張源　綜述　王群山　審校

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，上海200092)

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達比加群酯在器質(zhì)性心臟病的心房顫動中的應(yīng)用進展

張源綜述王群山審校

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，上海200092)

【摘要】心房顫動所致腦卒中的致殘率和病死率高。和華法林相比，新型口服抗凝藥物達比加群酯已被證明預(yù)防心房顫動的腦卒中和栓塞安全有效，無需頻繁劑量調(diào)整和常規(guī)監(jiān)測，使用更為簡便。心房顫動患者常合并器質(zhì)性心臟病，現(xiàn)就達比加群酯在器質(zhì)性心臟病的心房顫動抗凝治療中的最新進展進行綜述以指導(dǎo)臨床治療。

【關(guān)鍵詞】達比加群酯；器質(zhì)性心臟??；心房顫動；抗凝治療

心房顫動是臨床上最常見的心律失常之一，隨著年齡增加，其發(fā)生率顯著增加。和孤立性心房顫動相比，器質(zhì)性心臟病的心房顫動患者更為多見。這些器質(zhì)性心臟病如冠心病、急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)、心力衰竭、心臟外科手術(shù)后，一旦同時合并心房顫動，其栓塞評分(CHADS2/ CHA2 DS2-VASc積分)的分值較高，有潛在增高的腦卒中風(fēng)險，迫切需要抗凝；同時這些患者的出血評分(HAS-BLED積分)的分值也較高；此外，這些患者還服用多種藥物如抗血小板、調(diào)脂、降壓、強心、利尿等治療基礎(chǔ)心臟病，此類藥物和抗凝藥物間存在交互作用，影響抗凝藥物的效果。對于器質(zhì)性心臟病的心房顫動患者，亟需選擇合理的口服抗凝藥物進行抗栓治療。

最新的心房顫動治療指南明確推薦，伴有腦卒中風(fēng)險的心房顫動患者應(yīng)該接受華法林或者達比加群酯等新型口服抗凝藥物治療，而不是效果遜于上述藥物的抗血小板藥物治療，例如阿司匹林。華法林是最早被指南推薦用于心房顫動預(yù)防腦卒中，與安慰劑對比，調(diào)整劑量的華法林可使心房顫動發(fā)生腦卒中的相對危險降低64%。然而華法林由于治療窗窄、半衰期長、易受多種食物及藥物影響、需頻繁監(jiān)測凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)調(diào)整劑量，患者依從性差，臨床應(yīng)用相對受限。2013年中國心房顫動登記研究(CRAF研究)結(jié)果顯示中國心房顫動患者中的華法林使用率為22%，且口服華法林抗凝患者中INR達標(biāo)率為31.8%[1]。

達比加群酯無需頻繁進行凝血監(jiān)測，臨床使用更為方便?，F(xiàn)就達比加群酯的藥物作用機制、藥物相互作用、在器質(zhì)性心臟病的心房顫動中的應(yīng)用等方面進行綜述，以指導(dǎo)臨床治療。

1藥物作用機制及藥物相互作用

達比加群是一種可逆的非肽類直接凝血酶抑制劑，其前體達比加群酯經(jīng)消化道吸收后，在體內(nèi)酯酶作用下最終水解為達比加群。達比加群因具有直接凝血酶活性，可與凝血酶纖維蛋白結(jié)合從而阻斷纖維蛋白的裂解使血栓形成受阻發(fā)揮抗凝作用。達比加群80%以上經(jīng)由腎臟排泄，半衰期12～17 h，2 h后血藥濃度達到高峰[2]。

達比加群酯幾乎不受食物影響，與藥物相互作用少。但達比加群酯作為外流轉(zhuǎn)運體P-糖蛋白運載體(P-gp)的底物，與影響P-gp的藥物同時服用時可發(fā)生相互作用，如與酮康唑和決奈達隆配伍禁忌；與胺碘酮、奎尼丁、克拉霉素、利福平和卡馬西平等藥物同時應(yīng)用可改變達比加群酯的血藥濃度；地高辛雖為P-gp底物，與達比加群酯同時服用不產(chǎn)生相互影響[3]。

