龔劍萍　綜述　劉劍　審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016)

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C-Kit+心臟干細胞在心肌修復中的作用

龔劍萍綜述劉劍審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016)

【摘要】終末期冠心病是因大量心肌細胞喪失功能而致不可逆轉(zhuǎn)性損害，以心力衰竭為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。自發(fā)現(xiàn)C-Kit+心臟干細胞可分化為心肌細胞后，移植C-Kit+心臟干細胞促進心肌的修復便成為基礎(chǔ)和臨床研究的熱點之一。盡管還有諸多問題尚待解決，但這為終末期心肌修復的研究帶來新的方向?，F(xiàn)就C-Kit受體及配體、C-Kit+心臟干細胞及其在心肌修復中的作用、局限性做一綜述。

【關(guān)鍵詞】C-Kit受體 ； 心臟干細胞； 心肌修復

冠心病是一類因冠狀動脈粥樣硬化，使血管腔狹窄或阻塞，和因冠狀動脈功能性改變(痙攣)，導致心肌缺血缺氧壞死而引起的心臟病,以心絞痛和心肌梗死最為常見,嚴重危害人類健康，位居中國致死疾病的前三位。目前臨床常見的用于治療冠心病的方法包括：藥物治療、介入治療、冠狀動脈旁路移植手術(shù)等，但均無法逆轉(zhuǎn)心肌缺血缺氧這一病理過程。

自2003年心臟干細胞被報道以來，相關(guān)的研究迅速成為熱點。根據(jù)表面標志物，心臟干細胞可分為C-Kit+細胞、Scal-1+細胞等幾種類型。C-Kit+心臟干細胞可定向分化為心肌細胞、內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞，提示其在冠心病治療中修復缺血缺氧心肌的巨大潛能。大量的相關(guān)實驗證據(jù)表明，心肌細胞具有可再生性，這為臨床上使用C-Kit+心臟干細胞治療心臟病、修復心肌提供新思路。

1C-Kit受體

C-Kit受體是由位于4q11-12染色體上的C-Kit基因(在哺乳動物細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的12-15Kb大小的一段保守序列)編碼，約含975個氨基酸、分子量109kD(≈10.9×104)的一類在多能干細胞表面表達的Ⅲ型跨膜蛋白酪氨酸激酶受體蛋白，又稱干細胞因子(stem cell factor,SCF)受體、肥大細胞因子受體，也即CD117。C-Kit受體由膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)3部分組成。其中，膜外區(qū)由cDNA的1-9號外顯子編碼表達的5個免疫球蛋白區(qū)域組成，D1-D3區(qū)域為C-Kit受體在配體驅(qū)動下與配體發(fā)生二聚體化形成復合物的關(guān)鍵部位，D4、D5區(qū)域則影響復合物之間的通訊。C-Kit受體與配體形成復合物后，內(nèi)源性酪氨酸激酶被激活，受體發(fā)生自身酪氨酸殘基磷酸化，導致細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域形成一個信號復合物，而磷酸化的酪氨酸部位又可作為新的結(jié)合位點，激活1020種不同的細胞內(nèi)信號蛋白，再次形成新的胞內(nèi)復合物后，激活信號傳導通路下游的各種蛋白靶分子的級聯(lián)放大反應，從而產(chǎn)生一系列生物學效應[1]。

C-Kit受體與配體結(jié)合后，可通過多條信號通路和串道反應，以及諸多旁分泌或自分泌過程,影響心臟干細胞的遷移、增殖、分化，參與心肌修復。其中，最為重要的有PI3K通路、JAK-STAT通路、P38MAPK通路、Smads通路、Ras-Erk通路、SFK通路、磷酯酶Cγ通路等。如下所述：(1)基質(zhì)細胞衍生因子-1α(stromal cell-derived factor,SDF-1α)或趨化因子受體-4(chemoking receptor-4,CXCR4)信號軸，可上調(diào)C-Kit受體在心臟干細胞上的表達，同時可激活MAPKp42 /44-ELK-1、PI3K/PLC-γ-AK/FAK/NF-кB 、JAK-STAT等多條下游途徑，促進 C-Kit+心臟干細胞遷移至病變心肌。當使用抑制劑AMD3100 和 LY294002抑制SDF-1α并減少CXCR4的表達后，C-Kit+心臟干細胞的遷移可被抑制，從另一方面證實了C-Kit+心臟干細胞的遷移、歸巢是存在的，具體機制不清楚[1-3]。(2)當C-Kit+心臟干細胞遷移至病灶后，C-Kit受體可與相關(guān)細胞因子或物質(zhì)結(jié)合如骨形態(tài)發(fā)生蛋白，激活Smads和P38MARK兩條通路并促進通路間的串道反應，作用于細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄途徑中的輔助因子或轉(zhuǎn)錄因子，刺激基因表達，促進心臟干細胞分化為心肌細胞[4-7]。(3)體外培養(yǎng)的C-Kit+心臟干細胞可分化為心肌細胞和血管，為心肌再生作用提供事實依據(jù)[8]。(4)體外誘導人心臟干細胞表達C-Kit受體后再進行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)C-Kit+心臟干細胞不僅可分化為功能性心肌細胞，還可分化為血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞，促進心肌修復[9]。

