房晨鸝　范新榮　綜述　蔡琳　審校

(成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科　成都市心血管病研究所，四川 成都610041)

?

Timothy綜合征的研究進展

房晨鸝范新榮綜述蔡琳審校

(成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科成都市心血管病研究所，四川 成都610041)

【摘要】Timothy綜合征，即遺傳性長QT綜合征的8型，是由于編碼L型鈣通道的CACNA1C基因發(fā)生突變而產(chǎn)生的罕見的多器官功能障礙的遺傳性疾病,常導(dǎo)致嚴(yán)重的表型異常以及過早死亡。目前對Timothy綜合征的治療方法包括β受體阻滯劑、安置心臟起搏器、使用埋藏式心臟復(fù)律除顫器、左側(cè)頸胸交感神經(jīng)切除術(shù)等，但這些方法的有效性尚缺乏證據(jù)。

【關(guān)鍵詞】遺傳性長QT綜合征；Timothy綜合征；L型鈣通道；治療策略

遺傳性長QT綜合征(LQTS)是首個被發(fā)現(xiàn)的離子通道病，它以QT間期顯著延長，伴發(fā)暈厥、室性心律失常甚至心源性猝死為特征[1]。據(jù)估算其發(fā)病率0.04%[2]。本病具有遺傳異質(zhì)性，目前發(fā)現(xiàn)有15種基因與LQTS相關(guān)[3]。其中，編碼長時程電壓依賴性鈣通道(Cav1.2)α-1C亞單位的是CACNA1C基因，該基因共有50個外顯子，如該基因發(fā)生突變，則會使電壓依賴性鈣通道失活引起功能喪失，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，平臺期鈣離子持續(xù)內(nèi)流，最終引起復(fù)極異常延遲[4-6]。2004年確診了一種LQTS的亞型，即第8型，也叫Timothy綜合征，就是CACNA1C基因突變所致。Timothy綜合征是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，導(dǎo)致多器官功能障礙或發(fā)育不全，分為典型(Ⅰ型)和非典型(Ⅱ型)兩種。主要臨床表現(xiàn)為LQTS和并指/趾畸形，多伴發(fā)先天性心臟病、自閉癥、發(fā)育遲緩等，預(yù)后極差?，F(xiàn)將本病綜述如下。

1分型及臨床表現(xiàn)

1.1典型Timothy綜合征

絕大多數(shù)Timothy綜合征屬于此型。之前的文獻(xiàn)報道認(rèn)為，患者均是位于CACNA1C基因的外顯子8A的突變,使得406位的甘氨酸被精氨酸取代(G406R)[4]。但2012年Jane等[7]報道的世界首例也是目前唯一1例由于CACNA1C基因的外顯子38A的突變使1473位發(fā)生甘氨酸取代丙氨酸(A1473G)所致的Timothy綜合征。無論發(fā)生突變的外顯子位點如何，典型的Timothy綜合征臨床特征一定包括：QT間期延長，QTc 480～700 ms，并且伴發(fā)累及單側(cè)或雙側(cè)的食指、中指、無名指、小指的皮膚并指畸形，和/或累及單側(cè)或雙側(cè)的第二、第三足趾并趾畸形[8-9]。除以上兩個必備特征以外，61%的患者還可出現(xiàn)先天性心臟缺損如動脈導(dǎo)管未閉、卵圓孔未閉、室間隔缺損、法洛四聯(lián)癥、肥厚型心肌病[10]等。85%的患者可有如鼻梁扁平、低位耳、薄上唇、滿月臉、出生時禿頭、細(xì)小錯亂齒等面部表現(xiàn)。約80%的患者存在神經(jīng)精神疾病，其中包括語言、行動等發(fā)育遲緩以及廣泛的認(rèn)知功能受損，在交流、社會化、日常生活技能等多方面的適應(yīng)能力障礙。一些患兒在嬰兒時期無法呀呀學(xué)語，一些在言語清晰度及語言表達(dá)方面存在嚴(yán)重問題。對5例患兒進行自閉癥評估發(fā)現(xiàn)，其中的3例達(dá)到自閉癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，1例出現(xiàn)自閉癥癥候群，另1例有嚴(yán)重語言發(fā)育遲緩，其他臨床表現(xiàn)包括繼發(fā)于免疫應(yīng)答障礙所致的反復(fù)感染及間歇性低血糖。