2達比加群酯的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

RE-LY研究顯示達比加群酯150 mg組抗凝效果明顯優(yōu)于華法林組，而主要出血風(fēng)險與華法林組無統(tǒng)計學(xué)差異，達比加群酯110 mg組抗凝效果不劣于華法林組，而主要出血風(fēng)險明顯減少。RELY-ABLE研究[4]是RE-LY研究的延伸，旨在進一步評估達比加群酯的安全性。RE-LY研究結(jié)束后隨訪28個月，共納入5 851例心房顫動患者，其中48%來自于RE-LY研究，達比加群酯150 mg組和達比加群酯110 mg組栓塞年發(fā)生率分別為1.46%和1.6%，主要出血年發(fā)生率分別為3.74%和2.99%，各自年病死率分別為3.02%和3.10%，心房顫動患者長期服用達比加群酯，具有持久的療效和安全性。

3達比加群酯在器質(zhì)性心臟病的心房顫動中的最新應(yīng)用進展

3.1冠心病

3.1.1穩(wěn)定性冠心病聯(lián)合抗血小板和抗凝治療

心房顫動患者中有20%～30%合并有缺血性心臟病。心房顫動合并穩(wěn)定性冠心病患者是否應(yīng)用抗凝藥物聯(lián)合抗血小板藥物治療目前存在爭議。RE-LY研究觀察發(fā)現(xiàn)達比加群酯聯(lián)合阿司匹林治療增加顱內(nèi)出血風(fēng)險。

應(yīng)用達比加群酯是否會增加心肌梗死的風(fēng)險？2012年Hohnloser等[5]根據(jù)RE-LY研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)達比加群酯110 mg 每日2次、150 mg 每日2次和調(diào)整劑量的華法林組，心肌梗死的年發(fā)生率分別為0.82%、0.81%和0.64%，應(yīng)用達比加群酯的患者心肌梗死的發(fā)生率略高于華法林組；同年Uchino等[6]一項薈萃分析提示達比加群酯組發(fā)生心肌梗死及ACS風(fēng)險均高于華法林組。有學(xué)者認(rèn)為華法林抑制凝血因子的合成從而預(yù)防心肌梗死的發(fā)生。但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)達比加群酯與華法林相比，發(fā)生心肌梗死不良事件風(fēng)險每年僅增長0.25%，從獲益風(fēng)險角度可繼續(xù)應(yīng)用達比加群酯。2014年美國食品及藥物管理局(FDA)完成了一項觀察性研究[7]，共納入134 000例患者，服用達比加群酯及華法林的患者發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險相似，無統(tǒng)計學(xué)意義。達比加群酯是否額外增加患者心肌梗死的發(fā)生需進行大規(guī)模的臨床研究證實。

3.1.2ACS和經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)的抗凝治療

心房顫動合并ACS，CHADS2評分<2分的患者可考慮雙抗治療，美國和歐洲指南均推薦需長期抗凝治療的慢性心房顫動或行機械瓣膜置換術(shù)的患者可使用三聯(lián)療法(華法林、阿司匹林和氯吡格雷)[8]。當(dāng)心房顫動合并ACS或行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI)后需進行三聯(lián)抗栓治療時，若華法林不適合應(yīng)用(如華法林過敏、INR控制差或患者不配合監(jiān)測INR)，可考慮達比加群酯，應(yīng)用劑量為110 mg 每日2次。然而，長期應(yīng)用三聯(lián)療法的安全性有待進一步論證，新指南同時指出心房顫動患者PCI后進行二聯(lián)抗栓(華法林聯(lián)合氯吡格雷)減少三聯(lián)療法的出血風(fēng)險，血栓性事件未增加。

RE-DEEM研究[9]是ACS患者在使用雙聯(lián)抗血小板基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用達比加群酯觀察其抗凝療效的Ⅱ期隨機雙盲臨床試驗，分為不同劑量的達比加群酯組(50 mg、75 mg、110 mg、150 mg 每日2次)和安慰劑組，心肌梗死發(fā)生率分別為2.4%、2.2%、1.7%、2.3%和1.1%。該研究表明隨著達比加群酯劑量增加，ACS患者出血風(fēng)險有所增加，但預(yù)防缺血性事件療效不明確。目前缺乏新型口服抗凝藥物聯(lián)合阿司匹林及氯吡格雷治療的大規(guī)模Ⅲ期臨床研究。

