陳紅 綜述　　何朗 審校

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科, 四川 南充 637000； 2.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院， 四川 南充 637000)

·綜述·

Rh-Endostatin抗血管生成及與其他療法聯(lián)合抗腫瘤的研究進(jìn)展*

陳紅1綜述何朗2審校

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科, 四川 南充 637000； 2.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院， 四川 南充 637000)

【摘要】重組人血管內(nèi)皮抑素(rh-Endostatin，rh-ES)是經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)上市的我國(guó)自主研發(fā)的一種新型靶向抗血管生成藥物，能選擇性地抑制微血管內(nèi)皮的增殖、遷徙、粘附和存活。rh-ES的臨床應(yīng)用及其機(jī)理雖已得到深入研究，但其最佳使用方案仍在持續(xù)探索中。本文試就rh-ES抗血管生成及與其他療法聯(lián)合抗腫瘤的研究進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】重組人血管內(nèi)皮抑素； 抗血管生成治療； 腫瘤

惡性腫瘤新生血管的形成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重要條件，腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移與腫瘤血管的生成有密切的關(guān)系。抗腫瘤血管生成治療可以有效地抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，且具有毒副作用小、不易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)。腫瘤血管靶向治療已逐漸成為21世紀(jì)最具希望的抗腫瘤治療方法之一，是繼手術(shù)、放療和化療之外的第4種抗腫瘤治療模式。Rh-Endostatin(rh-ES)是在2005年9月經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)上市的我國(guó)自主研發(fā)的一種新型靶向抗血管生成藥物。目前該藥已經(jīng)歷了I、II、III期臨床試驗(yàn)，正式進(jìn)入了臨床，但臨床Ⅳ期試驗(yàn)仍在如火如荼地進(jìn)行。本文就Rh-Endostatin對(duì)腫瘤抗血管生成作用的研究進(jìn)展做如下綜述。

1rh-ES的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其作用機(jī)制

內(nèi)皮抑素(ES) 是 O′Reiny等[1]于1997 年從小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤的培養(yǎng)上清液中分離提純得到的一種內(nèi)源性糖蛋白，是一種新型內(nèi)源性抗新生血管形成因子;它能抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和移行,并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[2]。后續(xù)研究表明，ES具有與其他抑制劑一樣的特性，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有劑量依賴的特異抑制生長(zhǎng)作用，而對(duì)其他細(xì)胞如成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞無作用[3]。目前對(duì)ES抗血管生成和抗腫瘤生長(zhǎng)的作用機(jī)制仍不清楚，但多數(shù)研究者認(rèn)為此過程是多步驟、多靶點(diǎn)的結(jié)果，如減少促血管生成因子從腫瘤細(xì)胞釋放，減少已釋放血管生成因子的活性，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生及誘導(dǎo)其凋亡、抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移、下調(diào)腫瘤VEGF表達(dá)、結(jié)合細(xì)胞表面核仁素影響細(xì)胞增殖等[4]。Sund等[5]研究表明，對(duì)腫瘤而言，正常水平的ES足以發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，而低于正常水平的ES則可使腫瘤的生長(zhǎng)加快2～3倍。

rh-ES是我國(guó)自主研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制素, 由我國(guó)首次在世界上將Endostatin大規(guī)模成功復(fù)制，并在此基礎(chǔ)上創(chuàng)造性地改變了天然Endostatin的氨基酸順序。動(dòng)物模型已經(jīng)證實(shí)rh-ES有明顯的抑瘤效果[6]。rh-ES具有以下作用特點(diǎn):①?gòu)V譜:可抑制多種腫瘤的生長(zhǎng)。②半衰期短:1～2h。③不易耐藥:各種研究中未發(fā)現(xiàn)耐藥。④不同腫瘤最佳給藥范圍不同。有研究表明，rh-ES可使微血管呈現(xiàn)短暫的正常化，Ⅳ期臨床試驗(yàn)顯示抗腫瘤血管生成治療可能通過減少無效血流,改變腫瘤微環(huán)境,改善腫瘤組織氧合狀態(tài)，從而達(dá)到下調(diào)血管生成途徑,使“血管正?；钡哪康腫7]。推測(cè)rh-ES抗腫瘤的機(jī)制可能如下：①M(fèi)MP參與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解，在細(xì)胞的遷移過程中起重要作用,內(nèi)皮抑素可阻斷MMP的激活和催化活性從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移[8]。②與其關(guān)鍵受體glypican和硫酸肝素蛋白聚糖(hsp)結(jié)合后發(fā)揮抗血管生成作用[9]。③結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞表面的核仁素，抑制核仁素的磷酸化，最終抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。④抑制體內(nèi)VEGF的表達(dá)并與VEGF競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合受體KDR，阻斷VEGF的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而抑制腫瘤血管生成[10]。 ⑤抑制bcl-2、bcl-xl等的表達(dá)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[11]。⑥ 與原肌球蛋白結(jié)合破壞了微絲的完整性，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)亡[12]。⑦抑制FAK/MAPK1/ERK1等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移[13]。最近研究發(fā)現(xiàn)，rh-ES除發(fā)揮抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞，抗血管生成作用外,還能直接對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抑制并誘導(dǎo)凋亡[2]。

