杜鈞　綜述　佘強(qiáng)　審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400010)

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冠心病抗炎治療的臨床研究進(jìn)展

杜鈞綜述佘強(qiáng)審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400010)

【摘要】冠心病患者體內(nèi)炎性指標(biāo)水平普遍偏高，粥樣硬化斑塊更是一種炎性綜合體，使得冠心病成為一種炎癥性疾病。炎癥反應(yīng)各個(gè)環(huán)節(jié)成為冠心病的治療靶點(diǎn)，關(guān)于抗炎藥物的臨床研究更是層出不窮，現(xiàn)就近幾年來(lái)冠心病抗炎治療的臨床研究進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】冠心??；抗炎治療；抗炎藥物

冠心病已成為人類健康的頭號(hào)殺手。冠心病發(fā)生系血脂異常，主要為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)沉積于血管壁，致粥樣斑塊形成，導(dǎo)致血管狹窄、阻塞，引發(fā)心肌缺血缺氧癥狀。但目前認(rèn)為，炎癥反應(yīng)始終貫穿于冠心病發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過(guò)程。所以對(duì)于冠心病患者的治療，不再局限于降脂治療，抗炎治療同樣舉足輕重。

1白介素-1抑制劑

白介素(IL)-1是炎癥反應(yīng)中最重要的炎性介質(zhì)，通過(guò)促進(jìn)蛋白水解酶作用導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，進(jìn)而破裂，易形成急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)。IL-1主要包括IL-1α、IL-1β及IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra),其中IL-1α和IL-1β具有促炎的作用，IL-1α多位于細(xì)胞表面，作用較局限，而IL-1β多由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可與血漿蛋白結(jié)合，作用廣泛，與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成密切相關(guān)。IL-1Ra是IL-1受體拮抗劑，阻止IL-1α、IL-1β與受體結(jié)合，具有抗炎作用，因此IL-1內(nèi)部成員的促炎、抗炎失衡也是冠心病患者斑塊形成、破裂的發(fā)生機(jī)制。

1.1IL-1Ra——阿那白滯素

阿那白滯素(anakinra)是一種IL-1Ra，MRC-ILA-HEART研究[1]以186例非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者為研究對(duì)象，研究組連續(xù)14 d皮下注射100 mg/d的阿那白滯素，對(duì)照組予以安慰劑，分別于用藥后第7天、14天、30天檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、IL-6，結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組第7天及第14天的hsCRP及IL-6均有下降，而第30天(即停止注射阿那白滯素后16 d)，研究組的hsCRP卻有回升。繼續(xù)隨訪1年后統(tǒng)計(jì)心血管事件(再次心肌梗死、心因性死亡等)發(fā)生率，治療組較對(duì)照組有升高，因此可以看出IL-1Ra可以減少冠心病患者短期內(nèi)的炎癥因子，但是其治療作用的持續(xù)性及安全性需進(jìn)一步研究。

1.2IL-1β抑制劑——人抗IL-1β單克隆抗體：康納單抗

IL-1β是IL-1家族中主要的致炎因子，與高脂血癥密切相關(guān)。早期沉積于血管內(nèi)皮的膽固醇結(jié)晶體促進(jìn)IL-1β的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)血管炎癥發(fā)生?？导{單抗(canakinumab)是抗IL-1β的單克隆抗體，有研究[2]納入556例糖尿病及冠心病高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行研究，予以康納單抗及安慰劑治療4個(gè)月，結(jié)果康納單抗可以減少IL-6、hsCRP等炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，延緩動(dòng)脈粥樣硬化，對(duì)冠心病有一級(jí)預(yù)防作用。而CANTOS研究[3]則是直接以冠心病患者作為研究對(duì)象，納入17 200例心肌梗死后穩(wěn)定期冠心病患者，分為4組，分別每3個(gè)月皮下注射康納單抗50 mg、100 mg、300 mg及安慰劑，隨訪4年，觀察心血管事件(心源性死亡、心肌梗死、腦卒中)的發(fā)生率，目前還在研究中，但可設(shè)想，若康納單抗治療組的心血管事件發(fā)生率明顯下降，則此藥物的臨床應(yīng)用前景頗為可觀。