長期服用達比加群酯抗凝治療的心房顫動患者，發(fā)生急性心肌梗死后，由于考慮可并發(fā)出血風(fēng)險，溶栓后介入治療需謹(jǐn)慎，目前相關(guān)研究報道較少。Shavadia等[10]報道，1例69歲心房顫動患者長期服用達比加群酯150 mg 每日2次抗凝治療，因胸痛確診為ST段抬高型心肌梗死，口服阿司匹林160 mg、氯吡格雷300 mg、替奈普酶靜脈溶栓治療后予以PCI治療。RE-DUAL PCITM研究是針對PCI后的非瓣膜性心房顫動患者和正在進行藥物治療(如阿司匹林)且將行PCI的患者，評估達比加群酯療效和安全性的Ⅲ期臨床試驗，該試驗尚未結(jié)束。

3.2心力衰竭合并心房顫動抗凝治療

心力衰竭是各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，發(fā)病率高，是當(dāng)今最重要的心血管病之一，心房顫動可加重心力衰竭，同時增加栓塞風(fēng)險。

RE-LY試驗的一個亞組研究[11]，共納入18 113例心房顫動患者，其中 4 904例患者伴有心力衰竭，NYHAⅡ級為3 645例，NYHAⅢ級為1 140例，NYHA Ⅳ級為119例。心力衰竭患者中華法林組、達比加群酯110 mg 每日2次和150 mg每日2次組腦卒中或栓塞發(fā)生率分別為1.92%、1.90%和1.44%及3組的主要出血發(fā)生率分別是3.90%、3.26%和3.10%；隨訪2年，無論使用何種抗凝藥物，心力衰竭和非心力衰竭缺血性卒中或全身栓塞年發(fā)生率分別為1.75%和1.35%、病死率分別為4.69%和1.67%、年住院率22.41%和19.35%，主要出血年發(fā)生率分別為3.42%和3.19%，心力衰竭患者栓塞的年發(fā)生率明顯高于非心力衰竭患者，但經(jīng)校正后無統(tǒng)計學(xué)意義，達比加群酯預(yù)防心房顫動合并心力衰竭栓塞療效與RE-LY試驗研究結(jié)果一致。

該研究同時表明心力衰竭患者，特別是失代償心力衰竭，由于神經(jīng)激素、異常血流動力學(xué)和藥物(利尿劑、血管擴張劑)等作用可導(dǎo)致腎功能惡化，需定期復(fù)查腎功能，根據(jù)腎功能的肌酐清除率(CrCl)調(diào)整應(yīng)用達比加群酯劑量。

3.3心臟植入器械

隨著心血管植入型電子器械(CIED)包括心臟起搏器、植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)和心臟再同步治療起搏器等在心血管疾病(如心動過緩、心動過速和心力衰竭等)的應(yīng)用，圍手術(shù)期口服抗凝藥物如何調(diào)整劑量，是否肝素橋接管理存在爭議。

2013年Birnie等[12]研究發(fā)現(xiàn)植入心律調(diào)整器或ICD圍手術(shù)期不間斷使用華法林組的出血并發(fā)癥比使用肝素橋接組減少3.5%。2014年Du等[13]就CIED圍手術(shù)期抗凝治療進行了一項薈萃分析，共納入3 744例患者，該研究發(fā)現(xiàn)肝素橋接組出血風(fēng)險高于口服抗凝藥物組(RR=3.10，95%CI2.02～4.76，P< 0.000 01)而栓塞風(fēng)險低于口服抗凝藥物組 (RR1.16，95%CI1.16～0.36，P=0.81)。圍手術(shù)期間斷口服抗凝藥物組和不間斷口服抗凝藥物組的出血發(fā)生率和栓塞發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究表明植入CIED圍手術(shù)期不間斷口服抗凝藥物治療可能較肝素橋接管理及間斷口服抗凝藥物好。

目前，關(guān)于達比加群酯在心臟植入器械圍手術(shù)期的研究較少。Kosiuk等[14]報道了一項病例對照研究，共納入236例心房顫動植入心臟節(jié)律器械患者，術(shù)后隨訪30 d，分為達比加群酯組118例和不間斷華法林組118例，達比加群酯組出血并發(fā)癥(3例)發(fā)生率和嚴(yán)重程度均低于不間斷華法林組(9例，其中2例需手術(shù)治療)。由于該研究納入的患者年齡均<80歲且排除腎功能不全患者，達比加群酯的安全性有待于進一步研究；2015年Terrovitis等[15]研究發(fā)現(xiàn)達比加群酯可作為HeartMateⅡ左心室輔助裝置的二線抗凝藥物，但該研究納入病例數(shù)僅為14例，需進行大規(guī)模的隨機前瞻性臨床研究進一步證實其療效和安全性。

