發(fā)率。

盡管大多數(shù)報道顯示了PDD在膀胱腫瘤診斷以及輔助TUR中的價值，但仍有部分研究認為PDD的價值存在爭議和局限性[23]，尤其是對于高風(fēng)險的膀胱癌患者，PDD的診斷率與傳統(tǒng)WL相比沒有差別[24]。另外，與傳統(tǒng)膀胱鏡檢相比，PDD介導(dǎo)的膀胱鏡檢對更高級別的膀胱癌進展沒有更多的優(yōu)勢[25]。

2.2PDT和膀胱癌膀胱是空腔臟器，大多數(shù)膀胱腫瘤尤其是NMIBC屬表淺腫瘤，非常適用PDT進行治療。1976，KELLY等[26]將PDT用于一例膀胱癌電切術(shù)后、膀胱內(nèi)放化療后廣泛復(fù)發(fā)的患者，發(fā)現(xiàn)有良好的治療效果。此后雖有較多的臨床試驗，但由于HPD的副作用諸如局部紅斑、水腫、壞死、膀胱攣縮等，PDT未能大規(guī)模應(yīng)用于臨床。隨著光敏劑研究的突破，相繼開發(fā)的第二代光敏劑具有良好的性質(zhì)，如成分單純、靶組織選擇性高、激發(fā)后活性氧含量高、體內(nèi)清除率高、毒副作用小等特點，使得PDT治療膀胱癌的研究發(fā)展迅速。

5-ALA介導(dǎo)的PDT(ALA-PDT)最早也最廣泛用于膀胱癌的治療研究[27]。多項研究顯示ALA-PDT的有效率達到40%以上[28-29]。己基氨基酮戊酸(hexaminolevulinate,HAL)也作為常用光敏劑用于PDT(HAL-PDT)治療膀胱癌的研究。BADER等[30]對HAL-PDT用于中高危NMIBC患者TUR術(shù)后的輔助治療進行了Ⅰ期臨床研究，發(fā)現(xiàn)52%的患者無瘤生存率為6個月，23%為9個月，11.8%為21個月。目前，建議在膀胱原位癌，控制膀胱出血、腫瘤多次復(fù)發(fā)、不能耐受手術(shù)治療等情況可以選擇此法。

近年來的多項研究主要集中在開發(fā)新型光敏劑和以新技術(shù)優(yōu)化原有光敏劑的療效。第二代光敏劑用于PDT的限制性在于其最適激活光照波長較短，而較短的波長對組織的穿透性不強，無法對表淺區(qū)域以外的癌灶產(chǎn)生作用。一種新型光敏劑替莫泊芬(四間羥基二氫卟吩，mTHPTS，F(xiàn)oscan)的最適激活光照的波長為接近紅外區(qū)的760nm，此時，激光可穿透大于15mm的組織。NEUHAUS等[31]通過小鼠膀胱癌模型，證實了mTHPTS用于PDT的安全性及療效，為PDT治療更深層的癌灶，甚至是MIBC提供了可能。DULIHUAN等[32]研發(fā)出一種新型的光敏劑葉綠酸e4(chlorophylline4)，可通過誘導(dǎo)凋亡和細胞自噬來殺傷膀胱癌細胞株。CANDARA等[33]在體外細胞實驗發(fā)現(xiàn)水飛薊素(silybin)可以增強ALA-PDT誘導(dǎo)膀胱癌細胞凋亡的作用，并在可能一定程度上削弱其侵襲能力。為減少PDT治療后出現(xiàn)的膀胱刺激癥，F(xiàn)RANCOIS等[34]分析了不同激光照射注量率的影響，發(fā)現(xiàn)低注量率的紅光可以在不影響治療效果的情況下最大程度的減少膀胱壁局部炎癥反應(yīng)。但這些結(jié)論大都還限于基礎(chǔ)研究，需要臨床研究進一步確認其發(fā)展的意義。

3　光動力學(xué)和前列腺癌

3.1PDD和前列腺癌由于PSA篩查的推廣，加之核磁共振(Magneticresonanceimaging,MRI)及經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢的應(yīng)用，前列腺腫瘤的診斷并不困難。同PDD用于膀胱癌一樣，NAKAI等[35]利用5-ALA處理138例直腸指診或PSA異常患者的尿液，再利用熒光顯微鏡檢測其代謝產(chǎn)物原卟啉IX的陽性率，從而診斷前列腺癌，其敏感性和特異性分別為74%和70.2%。雖然這種方法不能替代MRI和活檢，但其敏感性較直腸指診高，特異性較PSA高，可作為一種非侵入性的檢查方式用于前列腺篩查。