2rh-ES與化療聯(lián)合的機(jī)制及進(jìn)展

早在20世紀(jì)90年代，Teicher就發(fā)現(xiàn)抗血管生成聯(lián)合細(xì)胞毒藥物有明顯的協(xié)同疊加效應(yīng)。其機(jī)理可能是抗血管生成可通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞而使腫瘤細(xì)胞處于休眠狀態(tài)；同時(shí)細(xì)胞毒藥物直接殺傷腫瘤細(xì)胞，兩者協(xié)同達(dá)到抑制腫瘤的目的?？寡苌伤幬锒囗?xiàng)研究表明，抗血管生成治療和傳統(tǒng)化療的聯(lián)合可增加療效[14，15]。2001年8月，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院對(duì)rh-ES的I期臨床試驗(yàn)[16]初步觀察到rh-ES連續(xù)靜脈給藥具有一定的抗腫瘤作用，且毒副反應(yīng)輕微。rh-ES的II期臨床試驗(yàn)[17]于2006年在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院繼續(xù)進(jìn)行，研究表明，rh-ES聯(lián)合NP對(duì)比單用NP方案治療晚期NSCLC可提高療效和減少不良反應(yīng)，有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究[18]是以rh-ES聯(lián)合NP方案與安慰劑聯(lián)合NP方案的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心臨床研究試驗(yàn)。該研究認(rèn)為rh-ES與NP方案聯(lián)合，能明顯提高晚期NSCLC的RR及中位TTP,且安全性較好。綜合Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期實(shí)驗(yàn)，2005年9月，rh-ES經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)上市，2006年被NCCN(中國(guó)版)非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南推薦為rh-ES聯(lián)合化療為復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌的一線治療方案。上市后， rh-ES的第一個(gè)Ⅳ期臨床試驗(yàn)[19]顯示，rh-ES與標(biāo)準(zhǔn)化療方案可改善局部晚期和晚期NSCLC患者的中位生存時(shí)間和總生存率，提高晚期NSCLC患者化療的有效率和臨床收益率，未增加化療的3～4級(jí)不良反應(yīng)。緊隨其后，更多的研究在國(guó)內(nèi)外如火如荼地展開，Rong[20]進(jìn)行了單純鉑類化療對(duì)比rh-ES聯(lián)合鉑類治療NSCLC的 Meta 分析，共計(jì)納入 15 個(gè)研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組總體反應(yīng)率和疾病控制率明顯高于對(duì)照組(14.7% VS 13.5%，P<0.00001)，聯(lián)合組疾病進(jìn)展時(shí)間和生活質(zhì)量得到明顯改善。Dong 等[21]在研究rh-ES聯(lián)合DDP治療Lewis 肺癌小鼠移植瘤的生長(zhǎng)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，治療組(rh-ES+DDP)腫瘤生長(zhǎng)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移得到明顯抑制。其他學(xué)者采用rh-ES聯(lián)合化療，在胃癌、胰腺癌、乳腺癌、輸卵管癌、骨和軟組織肉瘤、結(jié)直腸癌和惡性黑色素瘤等惡性腫瘤的治療上均取得了不錯(cuò)的效果。邢士超等[22]采用rh-ES聯(lián)合吉西他濱二線治療15例晚期胰腺癌，在可評(píng)價(jià)的 14 例患者中，PR 1 例，SD 4 例，PD 9 例，DCR 35.7%，CBR 40.0%，并且副反應(yīng)輕微。袁霞[23]報(bào)告應(yīng)用rh-ES聯(lián)合吉西他濱治療 5 例合并肝轉(zhuǎn)移的三陰乳腺癌，結(jié)果是 CR 1 例，PR 2 例，SD 1 例。王成龍等[24]進(jìn)行了 48 例晚期胃癌應(yīng)用rh-ES聯(lián)合 OLF 方案對(duì)比 OLF 方案化療的研究，結(jié)果顯示，聯(lián)合化療組有效率較單純化療組明顯提高(P<0.05)。