2腫瘤壞死因子-α抑制劑——依那西普

腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)也是重要的炎癥介質(zhì)，主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，脂肪組織分解也可產(chǎn)生。TNF-α可促進(jìn)炎癥介質(zhì)IL-6產(chǎn)生，從而發(fā)揮更大的炎性作用。依那西普(etanercept)是TNF-α的拮抗劑，Padfield等[4]將26例急性心肌梗死的患者分為兩組，分別予以依那西普10 mg及安慰劑靜脈注射，用藥前后各24 h檢測(cè)兩組的白細(xì)胞數(shù)量、IL-6濃度、血小板活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)依那西普可以減少急性心肌梗死患者的白細(xì)胞數(shù)量及IL-6水平，但卻會(huì)增加血小板的活性，這顯然對(duì)冠心患者來(lái)說(shuō)是不利的。2011年一項(xiàng)關(guān)于依那西普的Ⅳ期臨床藥物研究(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01372930)，預(yù)計(jì)納入200例急性心肌梗死患者，研究組于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)后2 h及12 h皮下注射依那西普25 mg，對(duì)照組予以安慰劑，觀察依那西普是否會(huì)影響患者脂聯(lián)素(adiponectin，脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，有抗動(dòng)脈粥樣和炎癥的潛力)水平及降低心血管事件發(fā)生率，并使該類患者臨床受益，目前該研究仍在進(jìn)行中。

3IL-6抑制劑——托珠單抗

IL-6在炎癥連鎖反應(yīng)中處于中間環(huán)節(jié)，常繼發(fā)于IL-1及TNF-α產(chǎn)生，促進(jìn)C反應(yīng)蛋白生成，致使炎癥進(jìn)一步發(fā)展。托珠單抗(tocilizumab)是針對(duì)于IL-6的單克隆抗體，可中斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并增強(qiáng)血管內(nèi)皮功能，減緩動(dòng)脈硬化。由于其抗炎特性，目前臨床上主要用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。2011年Lars Gullestad研究(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01491074)納入120例NSTEMI患者，隨機(jī)分為兩組，研究組予以托珠單抗14 mL與0.9%氯化鈉86 mL混合液靜脈注射，對(duì)照組則予以0.9%氯化鈉溶液100 mL靜注，檢測(cè)兩組的hsCRP、肌鈣蛋白、心肌梗死面積、左室容積及功能等來(lái)評(píng)估托珠單抗的治療作用，目前該研究已完成，處于數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)階段，若結(jié)果陽(yáng)性，則托珠單抗可成為用藥選擇。同樣，類似研究ENTRACTE(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01331837)納入3 000例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并冠心病的患者，分別予以依那西普及托珠單抗治療，對(duì)比兩組的療效。由于倫理學(xué)因素，研究未設(shè)立空白對(duì)照組，故研究結(jié)果可以綜合比較IL-6抑制劑與TNF-α抑制劑治療效果，從而提供最好的治療靶點(diǎn)。該研究目前也在進(jìn)行中。

4磷脂酶A2抑制劑

磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)是由炎性細(xì)胞(大部分由吞噬細(xì)胞)產(chǎn)生，主要分為脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)及分泌型磷脂酶A2(secretory PLA2，sPLA2)，均可與LDL-C及高密度脂蛋白膽固醇結(jié)合，循環(huán)于血漿中，參與多種炎癥反應(yīng)。