對于需要行前列腺癌根治性手術(shù)治療的患者，減小術(shù)中切緣陽性率對降低腫瘤殘留與術(shù)后復(fù)發(fā)至關(guān)重要。FUKUHARA等[36]將ALA-PDD應(yīng)用于16例已確診前列腺腫瘤患者的恥骨后前列腺癌根治性切除術(shù)(retropubicradicalprostatectomy，RRP)。術(shù)前予患者口服1.0gALA，在術(shù)中運用熒光腹腔鏡探查切緣，顯紅色熒光的部分被予以切除并送病檢，腹腔內(nèi)組織則全部熒光顯示陰性。術(shù)后病檢顯示，PDD對前列腺惡性組織的敏感性為81.8%，特異性為68.8%。術(shù)中及術(shù)后沒有光敏劑相關(guān)的副反應(yīng)發(fā)生。之后的多項研究也表明在RRP中運用ALA-PDD確定邊界，可以提高切緣的陰性率，從而減少腫瘤的殘留[37-38]。這些研究證實了ALA-PDD用于前列腺手術(shù)的可行性及安全性，但對預(yù)后的影響仍需要長期隨訪和大樣本隨機試驗。

3.2PDT和前列腺癌由于前列腺為實體器官，PDT應(yīng)用時引入光源就受到一定的限制，因此用于前列腺癌的臨床研究起步也較膀胱腫瘤晚。目前，PDT在前列腺癌的應(yīng)用研究主要在局部消融和放療失敗的挽救性治療方面。予機體光敏劑后，通過將單根或多根探針引入前列腺腺體中，再予以照射來達到局部治療的效果。有學(xué)者報道5-ALA用于6例前列腺局限性前列腺癌患者，1例在行廣泛性前列腺切除術(shù)過程中對臨床可疑的病灶行PDT，有3例患者是在接受TURP術(shù)后經(jīng)尿道引入光纖行PDT，還有2例在超聲引導(dǎo)下經(jīng)腹引入光纖治療。6周后患者血清PSA下降20%～70%，且沒有發(fā)現(xiàn)任何光敏劑相關(guān)的副作用[39]。目前普遍的觀點認為，PDT療效的評價除PSA水平外，還應(yīng)該包括活檢和MRI。MOORE等[40]應(yīng)用光敏劑替莫泊芬(temoporfin)治療6例局限性前列腺癌患者后，MRI示所有患者的治療區(qū)域出現(xiàn)明顯組織壞死，但是2月后的活檢顯示該6例患者仍有殘留癌灶，其中4例患者接受了二次手術(shù)治療。歐洲有學(xué)者對前列腺癌的PDT治療適應(yīng)證總結(jié)如下：低危前列腺癌(Gleason評分≤6分，臨床分期≤T2a期)、預(yù)期壽命大于10年的患者；放療后局部復(fù)發(fā)的患者；身體條件較差無法耐受手術(shù)的患者[41]。

近年來，新型光敏劑padoporfin(WST09)和padeliporfin(WST11)成為前列腺癌PDT的研究熱點。他們是一種水溶性血管阻斷介質(zhì)，直接靶向作用于腫瘤血管，在腫瘤血管中即可被活化，并介導(dǎo)血管收縮和血管內(nèi)皮細胞損傷，引起腫瘤組織缺血，從而達到治療效果，這種治療也被稱為血管靶向光動力學(xué)治療(vascular-targetedphotodynamictherapy，VTP)。但是WST09由于嚴重的副作用(低血壓)，逐漸被WST11取代。目前WST11的PDT(WSTII-PDT)應(yīng)用已進入Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。EYMERIT-MORIN等[42]對53例接受WST11-VTP治療的低危前列腺癌患者在術(shù)后6個月進行前列腺活檢，觀察到治療區(qū)域出現(xiàn)界限分明的玻璃樣纖維變性，少部分伴有腺體萎縮，部分組織出現(xiàn)被巨大的多核巨噬細胞包裹的廣泛淀粉樣變的腺體。另外，廣泛的慢性炎癥，含鐵血黃素和凝固性壞死組織也被觀察到。有17例患者存在殘留的癌灶，但是這些癌灶都分布在治療區(qū)域的外圍。多項研究確定了WST11-VTP治療的最佳條件為4mg/kg的WST11(TOOKADSoluble)和200J/cm強度，波長為753nm光照。在這一條件下治療的患者在術(shù)后第6個月活檢陰性率超過80%[43-44]。但目前沒有長期的術(shù)后隨訪確認WST11-VTP治療前列腺癌的預(yù)后。

4　光動力學(xué)和其他泌尿系統(tǒng)疾病

4.1上尿路移行細胞癌(upperurinarytracttransitionalcellcarcinoma,UT-TCC)基于光動力學(xué)在膀胱移行細胞癌中的應(yīng)用，近年來光動力在上尿路移行細胞癌診療中的應(yīng)用研究也有所發(fā)展。AHMAD等[45]報道了26例可疑UT-TCC患者口服5-ALA后，利用輸尿管鏡行熒光鏡檢，結(jié)果顯示PDD輔助下的輸尿管鏡檢可較傳統(tǒng)輸尿管鏡檢對UT-TCC的檢出率高38.5%，證實了PDD用于UT-TCC的可行性及安全性。PDT用于UT-TCC的報道較少。COOMBS等[46]報道了3例PDT應(yīng)用于處于pT1期的UT-TCC的病例，通過靜脈應(yīng)用光敏劑24～72h后從輸尿管鏡引入光纖來達到治療目的，其中2例因此避免了手術(shù)從而保留了腎臟，2例患者的無瘤生存率分別為2年和6個月。未來需要更多樣本的對照試驗來評價PDT在UT-TCC中應(yīng)用的價值。