2C-Kit受體的配體SCF

SCF是C-Kit受體發(fā)揮其生物學功能最為重要的配體。SCF最初是在鼠類身上發(fā)現(xiàn)的，由10號染色體上Sl基因編碼，含有220個氨基酸，在哺乳動物中具有高度同源性。而人SCF是由12q22-24基因編碼的包含信號肽、胞外區(qū)和胞漿區(qū)三部分的糖蛋白。其中，胞外區(qū)是兩個SCF單體的相互作用形成二聚體的區(qū)域，由4個反向平行的螺旋束折疊形成的短鏈構(gòu)成。而在每個SCF單體的尾部，有一疏水性的裂縫和帶電荷的區(qū)域，是與C-Kit受體形成復合體的重要部位。SCF與C-Kit受體形成復合體后，可促使酪氨酸激酶自磷酸化并募集信號蛋白質(zhì)，促進底物磷酸化，激活多條下游信號通路。

SCF與C-Kit受體形成二聚體復合物后，可通過激活多條信號通路或旁分泌作用，如通過P38MARK信號通路介導心肌干細胞和自然殺傷細胞的活化，在心肌梗死后心肌修復過程中起到促進C-Kit+心臟干細胞遷移、增殖和分化，動員血管形成和強化免疫防御的作用，從而促進心臟功能的恢復。早前的研究顯示，在心肌病變部位的SCF表達(包括相關(guān)蛋白及mRNA水平)和心臟干細胞數(shù)量呈同比升高，若同時干擾SCF與C-Kit受體的二聚化或使用選擇性抑制劑如SB203580抑制SCF與心臟干細胞數(shù)量同比升高這一效應，可影響心臟干細胞的遷移數(shù)量[10]。將SCF基因?qū)胄∈笮募」Ｋ滥Ｐ椭?，發(fā)現(xiàn)SCF局部濃度可較對照組明顯增高，而高濃度的SCF與促進心肌干細胞遷移至梗死灶、心臟干細胞增殖及分化，減少瘢痕纖維化及梗死灶面積，改善心功能和愈合密切相關(guān)[11]，從基因?qū)用孢M一步證實SCF可促進心肌修復。上述研究證實，SCF介導了C-Kit+心臟干細胞的活化、遷移和心肌修復過程。

3C-Kit+心臟干細胞

傳統(tǒng)觀念認為, 心臟是終末分化的器官而心肌細胞是一種終末分化的細胞。但是，研究人員從心臟中發(fā)現(xiàn)并分離出來一定數(shù)量的心臟干細胞，是一類具有分化為心肌細胞、平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞潛能的、具備增殖能力的、定位于心臟的干細胞或在特殊微環(huán)境下遷徙至心臟的多潛能干細胞。根據(jù)細胞表面標志物的不同，可將心臟干細胞分為不同的類型。其中，細胞表面標志物C-Kit受體表達陽性的心臟干細胞(C-Kit+心臟干細胞)是心臟組織中最主要的心臟干細胞，在修復損傷心肌中起重要作用。C-Kit+心臟干細胞主要有以下三類[12]。

Lin-/C-Kit+心臟干細胞，是由Beltrami等在成年大鼠心臟組織中發(fā)現(xiàn)并分離出來的定植于心肌組織中數(shù)量最多的一類C-Kit+心臟干細胞，104個心肌細胞中大約有1個，成簇狀位于高分化的心肌細胞與活化的原始細胞之間的基質(zhì)中，主要分布在心尖、心房和心室基中部區(qū)域，7%～10%可表達早期心肌轉(zhuǎn)錄因子GATA4、Nkx2.5和MEF2而不表達其他特異性蛋白，在大鼠、豬、狗等的心肌組織中無特異性[13]。Lin-/C-Kit+心臟干細胞可以自我克隆、增殖并分化為心肌細胞、血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞, 體內(nèi)和體外生物學行為無明顯差異，在心臟的生理與病理過程中均有表達。動物實驗表明，在心肌梗死后冠狀動脈內(nèi)或心肌內(nèi)注射Lin-/C-Kit+心臟干細胞，發(fā)現(xiàn)其在梗死區(qū)域均有表達增多，且能抑制左心室重構(gòu)、改善心功能，為慢性缺血性心臟病的遠期治療帶來新的希望[14-16]。而SCIPIO I期臨床實驗也證實, 移植Lin-/C-Kit+心臟干細胞到心肌梗死后的患者體內(nèi)可縮小梗死面積并改善心功能[17]。