4.1Lp-PLA2抑制劑——Darapladib

Lp-PLA2由脂質(zhì)斑塊中的炎癥細(xì)胞產(chǎn)生，可分泌細(xì)胞因子促進(jìn)巨噬細(xì)胞聚集、轉(zhuǎn)化成泡沫細(xì)胞，還可促進(jìn)IL-6及hsCRP產(chǎn)生,與斑塊的形成及穩(wěn)定性密切相關(guān)。因此，Lp-PLA2抑制劑最直觀的作用是抑制斑塊形成、促進(jìn)斑塊穩(wěn)定,并減少炎癥介質(zhì)產(chǎn)生。Darapladib是上市的一種新藥，一研究[5]納入959例冠心病患者，分為4組，研究組分別予以40 mg/d、80 mg/d、160 mg/d的darapladib治療，對(duì)照組予以安慰劑，4組均同時(shí)服用阿托伐他汀降脂治療，12周后觀察到，Darapladib以40 mg/d、80 mg/d和160 mg/d治療組的 Lp-PLA2活性分別下降43%、55%和 66%。同時(shí)160 mg/d治療組的IL-6與hsCRP分別下降12.3%與13%，40 mg/d及80 mg/d組的無(wú)明顯差異。因此darapladib抗炎作用顯著，且與劑量相關(guān)。而IBIS研究[6]旨在探討darapladib逆轉(zhuǎn)斑塊之功效。在此項(xiàng)研究中，330例冠狀動(dòng)脈疾病患者被隨機(jī)分為兩組，分別給予darapladib 160mg/d或安慰劑持續(xù)治療1年，結(jié)果顯示darapladib組的Lp-PLA2水平顯著降低59%，但兩組的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊變形性和hsCRP均無(wú)顯著差異；兩組間總斑塊體積的變化(用血管內(nèi)超聲灰度表示)同樣無(wú)明顯差異；只是斑塊壞死核心體積(血管內(nèi)超聲射頻表示)在安慰劑組中顯著增大，故推測(cè)darapladib能夠有效抑制壞死核心體積的增大。IBIS-2研究[7]同樣提示darapladib可減少斑塊壞死核心體積，但是不能減少斑塊總體積。2013年Garcia-Garcia等[8]納入323例冠心病患者(162例ACS患者及161例穩(wěn)定期冠心病患者)，分別予以darapladib及安慰劑治療，檢測(cè)超敏肌鈣蛋白I水平，結(jié)果治療組的超敏肌鈣蛋白I上升幅度減慢，進(jìn)而再次證實(shí)darapladib可以減少斑塊中壞死中心的面積，繼而穩(wěn)定斑塊。因此darapladib或許可以通過(guò)減小斑塊壞死中心體積而穩(wěn)定斑塊，卻不能逆轉(zhuǎn)斑塊大小，但其是否可以減少心血管事件，或許是臨床上更加關(guān)心的。STABILITY研究[9]是第一個(gè)對(duì)于darapladib的Ⅲ期臨床藥物試驗(yàn)，納入15 828例ACS患者，研究組予以160 mg/d的daraplaidib治療，對(duì)照組予以安慰劑，平均隨訪3.7年后發(fā)現(xiàn)，治療組與對(duì)照組相比并沒(méi)有減少以心血管事件(包括心因性死亡、心肌梗死、腦卒中)的發(fā)生率。SOLID-TIMI 52研究[10]，也選擇ACS患者13 026例為研究對(duì)象，分別予以160 mg/d的darapladib及安慰劑治療，同樣以心因性死亡、心肌梗死為事件終點(diǎn)，平均隨訪2.5年后，得出與STABILITY類似的結(jié)論：darapladib治療并不能減少心血管事件發(fā)生率。而一項(xiàng)GlaxoSmithKline 發(fā)起的綜合納入STABILITY及SOLID-TIMI 5研究的患者(合計(jì)28 855例)的研究(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01636271)，觀察評(píng)估長(zhǎng)期darapladib治療的有效性及安全性，目前研究數(shù)據(jù)正在統(tǒng)計(jì)分析中，結(jié)論未明。由于此研究納入的病例樣本更大，Lp-PLA2抑制劑是否對(duì)冠心病患者的治療有效，該研究的結(jié)果更具有說(shuō)服力。