1.2非典型Timothy綜合征

非典型Timothy綜合征極為罕見，2005年，Splawski等[5]率先報道2例無任何血緣關(guān)系的散發(fā)非典型Timothy綜合征患者。分別是CACNA1C外顯子8上出現(xiàn)406位的甘氨酸被精氨酸取代(G406R)和402位的甘氨酸被絲氨酸取代(G402S)所致。由于外顯子8掌管心臟轉(zhuǎn)錄后剪切，故又稱為“剪切異常型”。本型患者無并指/趾畸形，但其QT間期顯著延長，QTc 620～730 ms，導(dǎo)致出現(xiàn)多種類型的復(fù)雜心律失常和猝死。除了缺乏并指/趾以外，非典型Timothy綜合征患者的表現(xiàn)與典型者相似，并且有更多的面部畸形表現(xiàn)，如凸出的前額和舌頭。其中1例女性患兒在38周時因心動過緩而被迫剖宮產(chǎn)，出生時即有間歇性 2∶1房室傳導(dǎo)阻滯及QT間期顯著延長(QTc 730 ms)。存在多種表型異常，包括嚴(yán)重的智力發(fā)育障礙，并患有線狀體肌病。其上半身發(fā)育正常(與其他6歲兒童無異)而下半身發(fā)育遲緩(像2～3歲兒童)，當(dāng)處于麻醉狀態(tài)時可見患兒出現(xiàn)顯著的T波電交替和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，6歲時死于心室顫動。另1例男性患兒則發(fā)育正常，其4歲時首次出現(xiàn)心跳驟停，入院救治后診斷為LQTS，11歲時安置心臟除顫器，至今仍每周出現(xiàn)1次心律失常，通常在晚上驚醒后出現(xiàn)。其照料者注意到患者有抑郁及強迫癥表現(xiàn)。2014年，F(xiàn)r?hler等[11]報道一個來自黎巴嫩的家庭，其兩個子女先前均診斷為LQTS，其QTc間期分別在468～547 ms和476～650 ms，并在幼年時即出現(xiàn)T波電交替、反復(fù)發(fā)作致命性心律失常，但除此之外，他們心臟的結(jié)構(gòu)和功能正常，無顱骨及顏面發(fā)育異常，無反復(fù)感染跡象及其他可以診斷為Timothy綜合征的表現(xiàn)。因全基因測序不能確定LQTS類別，作者對這兩姐弟進行了全外顯子基因測序，發(fā)現(xiàn)是由于G402S突變所致，其父親是G402S這一特定位點嵌合突變的攜帶者，雖無癥狀，但將這一突變遺傳給了子女。

2診斷

多數(shù)患者在出生時即可觀察到并指/趾及其他面部畸形。新生兒如果出現(xiàn)QT間期延長、2∶1房室傳導(dǎo)阻滯、心動過緩需考慮Timothy綜合征的可能。部分患兒QT間期延長在矯正并指/趾手術(shù)時被發(fā)現(xiàn)。如孕婦產(chǎn)檢發(fā)現(xiàn)胎心在70～80次/min或2∶1房室傳導(dǎo)阻滯，或發(fā)生胎兒窘迫，均需懷疑是否存在本病可能，出生后需立即做心電圖。全基因測序以及外顯子測序能進一步確診。為確定疾病的嚴(yán)重程度，有必要對患者進行心電圖、超聲心動圖、生長發(fā)育水平、神經(jīng)精神評估和畸形的評估。

3遺傳學(xué)特征

目前認(rèn)為，Timothy綜合征是常染色體顯性遺傳疾病，由于尚未發(fā)現(xiàn)存活至生育年齡的Timothy綜合征患者，使突變基因無法傳代，故先前認(rèn)為所有先證者(患者)均為新發(fā)的基因突變，絕大多數(shù)先證者的雙親基因型及表型均正常。不過，F(xiàn)r?hler等[11]報道的同一家庭中姐弟二人均患非典型Timothy綜合征，通過篩查發(fā)現(xiàn)父親是G402S位點嵌合突變的表型正常的攜帶者。Splawski等[4]也發(fā)現(xiàn)來自同一家庭的2例典型Timothy綜合征患者，其母親口腔黏膜細(xì)胞G406R陽性突變，但血液白細(xì)胞則無此突變，是一名嵌合個體，臨床表型正常。因此除了先證者(患者)的同胞可能存在發(fā)病風(fēng)險外，其他親屬不會發(fā)病。

4治療

4.1心律失常

β受體阻滯劑：多數(shù)Timothy綜合征的患者使用β受體阻滯劑來維持QT間期穩(wěn)定性并以此預(yù)防室性快速性心律失常，然而無關(guān)于其有效性的評價。因患者易出現(xiàn)低血糖，在使用β受體阻滯劑時需監(jiān)測血糖，因這類藥物可能掩蓋患者的低血糖癥狀。

心臟起搏器：為了控制2∶1房室傳導(dǎo)阻滯及因此導(dǎo)致的緩慢性心律失常，應(yīng)在出生后最初幾日植入起搏器。

埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)：由于多數(shù)患者發(fā)生過室性心律失常，如室性心動過速和心室顫動，目前認(rèn)為ICD是預(yù)防這些患者突發(fā)心源性猝死最重要的手段。對每位確診的Timothy綜合征并且體質(zhì)量達(dá)標(biāo)的患者，均需盡早考慮植入ICD。

左側(cè)頸胸交感神經(jīng)切除術(shù)(LCSD)：在其他類型的LQTS患者中，LCSD被用于治療無法耐受β受體阻滯劑或使用后仍反復(fù)發(fā)作暈厥的患者，以及因各種原因無法植入ICD或行ICD后反復(fù)發(fā)作電風(fēng)暴患者。目前有零星關(guān)于Timothy綜合征患者采取LCSD仍存活的報道[9]。