心肌球樣細胞 (cardiosphere cells, CDCs)是從心房和心室中分離出來、在體外培養(yǎng)形成多種心臟干細胞成簇聚集的細胞團(“心肌球”)并傳代擴增得到的單層干細胞，稱為CDCs干細胞，當表達C-Kit受體時即為C-Kit+CDCs。C-Kit+CDCs具有明顯的自我更新、克隆和多向分化的潛能，能分化為心肌細胞、血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞[18]。動物實驗表明，在心肌梗死后冠狀動脈內(nèi)或心肌內(nèi)注射C-Kit+CDCs，可促進心肌細胞再生、減少梗死灶、改善心功能[19-21]。而SCIPIO I期臨床實驗也得到類似結(jié)果，證實移植C-Kit+CDCs可促進心肌細胞再生、減小心肌梗死灶瘢痕面積并增加左室射血分數(shù)[17]。

Nkx2.5+細胞是近幾年從小鼠胚胎的心臟組織中分離出的一類干細胞，目前的研究暫未得到其準確的分布。當Lin-/C-Kit+心臟干細胞和C-Kit+CDCs表達Nkx2.5+時，即Nkx2.5+干細胞[18, 22]。大多數(shù)Nkx2.5+干細胞可分化為心肌細胞和傳導系統(tǒng)細胞，甚至平滑肌細胞，以干預傳導系統(tǒng)為其特點，但具體的細胞生物學功能還在進一步研究中。

以上三種是迄今為止發(fā)現(xiàn)的表達干細胞表面標志物C-Kit受體的幾類干細胞，均可分化為心肌細胞、血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞，前兩者有明確的改善心功能作用，尤其在心肌梗死的修復研究中顯示出明確的效果，但其具體的起源及分化方式目前尚存有爭議。

4C-Kit+心臟干細胞在心肌修復中的作用

自發(fā)現(xiàn)C-Kit+心臟干細胞為定植于心肌中數(shù)量最多的一類干細胞，并可分化為心肌細胞、血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞，具有明確的改善心功能作用以來，國內(nèi)外諸多動物試驗及臨床研究依此展開，有望在心肌修復治療方面體現(xiàn)其強大的優(yōu)勢并為臨床治療提供新的手段。

在動物試驗中，研究人員建立了小鼠急性和慢性心肌梗死后心力衰竭的動物模型，并將C-Kit+心臟干細胞移植到梗死區(qū)，發(fā)現(xiàn)C-Kit+心臟干細胞可與配體結(jié)合，級聯(lián)激活多條信號通路、刺激旁分泌作用，促進C-Kit+心臟干細胞分化為心肌細胞、血管內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞。實驗組可觀察到小鼠心肌細胞代償性肥大減輕、毛細血管密度增加、心肌梗死面積縮小、心功能得到明顯改善[23-24]。在豬、犬心肌梗死模型上，將C-Kit+心臟干細胞注射到心肌梗死區(qū)域或心肌梗死后冠狀動脈內(nèi)，均證實實驗組心室重構(gòu)明顯延緩，左心室功能明顯改善[24]。

一項針對移植C-Kit+心臟干細胞治療心肌梗死后心功能不全患者的Ⅰ期臨床試驗(SCIPIO)取得積極結(jié)果，證實C-Kit+心臟干細胞可促進心肌再生。該試驗選取射血分數(shù)40%并擬行冠狀動脈搭橋手術(shù)的患者，術(shù)中從患者心臟右心耳部分分離出心臟組織，在體外獲得C-Kit+心臟干細胞并進行擴增。術(shù)后4個月，將擴增的C-Kit+心臟干細胞注射入20例患者的冠狀動脈內(nèi)，而13例對照組患者不處理。4個月后，試驗組左心室射血功能從(27.5±1.2)% 增加到(35.1±2.4)%，1年后增加到(41.2±4.5)%，而對照組沒有明顯變化。同時，磁共振成像顯示，試驗組心肌梗死面積明顯縮小[17, 25]。而在另一項隨機I期臨床研究(CADUCEUS試驗)中，雙中心隨機選取心肌梗死后左心室功能不全患者，由心內(nèi)膜活檢收集組織培養(yǎng)C-Kit+心臟干細胞， 17例為實驗組，8例為對照組，6個月后磁共振成像檢查顯示實驗組心肌梗死瘢痕減少，存活心肌、局部收縮力、室壁厚度顯著增加[26]。這些早期臨床證據(jù)在一定層面上證實了C-Kit+心臟干細胞的心肌再生潛能及其短期應用的有效性和安全性。

