孫越峽，曾維政，王群茹，張 勇，陳易華

肝活檢糖原異常病癥臨床分析

孫越峽，曾維政，王群茹，張 勇，陳易華

目的研究肝穿刺活檢發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞糖原異常蓄積患者的臨床資料，為該類患者臨床診治提供參考。方法收集醫(yī)院肝穿刺活檢發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞糖原異常蓄積患者8例臨床資料，結(jié)合查閱文獻(xiàn)，分析該類病癥臨床及病理特點(diǎn)。結(jié)果患者臨床原發(fā)病分別為：糖原累積病1例，HBV感染2例，酒精性肝炎1例，藥物性肝損害1例，Ⅰ型糖尿病3例。患者可出現(xiàn)餐后血糖正?；虍惓Ｉ撸崭箷r血糖偏低。病理特點(diǎn)為均可發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞核呈空泡糖原化，可見糖原化核。結(jié)論肝細(xì)胞糖原蓄積會影響糖原釋放，患者血糖波動大，肝穿刺有助于明確診斷，指導(dǎo)臨床治療。

肝糖原蓄積；肝穿刺；病理學(xué)；臨床分析

肝臟是人體最大的生化器官，可將過剩血糖合成為糖原存儲于肝臟，正常情況下肝糖原約占肝臟重量的5%，當(dāng)血糖濃度降低時，肝糖原可分解來補(bǔ)充血糖濃度。當(dāng)肝臟糖原比例明顯超出正常范圍時，糖原異常堆積會導(dǎo)致一系列臨床癥狀，可因嗜肝性病毒感染、肝先天性酶缺陷、藥物中毒等導(dǎo)致糖代謝障礙疾病[1]。其中因先天性酶缺陷導(dǎo)致的肝糖原累積癥認(rèn)識較清楚，其余原因?qū)е赂翁窃罘e并未得到臨床重視。本研究對肝穿刺活檢發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞糖原增多8例的臨床資料進(jìn)行探討分析，為該類疾病診治提供經(jīng)驗(yàn)借鑒。

1 資料與方法

1.1 病例資料 8例入選患者于2010年4月～2014年4月在本院超聲科做肝穿刺病理活檢，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞糖原增多。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝穿刺適應(yīng)癥為，因不明原因肝損害及影像學(xué)發(fā)現(xiàn)性質(zhì)不定的肝臟包塊；（2）ALT升高處于正常上限2倍以下的HBV感染，不確定是否抗病毒治療患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）用臨床常規(guī)檢查方法已明確診斷；（2）有凝血功能障礙，如凝血時間延長、血小板小于80×109/L；（3）懷疑為肝包蟲病，以及其它不能耐受做肝穿刺的患者。其中男性5例、女性3例；年齡8～74（45.4±20.9）歲。

1.2 B超引導(dǎo)下肝穿刺活檢 患者及家屬充分知情，并簽署知情同意書后，行肝穿刺術(shù)?；颊呷⊙雠P位，超聲確定穿刺部位及深度后，常規(guī)消毒、鋪單，利多卡因局麻，調(diào)整好穿刺角度與深度，患者屏氣后迅速穿刺并取活檢。觀察穿刺取得樣本情況，若不滿足病理檢查要求再次穿刺。將穿刺樣本固定于10%甲醛溶液中，做好標(biāo)記送病理科。

1.3 HE及過碘酸希夫染色（PAS）染色 HE染色步驟：首先經(jīng)二甲苯中浸泡2次，每次5 min，依次在100%、95%、80%及70%乙醇中各3 min,置入蒸餾水中1 min，蘇木精液染色10 min；流水沖洗5 s，置入1%鹽酸乙醇中3 s；蒸餾水沖洗后，置促藍(lán)液浸泡中20 s，經(jīng)沖洗后0.5%曙紅液染色2 min，再次蒸餾水沖洗后，分別經(jīng)80%乙醇、95%乙醇及二甲苯浸泡后中性樹膠封固。