4.2sPLA2抑制劑——伐瑞拉地

sPLA2主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞及肝細(xì)胞產(chǎn)生，通過(guò)水解脂肪酸產(chǎn)生炎性產(chǎn)物而參與動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展，主要分為sPLA2-Ⅹ、sPLA2-ⅡA及sPLA2-Ⅴ,后兩者與動(dòng)脈粥樣硬化更相關(guān)。有研究證實(shí)高濃度sPLA2-ⅡA可增加冠心病患者的心血管事件[11]，伐瑞拉地(varespladib)是sPLA-ⅡA的抑制劑。FRANCIS研究納入了625例ACS患者，研究組每天服用伐瑞拉地500 mg，對(duì)照組予以安慰劑，兩組均予以阿托伐他汀80 mg基礎(chǔ)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)伐瑞拉地可顯著降低sPLA2-ⅡA及LDL-C，并且可早期減少炎性因子hsCRP及IL-6水平，但兩組的心血管事件(心因性死亡、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛)發(fā)生率均無(wú)明顯差異[12-13]。PLASMA Ⅱ研究[14]則納入了135例穩(wěn)定期冠心病患者，隨機(jī)分為3組，分別予以伐瑞拉地250 mg/d、500 mg/d及安慰劑連續(xù)治療8周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)500 mg/d治療組可以明顯降低患者LDL-C水平。另外，SPIDER-PCI研究[15]納入144例擇期行PCI的穩(wěn)定期冠心病患者，研究組于PCI前3～5 d及術(shù)后5 d均予以500 mg的伐瑞拉地治療，對(duì)照組予以安慰劑，觀察術(shù)后肌鈣蛋白I及肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)水平的變化幅度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的肌鈣蛋白I及CK-MB上升趨勢(shì)無(wú)明顯差異，同時(shí)檢測(cè)hsCRP水平均無(wú)明顯差異。而2012年對(duì)SPIDER-PCI進(jìn)行二次研究，選擇31例患者，通過(guò)多普勒檢測(cè)兩組冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備及血流介導(dǎo)的血管舒張功能來(lái)預(yù)測(cè)患者內(nèi)皮功能狀況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：PCI術(shù)后兩組的血管舒張功能均未增加，提示：伐瑞拉地并不會(huì)改善PCI術(shù)后患者的內(nèi)皮功能及微血管功能[16]。VISTA-16試驗(yàn)[17]是一項(xiàng)提前終止的臨床試驗(yàn)，其納入5 145例ACS患者，研究組2 572例口服伐瑞拉地500 mg/d，對(duì)照組2 573例口服安慰劑，連續(xù)服用16周，觀察1年后發(fā)現(xiàn)：治療組有136例患者發(fā)生了心血管事件(包括心源性死亡、心肌梗死、腦卒中、不穩(wěn)定型心絞痛等)，而對(duì)照組僅有109例,且伐瑞拉地增加了心肌梗死的發(fā)生率,故終止了試驗(yàn)。故以此推測(cè)，sPLA2抑制劑的抗炎作用及長(zhǎng)期用藥安全性還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