5C-Kit+心臟干細胞在心肌修復中的局限性

目前的研究展現(xiàn)了C-Kit+心臟干細胞應用于心肌修復的廣闊前景。但在C-Kit+心臟干細胞的移植實驗中觀察到，隨著時間的推移，心肌內(nèi)的干細胞數(shù)量成大比例的下降，可能是心肌梗死后炎性細胞和細胞因子激活、營養(yǎng)物質(zhì)缺乏等促進移植細胞發(fā)生程序性細胞死亡所致[16]，而其生物學功能的維持考慮與激活的旁分泌作用相關(guān)。此外，有研究人員在體外孵育C-Kit心臟干細胞及心肌梗死后修復實驗中，未能得出C-Kit+心臟干細胞分化為心肌細胞的結(jié)論[27-29]，結(jié)合臨床SCIPIO試驗本身的自限性，仍需客觀看待C-Kit+心臟干細胞在心肌修復中的局限性。

C-Kit+心臟干細胞在心肌修復中的作用的局限性主要表現(xiàn)在以下幾個方面：(1)自體心肌組織中分離提取出C-Kit+心臟干細胞后，雖沒有移植時免疫排斥的困擾，但較難成功培養(yǎng)和擴增，而異源細胞則存在移植后的免疫排斥反應；(2)目前常用的細胞移植方法有：直接的心內(nèi)外膜下注射、靜脈注射、冠狀動脈注射或經(jīng)主動脈直接輸入等，但任何一種方式都可觀察到C-Kit+心臟干細胞嚴重流失的現(xiàn)象，不能排除心臟功能的改善與C-Kit+心臟干細胞激發(fā)的旁分泌作用相關(guān)；(3)移植到心臟中的C-Kit+心臟干細胞增殖、分化與微環(huán)境密切相關(guān)，臨床研究分化成功與否還需結(jié)合個體差異后進一步研究；(4)目前的研究歷時較短，暫未有前瞻性的研究證實其安全可靠，對于C-Kit+心臟干細胞用于心肌修復的遠期不良反應仍需警惕[30]。

6結(jié)語與展望

隨著近年來對干細胞研究的深入，研究人員成功發(fā)現(xiàn)C-Kit原癌基因的表達產(chǎn)物C-Kit受體，并定義了C-Kit+表型干細胞，這些都成為研究C-Kit+心臟干細胞治療心肌梗死，并促進受損的心肌細胞修復、改善心臟重構(gòu)這一過程的理論基礎(chǔ)。本文通過討論C-Kit受體在心臟干細胞上的表達，以及C-Kit對于心臟干細胞遷移、增殖和分化的影響，并結(jié)合多項臨床研究，可初步證實心臟干細胞修復心肌梗死患者的心肌和降低病死率的作用[16]。但是，還有許多需要進一步探索的問題，如心臟干細胞來源的選擇、移植心臟干細胞的最佳時機與方式、心臟干細胞遷徙組織區(qū)域的限定、心臟干細胞移植修復心肌的遠期療效等?；蚩衫矛F(xiàn)在飛速發(fā)展的納米醫(yī)學和再生醫(yī)學技術(shù)，如構(gòu)建納米支架為心臟干細胞的生長提供依附，促進體外擴增細胞成活率；利用生物電噴鍍和空氣動力學技術(shù)減少心臟干細胞的注射位點的流失；結(jié)合緩釋技術(shù)局部放大心臟干細胞治療的潛在功效等。這些新方法、新技術(shù)的使用，使得大家對C-Kit+心臟干細胞廣泛應用于臨床心肌修復的前景充滿信心。

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Action of C-Kit+Cardiac Stem Cells in Myocardial Repairment

GONG Jianping,LIU Jian

(DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

【Abstract】End-stage coronary heart disease is caused by the loss of function of myocardial cells in large quantities resulting in direct irreversible damage and manifested into heart failure. As C-Kit+cardiac stem cells(C-Kit+CSCs) have been reported to differentiate into myocardial cells,the basic and clinical research has focused on transplanting C-Kit+CSCs to the myocardial lesions to promote the repair of myocardial cell. Although many problems remain unsolved, this focus has developed a new direction in the research of cardiac treatment. In this paper, we reviewed the C-Kit receptor and its ligand, C-Kit+CSCs and their actions in myocardial repair as well as relevant limitations.

【Key words】C-Kit receptor;Cardiac stem cells;Myocardial repairment

收稿日期：2015-06-11修回日期：2015-09-24

【中圖分類號】R542.2

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.016

作者簡介：龔劍萍(1991—)，碩士,主要從事心肌再生方面研究。Email：490213514@qq.com通信作者：劉劍(1966—)，副主任醫(yī)師,主要從事動脈粥樣硬化方面研究。Email：liujian819@126.com