PAS染色步驟：切片經(jīng)脫蠟、70%酒精洗后，在20℃恒溫下浸入高碘酸酒精溶液10 min，經(jīng)70%酒精洗5 s后，37℃孵箱中置入無色鹽基性品紅溶液中1 h；流水沖洗后浸泡于Mayer’s蘇木素復(fù)染液中復(fù)染4 min后，再次1%鹽酸酒精浸泡后，沖洗、脫水、透明封片。

1.4 判斷標(biāo)準(zhǔn) 由1名病理師閱片后，由資深肝臟病理專家復(fù)審。HE染色片中，細(xì)胞漿被染成紅色，細(xì)胞核為藍(lán)紫色；PAS染色片中，糖原、黏液蛋白為紫紅色，細(xì)胞核呈藍(lán)色。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 本組8例中，病理診斷為糖原累積病1例，HBV感染患者2例，酒精性肝炎1例，藥物性肝損害1例，Ⅰ型糖尿病3例，其中1例有肝占位性病變，肝左內(nèi)葉不規(guī)則團(tuán)塊樣稍低密度影，F(xiàn)DG代謝異常增高，2例Ⅰ型糖尿病患者空腹血糖高（13.4 mmol/L與12.6 mmol/L），血糖控制不佳。糖原累積病患兒血清氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高（ALT 78 U/L，AST 62 U/L），空腹血糖明顯低于正常值（波動于1.87～3.21 mmol/L），進(jìn)食后30 min血糖濃度達(dá)8.9 mmol/L，伴生長發(fā)育滯后。酒精性肝炎及藥物性肝損害患者伴有膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，餐后血糖水平正常，空腹血糖偏低（分別為2.8mmol/L與3.0 mmol/L）。

2.2 肝穿刺病理特點(diǎn) Ⅰ型糖尿病患者肝細(xì)胞濁腫，局灶肝細(xì)胞核呈空泡糖原化，肝內(nèi)膽汁淤積，伴有點(diǎn)狀壞死灶，肝血竇內(nèi)較多分葉核細(xì)胞浸潤，以中性粒細(xì)胞為主，Kupffer細(xì)胞增生不明顯，PAS染色陽性；肝占位性病變患者肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞水腫，糖原化細(xì)胞核多見，匯管區(qū)纖維化，小膽管增生，反復(fù)多處取材均未見腫瘤，免疫組化染色結(jié)果：HBsAg(-)、AFP(-)、CK19(+)、Hepa肝細(xì)胞(+)。

慢性乙型病毒性肝炎患者肝小葉基本完整，肝細(xì)胞水腫，肝實(shí)質(zhì)內(nèi)見點(diǎn)狀壞死灶，肝細(xì)胞毛玻璃樣變性，細(xì)胞核呈糖原化改變，匯管區(qū)少量慢性炎性細(xì)胞，局灶肝細(xì)胞核糖原化空泡形成，匯管區(qū)無明顯界面炎，少量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤。

酒精性肝炎患者肝小葉結(jié)構(gòu)正常，肝細(xì)胞輕度脂肪變性（面積＜25%），以小葉周邊帶較為明顯，部分肝細(xì)胞嗜酸性變，可見糖原化核，竇周少量單個核細(xì)胞及個別分葉核細(xì)胞浸潤；肝實(shí)質(zhì)內(nèi)未見明顯炎癥反應(yīng)及膽汁淤積性損害；匯管區(qū)無纖維化擴(kuò)大，小膽管數(shù)量正常，少量淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤。

藥物性肝損害患者肝右葉肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞水腫，糖原化細(xì)胞核多見，匯管區(qū)纖維化，間質(zhì)纖維增生明顯，局部透明變性，伴較多慢性炎細(xì)胞及少量分葉核細(xì)胞浸潤。糖原累積病患兒肝活檢術(shù)糖原累積病，伴結(jié)節(jié)性肝硬化，PAS(++)。