5p38 MAPK抑制劑——洛批莫德

有絲分裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase inhibitor,MAPK)是一種廣泛作用的促炎因子，多由巨噬細(xì)胞、心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，參與調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞聚集、產(chǎn)生細(xì)胞因子、凋亡的各個(gè)環(huán)節(jié)。SOLSTICE研究[18]納入535例NSTEMI患者，分為3組，其中1組予以洛批莫德(losmapimod)7.5 mg的負(fù)荷劑量,7.5 mg每日2次的維持劑量，另一組則予以15 mg的負(fù)荷劑量,7.5 mg每日2次的維持劑量，對(duì)照組服用安慰劑，連續(xù)服用12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在用藥早期(72 h)，治療組的hsCRP有明顯下降但腦鈉肽濃度無(wú)明顯差異，用藥晚期(12周)治療組與對(duì)照組的hsCRP無(wú)明顯差異但腦鈉肽濃度卻明顯下降,但兩組的肌鈣蛋白I及心血管事件發(fā)生率(心因性死亡、再發(fā)心肌梗死、腦卒中、心力衰竭等)均無(wú)明顯差異。可以推測(cè)洛批莫德具有早期抗炎作用,卻無(wú)長(zhǎng)期心血管保護(hù)作用。目前關(guān)于洛批莫德的另一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究LATITUDE-TIMI 60研究[19]正在進(jìn)行中。預(yù)計(jì)納入25 500例心肌梗死患者，包括NSTEMI及ST段抬高型心肌梗死，該研究分為2個(gè)階段進(jìn)行，第一階段納入3 500例患者，進(jìn)行藥物的安全性檢測(cè)，然后進(jìn)入第二階段，計(jì)劃納入22 000例患者，分別予以洛批莫德7.5 mg 每天2次及安慰劑治療12周，以心血管死亡、心肌梗死及急診PCI為事件終點(diǎn)，目前尚在研究中，若結(jié)果陽(yáng)性，則p38 MAPK抑制劑可能是一種安全且有效的冠心病治療藥物。

6甲氨蝶呤

甲氨蝶呤(methotrexate)是一種廣譜抗炎藥，可以減少TNF-α、IL-6及C反應(yīng)蛋白，還可通過(guò)抑制葉酸合成減少炎癥細(xì)胞生成，并減弱巨噬細(xì)胞功能，還能促進(jìn)腺苷生成，發(fā)揮廣泛的抗炎作用。曾有薈萃分析顯示，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中應(yīng)用甲氨蝶呤，可以起到冠心病的一級(jí)預(yù)防作用[20]，而其對(duì)冠心病是否產(chǎn)生治療作用，Landewe等[21]納入623例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并動(dòng)脈硬化性疾病(包含冠心病)的患者，研究組予以甲氨蝶呤治療，對(duì)照組予以其他抗風(fēng)濕性藥物治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤組的心血管病死率高于對(duì)照組，且亞組分析冠心病患者群中，病死率明顯高于對(duì)照組3倍，因此，甲氨蝶呤似乎不能使冠心病患者受益。然而，大樣本的CIRT試驗(yàn)[22]納入7 000例穩(wěn)定性冠心病患者，研究組予以極小劑量的甲氨蝶呤10 mg每周一次，對(duì)照組予以安慰劑，以心因性死亡、心肌梗死、腦卒中為終點(diǎn)事件，該研究目前還在隨訪中。如果甲氨蝶呤治療組的心血管事件發(fā)生率有明顯下降，則小劑量甲氨蝶呤治療可成為冠心病治療的方案之一。