3.4瓣膜性心臟病和機械性人工瓣膜置換術(shù)后

2013年Eikelboom等[16]報道了一項比較達比加群酯和華法林在治療機械性瓣膜心臟病患者有效性的Ⅱ期臨床試驗(RE-ALIGN試驗)，與華法林組相比，達比加群酯組出血事件(達比加群酯組7例，華法林組2例)和栓塞事件(達比加群酯組9例，華法林組0例)發(fā)生率明顯增加，該實驗提前終止。同年Kuwauchi等[17]報道1例達比加群酯治療機械性瓣膜患者發(fā)生血栓栓塞。達比加群酯禁用于心臟機械瓣膜置換手術(shù)后和瓣膜性心臟病的患者。

但Sharma等[18]就RE-ALIGN試驗結(jié)論提出疑問：(1)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)服用達比加群酯的心房顫動患者有左心房血栓形成可能，相對于服用華法林更易發(fā)生栓塞事件；(2)服用達比加群酯的機械性瓣膜病患者出血和栓塞事件均增加，可能與達比加群酯目前無監(jiān)測其血藥濃度的特異性指標(biāo)有關(guān)；(3)部分華法林組患者聯(lián)合服用阿司匹林以減少栓塞事件發(fā)生。目前缺乏達比加群酯可用于機械性心臟瓣膜置換術(shù)的臨床證據(jù)[19]。

3.5心肌病

肥厚型心肌病患者常合并有心房顫動，血栓栓塞發(fā)生率高，需抗凝治療，但目前臨床上關(guān)于達比加群酯應(yīng)用于心肌病治療的相關(guān)報道較少。2013年Kaku等[20]報道1例患者，52歲時診斷為陣發(fā)性心房顫動合并肥厚型梗阻性心肌病，55歲時植入 ICD，術(shù)后未采取任何抗凝治療。59歲時行超聲心動圖提示心尖部血栓形成，口服達比加群酯治療3周后復(fù)查彩超提示血栓消失，達比加群酯在心房顫動合并心肌病抗凝療效有待于進一步臨床研究。

3.6外科手術(shù)

3.6.1心臟手術(shù)后心房顫動

術(shù)后心房顫動是指術(shù)前未發(fā)生持續(xù)性或陣發(fā)性心房顫動而在術(shù)后出現(xiàn)的心房顫動，是心臟手術(shù)后最常見并發(fā)癥之一。在冠狀動脈搭橋術(shù)、瓣膜置換術(shù)和冠狀動脈搭橋聯(lián)合瓣膜置換術(shù)后心房顫動發(fā)生率分別為30%、30%～40%和40%～60%[21]。術(shù)后心房顫動增加心腦血管事件風(fēng)險，尤其是腦卒中的風(fēng)險。術(shù)后心房顫動持續(xù)時間>48 h和既往有栓塞病史的患者需進行抗凝治療。Fieland等[22]報道1例陣發(fā)性心房顫動患者冠狀動脈搭橋術(shù)后2 d轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)性心房顫動，術(shù)后第4天起服用達比加群酯150 mg 每日2次，門診隨訪未見出血或栓塞并發(fā)癥。

3.6.2普通外科手術(shù)

圍手術(shù)期腦卒中是指普通外科手術(shù)(不包括心臟和/或頸動脈手術(shù))后3～30 d內(nèi)發(fā)生的缺血性或出血性卒中，發(fā)生率低，但致殘率及病死率高。圍手術(shù)期抗凝過量出血風(fēng)險增加，抗凝不足并發(fā)栓塞風(fēng)險，臨床工作中需權(quán)衡利弊。小手術(shù)無需停服達比加群酯，大手術(shù)應(yīng)根據(jù)出血風(fēng)險和腎功能情況，停服達比加群酯1～5 d[23]。