鈣通道阻滯劑：由于CACNA1C基因突變使電壓依賴性鈣通道失活, 最終引起復(fù)極異常延遲，因此有人認(rèn)為鈣通道阻滯劑可能對治療Timothy綜合征有效。但目前此類藥物的有效性尚待證實。

4.2先天性心臟病

行外科手術(shù)以矯正心臟結(jié)構(gòu)異常，如患者合并心力衰竭，其治療方案參見標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭處理流程。由于麻醉藥物可觸發(fā)患者心律失常的發(fā)生，因此術(shù)中需嚴(yán)密給予心電監(jiān)護，并且全身麻醉應(yīng)被認(rèn)為存在潛在風(fēng)險。為預(yù)防心臟外并發(fā)癥，在術(shù)前需考慮預(yù)防性給予抗生素。

4.3并指/趾畸形

行外科手術(shù)以矯正并指/趾畸形。

4.4感染

患者常有繼發(fā)于免疫應(yīng)答障礙所致的反復(fù)感染，故涵蓋抗生素及激素在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)治療是必須的。

5預(yù)后

患者預(yù)后極差，一項對納入17例典型Timothy綜合征患者的研究[4]顯示，10例患兒平均死亡年齡為2.5歲。存活者中3例出現(xiàn)自閉癥，1例有自閉癥癥候群，還有1例存在嚴(yán)重的語言發(fā)育障礙。心律失常是導(dǎo)致患者死亡的主要原因，其中有2例患者分別由于敗血癥和嚴(yán)重低血糖誘發(fā)的心律失常而死亡。在目前報道的4例非典型Timothy綜合征的病例中，一例6歲的女童死于心室顫動[5]，而其他幸存者生活質(zhì)量堪憂。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

[1]Moss AJ,Schwartz PJ,Crampton RS,et al.The long QT syndrome. Prospective longitudinal study of 328 families[J]. Circulation,1991,84:1136-1134.

[2]Schwartz PJ,Stramba-Badiale M,Crotti L,et al. Prevalence of the congenital long-QT syndrome[J]. Circulation,2009,120:1761-1767.

[3]Schwartz PJ,Ackerman MJ,George AL,et al. Impact of genetics on the clinical management of channelopathies[J]. J Am Coll Cardiol,2013,62:169-180.

[4]Splawski I,Timothy KW,Sharpe LM,et al. Ca(V)1.2 calcium channel dysfunction causes a multisystem disorder including arrhythmia and autism[J]. Cell,2004,119(1):19-31.

[5]Splawski I,Timothy KW,Decher N,et al. Severe arrhythmia disorder caused by cardiac L-type calcium channel mutations[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2005,102(23):8089-8096.

[6]Catterall WA. Structure and function of voltage-gated sodium and calcium channels[J]. Curr Opin Neurobiol,1991,1:5-13.

[7]Jane G,Elena B,Charles A,et al. Long QT,syndactyly, joint contracutres, stroke and novel CACNA1C mutation: expanding the spectrum of Timothy syndrome[J]. Am J Med Genet A,2012,158A(1):182-187.

[8]Reichenbach H, Meister EM, Theile H. The heart-hand syndrome. A new variant of disorders of heart conduction and syndactylia including osseous changes in hands and feet[J]. Kinderarztl Prax,1992,60: 54-56.

[9]Marks ML, Whisler SL, Clericuzio C, et al. A new form of long QT syndrome associated with syndactyly[J]. J Am Coll Cardiol,1995,25:59-64.

[10]Njoe SM, Wilde AA, van Erven L, et al.Syndactyly and long QT syndrome(CaV1.2 missense mutation G640R) is associated with hypertrophic cardiomyopathy[J]. Heart Rhythm,2005,2:1365-1368.

[11]Fr?hler S, Kieslich M, Langnick C, et al. Exome sequencing helped the fine diagnosis two siblings affected with atypical Timothy syndrome(TS2)[J]. BMC Med Genet,2014,15: 48.

Review of Current Research of Timothy Syndrome

FANG Chenli, FAN Xinrong, CAI Lin

(DepartmentofCardiology,TheThirdPeople’sHospitalofChengdu,ChengduCardiovascularResearchInstitute,Chengdu610041,Sichuan,China)

【Abstract】The long QT syndrome type 8,known as Timothy syndrome,is a rare multiorgan dysfunction caused by a CACNA1C mutation that always accompanied by severe phenotypes and early fatality. To date,several therapies including beta-adrenergic receptor blockers,pacemakers,implantable cardioverter defibrillator and left cervicothoracic sympathectomy are used for these patients,but no data concerning their effectiveness are available.

【Key words】Hereditary long-QT syndrome; Timothy syndrome; L-type calcium channels; Strategy of treatment

收稿日期：2015-03-09

【中圖分類號】R596.1

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.021

作者簡介：房晨鸝(1984—)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事心血管疾病，尤其是老年心血管疾病、自身免疫性心血管疾病的研究。 Email:fclmonica@sina.com