7秋水仙堿

內(nèi)皮損傷是冠心病發(fā)生的初始病理過(guò)程，損傷導(dǎo)致中性粒細(xì)胞聚集，而秋水仙堿(colchicine)可抑制中性粒細(xì)胞的聚集、活化及細(xì)胞因子的產(chǎn)生。秋水仙堿常用于痛風(fēng)患者的抗炎治療，可降低痛風(fēng)患者C反應(yīng)蛋白水平及心肌梗死的發(fā)生率，對(duì)冠心病有預(yù)防作用。而對(duì)于秋水仙堿對(duì)冠心病的治療作用，LoDoCo研究[23]納入532例穩(wěn)定期冠心病患者，治療組282例予以0.5 mg/d的秋水仙堿，對(duì)照組250例予以安慰劑，兩組同時(shí)接受阿司匹林或氯吡格雷抗血小板、他汀降脂等標(biāo)準(zhǔn)冠心病二級(jí)預(yù)防治療，隨訪3年后，治療組心血管事件(再發(fā)ACS、猝死、非心源性栓賽性缺血性卒中)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組,提示秋水仙堿可用于穩(wěn)定期冠心病患者的治療以防治心血管事件。而更有研究[24]顯示，小劑量秋水仙堿治療還可以減少PCI后患者的支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率。一項(xiàng)以196例PCI后冠心病患者為對(duì)象的研究，予以研究組0.5 mg每天2次的秋水仙堿，對(duì)照組予以安慰劑。治療6個(gè)月后，通過(guò)血管造影及血管內(nèi)超聲檢測(cè)支架內(nèi)新生內(nèi)膜厚度及再狹窄發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的再狹窄發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。而Giannopoulos等[25]則以59例冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后患者為研究對(duì)象，術(shù)前48 h開(kāi)始予以研究組0.5 mg 每天2次的秋水仙堿治療直到術(shù)后8 d，結(jié)果治療組的超敏肌鈣蛋白T與 CK-MB均有顯著下降，由此推測(cè)秋水仙堿可減輕冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后患者的心肌損害，但同樣需大樣本的臨床試驗(yàn)證實(shí)。這一系列的研究顯示，秋水仙堿對(duì)于冠心病患者的治療具有積極意義。

8P選擇素拮抗劑——Inclacumab

P選擇素是與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)的一種黏附分子，黏附分子在早期斑塊形成中起著重要作用，它連接炎癥細(xì)胞與血管內(nèi)皮，使得炎癥細(xì)胞得以到達(dá)血管內(nèi)皮發(fā)揮炎癥作用，產(chǎn)生血管損傷。Inclacumab是抗P選擇素的單克隆抗體，SELECT-ACS 試驗(yàn)[26]研究納入544例NSTEMI患者，在血運(yùn)重建后1 h，研究組單次予以5～20 mg的inclacmab，對(duì)照組予以安慰劑，檢測(cè)兩組肌鈣蛋白I及CK-MB水平，結(jié)果5 mg治療組的肌鈣蛋白I及CK-MB均未見(jiàn)明顯變化，而20 mg治療組2項(xiàng)指標(biāo)均有明顯下降，提示高劑量20 mg的inclacmab可減輕冠心病患者的心肌損害，但需更多相關(guān)研究證實(shí)。

9白三烯抑制劑——阿曲留通

白三烯是中性粒細(xì)胞的強(qiáng)趨化劑與激活劑，可促使中性粒細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮、脫顆粒和釋放溶酶體酶，造成血管損傷。5-脂氧合酶是5-脂氧合酶代謝通路中催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為白三烯和氫氧化物的關(guān)鍵酶。阿曲留通(atreleuton，VIA-2291)通過(guò)抑制5-脂氧合酶的活性，從而減少白三烯生成，達(dá)到抗炎效果。但關(guān)于VIA-2291治療效果的研究，結(jié)論卻不盡相同。一項(xiàng)關(guān)于VIA-2291的研究[27]納入191例ACS患者，分為4組，分別予以VIA-2991 25 mg、50 mg、100 mg及安慰劑治療12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組血漿中白三烯水平明顯下降，并且就60例患者行心臟冠狀動(dòng)脈CT檢查，發(fā)現(xiàn)治療組血管新生斑塊明顯少于對(duì)照組，說(shuō)明VIA-2291有抗冠狀動(dòng)脈粥樣硬化作用。但是另有研究者納入52例ACS患者，予以100 mg的VIA-2291及安慰劑治療24周，檢測(cè)白三烯及hsCRP濃度，以及經(jīng)正電子發(fā)射斷層顯像檢測(cè)技術(shù)評(píng)估血管炎癥反應(yīng)，結(jié)果顯示，VIA-2291僅能有效減少白三烯水平，卻不能有效降低hsCRP等炎性產(chǎn)物水平，且正電子發(fā)射斷層顯像顯示，血管炎癥也沒(méi)有明顯改善，提示VIA-2291抗炎作用較小[28]。這兩項(xiàng)研究樣本量都較小，所以需要開(kāi)展進(jìn)一步大型、多中心的臨床研究來(lái)證實(shí)VIA-2291的治療價(jià)值。

