郭　鵬 介評

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安　710061)

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The New England Journal of Medicine：Olaparib，前列腺癌精準治療里程碑

郭鵬 介評

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安710061)

關(guān)鍵詞:前列腺癌；Olaparib;卵巢癌

一項重要的新的臨床試驗證實，最初研發(fā)用于治療罹患遺傳性癌癥婦女的一種開拓性藥物，也可以讓晚期前列腺癌患者受益。這一試驗是前列腺癌治療的一個里程碑，它第一次證實了“精準醫(yī)療”——采取與患者腫瘤特殊遺傳特征相匹配的療法對前列腺癌有好處。試驗結(jié)果最近由英國癌癥研究院和皇家Marsden NHS信托基金會的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個國際團隊發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(MATEO J, CARREIRA S, SANDHU S, et al. the New Eng J Med, 2015,373: 1697-1708)上。

olaparib是世界上首個獲得批準上市的可遺傳癌癥突變靶向藥物，它是一種PARP抑制劑，去年獲批用于治療患卵巢癌并攜帶遺傳BRCA基因突變的女性。研究證實它可以讓多達三分之一的前列腺癌患者受益，其中許多患者沒有遺傳癌基因，但他們的腫瘤中有DNA修復(fù)缺陷。

在這項稱作TOPARP-A的臨床II期試驗中，招募了50例轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌患者注冊接受了olaparib(400 mg，一日兩次)治療，之前他們都接受過多西他賽治療，有49例接受過阿比特龍或enzalutamide治療，而且有29例接受過卡巴他賽治療。其中16人(33%)對olaparib治療有反應(yīng)。有反應(yīng)的標準為：客觀標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1)或前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen,PSA)水平降低50%或血液中循環(huán)腫瘤細胞從大于或等于5個/7.5 mL血降低到低于5個/7.5 mL血。olaparib治療阻止了前列腺癌生長，導(dǎo)致PSA水平持久下降，血液中循環(huán)腫瘤細胞計數(shù)下降。最常見的不良反應(yīng)為貧血(10人，占總體50人的20%)和疲勞(6人，占總體50人的6%)，與之前關(guān)于olaparib的報道相似。

通過第二代基因組測序，這一臨床試驗發(fā)現(xiàn)30%的晚期前列腺癌男性腫瘤DNA修復(fù)系統(tǒng)存在缺陷(如BRCA1/2、ATM、CHEK2等基因缺失或突變)——這些患者尤其對olaparib反應(yīng)良好。16名攜帶可檢測DNA修復(fù)突變的患者中，14人對olaparib反應(yīng)良好——占受益于這一藥物患者的絕大多數(shù)。他們中的大多數(shù)人都患晚期前列腺癌，治療方案有限，其疾病控制時間比這組患者預(yù)期的時間要長得多。全部7例BRCA2缺失(4例雙等位基因體細胞缺失，3例種系細胞突變)患者、5例ATM基因異常病人中的4例對治療有反應(yīng)，生物標志物套件的特異性為94%。

這些結(jié)果促成啟動臨床試驗的第二部分TOPARP-B，讓攜帶可檢測DNA修復(fù)突變的前列腺癌患者接受olaparib治療。如果結(jié)果是陽性的，olaparib可能成為晚期前列腺癌并具有DNA修復(fù)突變的男性患者的一種標準治療方案。

英國癌癥研究院和皇家Marsden NHS信托基金會藥物開發(fā)負責(zé)人、臨床試驗首席研究員JOHANN DE BONO說：“我們的試驗標志著前列腺癌治療向前邁進了重要的一步，證實olaparib能夠高度有效治療腫瘤中有DNA修復(fù)缺陷的男性。他還證實了我們可以利用基因組測序來檢測攜帶可靶向突變的前列腺癌，通過匹配治療與最可能受益的患者來提供更精準的癌癥護理。”

點評：這一臨床試驗的成功不僅為雄激素阻斷、紫杉醇類藥物化療等一線治療方案都已無效的晚期前列腺癌患者提供了新的治療方法，也是前列腺癌精準治療的一大進步，除了olaparib很有希望在臨床上使用治療DNA修復(fù)缺陷的患者，也必將推動前列腺癌基因分型、基因測序并制定新的治療標準。

收稿日期：2015-12-06

作者簡介:郭鵬(1976-)，男(漢族)，教授，博士學(xué)位.研究方向為泌尿系腫瘤的基礎(chǔ)與臨床.E-mail：gupeng661@xjtu.edu.cn

中圖分類號:R737

文獻標志碼:E

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.01.017

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