4.2前列腺增生癥(benignprostatehyperplasia，BPH)

WST11-PDT用于前列腺癌主要基于其對前列腺血管的影響，因此有研究者建立了實驗狗的BPH模型，靜脈注射WST11(5～15mg/kg)后將光纖經(jīng)尿道引入前列腺照射。所有34例實驗狗模型的前列腺都表現(xiàn)出了缺血改變，有25%的模型在18～26周時出現(xiàn)前列腺體積的縮小[47]。這是第1例報道的PDT用于實驗動物的BPH，提示了未來PDT用于BPH的可能。

4.3腎癌對于腎癌患者，保留腎單位的手術(shù)目前是早期的小體積腫瘤和合并有慢性腎衰患者的標(biāo)準治療。眾多研究者也一直在探索各種非手術(shù)治療，如射頻治療、冷凍消融、以及光動力學(xué)等。光動力學(xué)用于腎臟的研究報道較少，目前主要在基礎(chǔ)試驗階段。早在1999年，就有學(xué)者將5-ALA-PDD用于小鼠模型，以確定腎部分切除術(shù)中腎透明細胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)的邊界，證實了PDD輔助腎部分切除術(shù)的安全性及可行性。HODA等[48]在2008年報道了他們利用5-ALA-PDD輔助腹腔鏡下腎部分切除術(shù)治療腎腫瘤患者。選取的77例腎透明細胞癌患者的腎腫瘤直徑均<4cm，術(shù)前4h口服5-ALA，結(jié)果顯示5-ALA-PDD對RCC的敏感性和特異性為95%和94%。這是迄今為止光動力學(xué)用于臨床研究病例數(shù)最多的一項報道，但尚沒有隨訪數(shù)據(jù)。POMER等[49]報道了第1例PDT用于腎腫瘤的動物實驗：他們利用4-羥基卟吩甲基多乙基烯二醇(THOPP-MPEG)作為光敏劑介導(dǎo)的PDT治療種植到裸鼠腎內(nèi)的人腎透明細胞癌癌灶，結(jié)果顯示治療灶有3～5mm深度的壞死，而非治療區(qū)域組織沒有改變。WST09也曾被用于腎腫瘤的研究，但效果并不理想。腎臟由于沒有良好的自然腔道與外界相通，使光動力療法在腎癌的應(yīng)用受到了限制，基礎(chǔ)研究也較其他實體腫瘤少，但隨著經(jīng)皮腎鏡等微創(chuàng)治療手段的發(fā)展，人造腔道將為光動力療法應(yīng)用于腎癌提供良好的平臺。

5　總結(jié)與展望

由于光動力學(xué)在膀胱癌和前列腺癌的起步較早，目前臨床應(yīng)用的研究也比較廣泛。隨著二代光敏劑的成熟和新型光敏劑的開發(fā)，更少的副作用、更長的熒光顯示時間使得PDD在對腫瘤的診斷或輔助手術(shù)方面有較大的潛能。通過多項對照試驗，PDT在NMIBC和局限性前列腺癌的應(yīng)用也顯現(xiàn)出無創(chuàng)的優(yōu)勢。而在BPH、上尿路移行細胞癌、腎癌等疾病中，PDT也有一定的治療潛能。

光敏劑和光纖技術(shù)的改進為PDT添加了更廣泛的應(yīng)用空間，但是疾病的治療，尤其是腫瘤的治療往往是一項綜合方案。正如PDD在TUR、輸尿管鏡和腹腔鏡手術(shù)中的應(yīng)用，PDT也應(yīng)被當(dāng)作一項技術(shù)被整合進治療方案。例如經(jīng)皮腎鏡引導(dǎo)下的PDT或許能在局限性腎腫瘤的治療中占據(jù)一席之地。此外，PDT作用機制的明確也將大大改變PDT的有效性。例如近年來研究熱度較高的微小RNAs(microRNAs)為代表的分子機制在PDT中的作用逐漸被揭示，使得通過分子水平增強PDT效用成為可能。

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(編輯王瑋)

2016-01-18

2016-07-28

趙曉昆，主任醫(yī)師，博士.E-mail：xiaokunzhao2002@yahoo.com.cn

涂門江(1991-)，男(漢族)，住院醫(yī)師，博士在讀.研究方向：泌尿系統(tǒng)腫瘤.E-mail：jefferstoto@163.com

R69

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.09.020