3 討論

肝臟富含糖原，在某些情況下，肝臟內(nèi)糖原積累達(dá)到一定程度、并引起病理學(xué)改變時，可引起某些疾病，主要存在以下兩種情況：一種為參與糖原代謝過程的各種酶出現(xiàn)缺陷，導(dǎo)致糖原在肝臟異常堆積；另一種為糖原性肝病，其各種參與糖代謝的酶功能無缺陷，是由于肝細(xì)胞內(nèi)的糖原生成與分解之間正常平衡狀態(tài)遭到破壞，導(dǎo)致糖原在肝細(xì)胞內(nèi)大量沉積，大多數(shù)與高血糖及血糖控制不佳相關(guān)。通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，糖原儲積病、慢性乙型病毒性肝炎感染、血糖控制不佳的Ⅰ型糖尿病、酒精性肝病及藥物性肝炎均可導(dǎo)致糖原在肝細(xì)胞內(nèi)異常聚集，患者空腹時肝糖原不能及時分解釋放，導(dǎo)致空腹血糖偏低，血糖波動大。本研究8例均與這些臨床特點(diǎn)相一致。

本研究中1例糖原累積癥患者為8歲兒童，該類疾病為先天性糖代謝酶功能缺陷的罕見疾病，發(fā)病率僅為1/10萬，大多數(shù)嚴(yán)重患者在嬰兒期發(fā)現(xiàn)，但也有少數(shù)輕癥者可在成人中發(fā)現(xiàn)[1]。另外，遺傳性尿素循環(huán)酶缺陷，包括鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺乏癥、精氨酸琥珀酸裂解酶缺乏癥、氨甲酰磷酸合成酶缺乏癥等，在病理改變上與糖原儲積病相一致，但臨床表現(xiàn)差異較大[2]，目前我院還無該類患者診斷記錄。本研究表明，糖原累積癥患者肝細(xì)胞腫脹，呈植物細(xì)胞樣鑲嵌排列，核位于中央，胞質(zhì)淡，胞漿里含有較多紅色粉塵樣物；PAS染色陽性，肝細(xì)胞漿與胞核可見豐富玫瑰紅色顆粒樣物質(zhì)。電鏡可見肝細(xì)胞質(zhì)內(nèi)充滿大量高電子密度的細(xì)小顆粒為β糖原顆粒，線粒體濃聚，溶酶體增多，細(xì)胞器退行性變，核膜變形，核內(nèi)染色質(zhì)濃縮[3]。由于糖原不能有效釋放進(jìn)入血液循環(huán)，尤其是空腹時血糖降低，使患兒機(jī)體供能不足，影響生長發(fā)育。本研究中1例患兒生長發(fā)育明顯滯后，該患兒肝穿病理顯示組織內(nèi)異常沉積的糖原，結(jié)合酶學(xué)與血糖濃度變化等特點(diǎn)確診。

糖原性肝病也被稱為Mauriac綜合征，早期發(fā)現(xiàn)主要是由于Ⅰ型糖尿病患者血糖控制不佳所致，患者可表現(xiàn)為生長發(fā)育緩慢、青春期延遲、庫欣綜合征及高膽固醇血癥等，同時可伴有肝大、肝功能異常[4]。隨著臨床診治水平進(jìn)展，Mauriac綜合征發(fā)病率逐漸下降，但在并不嚴(yán)重的Ⅰ型糖尿病患者仍發(fā)生?；颊呖沙霈F(xiàn)腹脹、厭食、惡心、右季肋區(qū)痛等癥狀，也可伴發(fā)肝腫大及發(fā)育遲緩，實(shí)驗(yàn)室檢查有血糖升高、酮癥酸中毒、ALT/AST升高及高血脂等[5-6]。這些癥狀及肝組織病理改變?yōu)榭赡嫘缘模?jīng)控制好血糖后可改善。研究報(bào)道糖原性肝病所導(dǎo)致的肝臟酶學(xué)在血糖控制后恢復(fù)正常，肝組織活檢提示明顯好轉(zhuǎn)[7]。本組有2例Ⅰ型糖尿病患者，由于血糖控制不佳，引起糖原在肝細(xì)胞內(nèi)異常沉積，但尚無肝腫大等癥狀，預(yù)計(jì)在控制血糖后肝組織病理變化會得到好轉(zhuǎn)。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)慢性HBV感染、酒精性肝病及藥物學(xué)肝炎導(dǎo)致肝糖原異常聚集，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

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R 575

A

1004-0188（2016）12-1518-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.12.056

2016-09-27）

610083成都，成都軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科（孫越峽，曾維政，王群茹，張 勇），病理科（陳易華）