10絲氨酸蛋白酶抑制劑——Serp-1

絲氨酸蛋白酶是一類含有絲氨酸的蛋白水解酶，絲氨酸蛋白酶抑制劑可減少血管新生內(nèi)膜增生，抑制單核巨噬細(xì)胞聚集，發(fā)揮抗炎作用。一項(xiàng)關(guān)于Serp-1治療作用的研究[29]納入48例ACS患者，分為3組，在PCI前后24～48 h分別予以靜脈注射Serp-1 5 mμg/kg、15 mμg/kg及安慰劑，6個(gè)月后，通過(guò)血管內(nèi)超聲檢查發(fā)現(xiàn)，治療組與對(duì)照組支架內(nèi)內(nèi)膜增生厚度無(wú)差異，但是Serp-1治療組的肌鈣蛋白及CK-MB水平卻顯著降低，同時(shí)心因性死亡、心肌梗死等主要心血管事件的發(fā)生率，在高劑量Serp-1治療組也有降低，但需要大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

11非甾體類抗炎藥

非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)主要是通過(guò)抑制環(huán)氧化酶，阻斷花生四烯酸合成前列腺素，從而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。但NSAIDs是否對(duì)冠心病患者有治療效果，2013年一項(xiàng)薈萃分析[30]則表明：NSAIDs中發(fā)生急性心肌梗死的相對(duì)危險(xiǎn)性由高到低分別為：依托考昔1.97、依托度酸1.55、吲哚美辛1.40、雙氯酚酯1.38、羅非昔布1.34、美羅昔康1.25、布洛芬1.14、塞來(lái)昔布1.12及萘普生1.06，進(jìn)一步分析得出，除了萘普生，大部分NSAIDs均會(huì)增加冠心病患者的急性心肌梗死發(fā)生率，且與劑量呈正相關(guān)。因此，NSAIDs的抗炎作用在冠心病治療中并不適用。

12總結(jié)

冠心病本身是一種代謝障礙性疾病，其病理生理機(jī)制復(fù)雜，炎癥反應(yīng)在其發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。而炎癥反應(yīng)本身的病理生理機(jī)制也相當(dāng)復(fù)雜，涉及各種炎性細(xì)胞及炎癥因子，針對(duì)不同的炎癥環(huán)節(jié)，故冠心病的抗炎治療治療效果也不盡相同，但是抗炎治療是當(dāng)今冠心病治療的一大趨勢(shì)，抗炎藥物的選擇需要更多臨床研究來(lái)證實(shí)。

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Clinical Research Progress of Anti-inflammatory Therapy of Coronary Heart Disease

DU Jun,SHE Qiang

(DepartmentofCardiology,TheSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China)

【Abstract】Coronary heart disease(CHD) patients have a high level of inflammatory medium. The atherosclerotic plaque is almost an inflammasome. CHD is confirmed as an inflammatory disease and each inflammation progress becomes target for its treatment. Clinical studies about anti-inflammatory medicine are consistently emerging and evolving. This paper summarizes the recent clinical research progress for CHD anti-inflammatory therapy.

【Key words】Coronary heart disease;Anti-inflammatory therapy; Anti-inflammatory medicines

收稿日期：2015-07-30修回日期：2015-09-24

【中圖分類號(hào)】R541.4

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.009

作者簡(jiǎn)介：杜鈞(1990—)，在讀碩士，主要從事冠心病研究。Email: 1198822749@qq.com通信作者：佘強(qiáng)(1966—)，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，博士后，主要從事冠心病研究。Email: qshe98@hotmail.com