4特殊人群的應(yīng)用

患者年齡越大，抗凝治療出血風(fēng)險越高。達比加群酯主要經(jīng)腎臟排泄， CrCl<15 mL/min或進行透析治療的患者不推薦使用。盡管美國FDA批準(zhǔn)達比加群酯75 md 每日2次 可用于中度腎功能不全患者，但臨床缺乏相關(guān)安全數(shù)據(jù)。2013年Shafi等[24]報道1例79歲老年男性患者，因患有心房顫動服用達比加群酯6周后出現(xiàn)急性腎功能損害。2015年Lee等[25]報道了1例87歲女性患者，腎功能不全(CrCl 27.2 mL/min)，服用達比加群酯110 mg 每日2次，2 d后出現(xiàn)全身多處皮膚淤青伴有鼻出血，并發(fā)凝血功能障礙。老年和腎功能不全患者使用達比加群酯需謹(jǐn)慎。

5監(jiān)測與拮抗

抗凝治療是把雙刃劍，抗凝不足預(yù)防栓塞效果差，過度抗凝易致達比加群酯血藥濃度聚集增加出血風(fēng)險、腎功能損害。在臨床應(yīng)用中，監(jiān)測凝血功能有助于評價用藥安全性，如監(jiān)測INR控制在2～3范圍調(diào)整華法林的治療劑量，但目前達比加群酯無特異性監(jiān)測指標(biāo)。Hapgood等[26]研究發(fā)現(xiàn)，活化部分凝血酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)與達比加群酯血藥濃度存在相關(guān)性，當(dāng)達比加群酯血藥濃度<50 ng/mL時，APTT基本在正常范圍。

達比加群酯半衰期短，當(dāng)發(fā)生少量出血時，停服藥物同時予以機械壓迫、補液等支持治療；當(dāng)發(fā)生大出血危及患者生命時需采取緊急措施抵消達比加群酯抗凝作用。理論上，血液透析被推薦用于清除體內(nèi)達比加群酯，但目前尚無大規(guī)模臨床試驗。2014年Grottke等[27]研究發(fā)現(xiàn)凝血酶原復(fù)合物和活化凝血酶原能有效減少達比加群酯的抗凝作用而達比加群酯的特定解毒劑(a specific antidote to dabigatran，Dabi-Fab)[28]能逆轉(zhuǎn)達比加群酯的抗凝活性，重組活化因子Ⅶ則被證明無效。

6展望

新型口服抗凝藥物達比加群酯劑量固定、起效快、作用時間短、無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)、臨床使用方便。對于冠心病、ACS、心力衰竭等合并心房顫動的患者，應(yīng)用達比加群酯抗栓治療安全有效；心臟植入器械和心臟外科圍手術(shù)期，達比加群酯未增加出血風(fēng)險；目前在心房顫動合并心肌病、肺源性心臟病、先天性心臟病等器質(zhì)性心臟病應(yīng)用經(jīng)驗相對較少。隨著達比加群酯在臨床上的廣泛應(yīng)用及特異抗體aDabi-Fab及檢測指標(biāo)等進一步研發(fā)，達比加群酯將為器質(zhì)性心臟病的心房顫動患者抗凝治療提供更多選擇。

[ 參 考 文 獻 ]

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Advance of Research about Dabigatran Etexliate in Organic Heart Disease with Atrial Fibrillation

ZHANG Yuan,WANG Qunshan

(DepartmentofCardiology,XinhuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversityMedicineSchool,Shanghai200092,China)

【Abstract】Atrial fibrillation is associated with significant morbidity and mortality related to stroke due to thromboembolism. The use of warfarin reduces the rate of ischemic stroke in patients with atrial fibrillation but requires frequent monitoring and dose adjustment. Dabigatran etexilate, a new oral anticoagulant, has been approved for the prevention of thromboembolism in patients with non-valvular atrial fibrillation. Organic heart disease is common in patients with atrial fibrillation. This article summarizes the most recent published data on clinical trials with dabigatran etexilate in atrial fibrillation patients with organic heart disease.

【Key words】Dabigatran etexilate;Organic heart disease;Atrial fibrillation;Antithrombotic therapy

收稿日期：2015-08-12修回日期：2015-10-27

【中圖分類號】R541.7；R973

【文獻標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.008

作者簡介：張源(1983—)，主治醫(yī)師，在職研究生，在讀碩士，主要從事心腦血管病研究。Email: zhangyuan111018@163.com通信作者：王群山(1973—)，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，博士，主要從事心律失常基礎(chǔ)和臨床研究。Email: mrqunshanwang@yahoo.com

基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目(81270259)