3rh-ES與放療聯(lián)合的機(jī)制及進(jìn)展

過去學(xué)者們多認(rèn)為，抗血管生成抑制劑的使用會(huì)減少腫瘤組織血供，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部乏氧細(xì)胞比例增加，從而使放射治療相對(duì)不敏感。因此，一度對(duì)抗血管治療聯(lián)合放射治療的研究不甚熱心，遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于對(duì)聯(lián)合化療的研究。但Teicher 首先于1994年[25]觀察到抗血管生成抑制劑聯(lián)合放療能夠提高腫瘤的氧合作用并增強(qiáng)抗腫瘤效果。Teicher的研究成果激發(fā)了廣大學(xué)者的研究熱情。Itasaka等[26]發(fā)現(xiàn)，Endostatin 聯(lián)合放療可以阻斷放射線導(dǎo)致的腫瘤血管反應(yīng)性增生，增強(qiáng)裸鼠 A431移植瘤對(duì)放射線的敏感性，抑制腫瘤生長(zhǎng)。Luo等[27]證明Endostatin 聯(lián)合放療明顯抑制腫瘤血管增殖和腫瘤生長(zhǎng)，療效明顯優(yōu)于單純放療。同樣，其他學(xué)者在針對(duì)Lewis肺癌移植瘤[28],對(duì)射線抗拒的SQ2B移植瘤[29]的研究中證實(shí)內(nèi)皮抑素具有放射增敏作用。在動(dòng)物試驗(yàn)基礎(chǔ)上，研究者開始進(jìn)行了若干臨床研究，大部分也獲得了顯著的效果。陳艷瓊等[30]應(yīng)用rh-ES聯(lián)合放化療治療 10 例晚期腫瘤，其中 7 例獲得了 PR。聞炳基等[31]應(yīng)用rh-ES聯(lián)合全腦放療治療 1 例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，也取得了較好的近期療效。徐濤[32]的研究表明，rh-ES聯(lián)合放療治療NSCLC具有協(xié)同增效作用，能降低NSCLC患者VEGF的蛋白表達(dá)水平。rh-ES聯(lián)合放療提高療效的機(jī)制可能如下：①逆轉(zhuǎn)乏氧。影響放射治療敏感性的重要原因是乏氧細(xì)胞的存在。腫瘤新生血管結(jié)構(gòu)紊亂，腫瘤細(xì)胞的快速生長(zhǎng)使腫瘤內(nèi)部處于局部缺氧狀態(tài)，使放療抵抗，影響放療療效。rh-ES具有糾正腫瘤紊亂血管正?；墓δ?，能改善局部血液循環(huán)及氧供狀況。②增強(qiáng)對(duì)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的殺傷。放射治療對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有殺傷作用?？寡苌煽赏ㄟ^抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和削弱內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制協(xié)同放療殺傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)一步使腫瘤細(xì)胞發(fā)生調(diào)亡。③作用于細(xì)胞周期的非特異性。一般來說G2+M期對(duì)放射線最敏感,s期抵抗[33]。當(dāng)腫瘤細(xì)胞處于s期時(shí), rh-ES通過非特異性作用抑制細(xì)胞增殖從而達(dá)到減輕放療抵抗，抑制腫瘤的目的。④通過損傷腫瘤血管，降低內(nèi)皮細(xì)胞的輻射致敏來殺死腫瘤細(xì)胞，增加放療敏感性[34]?？傮w來講，rh-ES與放射治療聯(lián)合臨床研究仍較少,處于研究階段，其療效及機(jī)制還需更多的臨床研究加以證實(shí)。

4rh-ES漿膜腔灌注治療的機(jī)制及進(jìn)展

其他學(xué)者對(duì)rh-ES內(nèi)科治療的用途進(jìn)行了擴(kuò)大范圍的研究。近來基礎(chǔ)研究表明，血管生成和滲透性是導(dǎo)致胸腔積液和腹腔積液生成的重要機(jī)理。VEGF在惡性積液生成中起關(guān)鍵，故應(yīng)用血管生成抑制劑，特別是靶向VEGF的藥物已經(jīng)成為基礎(chǔ)和臨床研究的熱點(diǎn)。Tamsma等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，惡性腹腔積液形成的主要原因在于淋巴液吸收減少和腹腔內(nèi)液體產(chǎn)生的增多。由于VEGF和bFGF的參與，腫瘤新生血管的通透性較高，其生成增多，導(dǎo)致總的毛細(xì)血管內(nèi)膜面積增加，從而導(dǎo)致腹腔內(nèi)蛋白濃度和膠體滲透壓明顯增高，腹腔積液增多。Verheul等[36]發(fā)現(xiàn)，惡性漿膜腔積液中VEGF濃度明顯增高，抗VEGF可以減少積液形成。Sack 等[37]研究發(fā)現(xiàn),腹腔內(nèi)給予表達(dá)Es的轉(zhuǎn)基因治療或腹腔內(nèi)直接給予Es等可以有效防止惡性腹水的形成和再發(fā)，抑制腹腔腫瘤的生長(zhǎng)。上述研究奠定了rh-ES治療惡性漿膜腔積液的基礎(chǔ)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，rh-ES可延長(zhǎng)腹水瘤小鼠的生存時(shí)間,提高生存率[38],其機(jī)制考慮是通過下調(diào)VEGF 達(dá)到抑制血管生成和治療惡性腹腔積液的目的。而研究同樣證實(shí),腹腔內(nèi)持續(xù)給予rh-ES的療效與靜脈或肌肉注射類似,均具有減少微血管密度和抑制腹腔腫瘤生長(zhǎng)的作用[39]。基于前述基礎(chǔ)研究，其他學(xué)者開展了一系列臨床研究。鄭勤紅[40]觀察了rh-ES用于胸腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液的療效及安全性。對(duì)120例患者隨機(jī)分為單純順鉑胸腔灌注組(對(duì)照組)和順鉑序貫rh-ES胸腔灌注組(試驗(yàn)組)。對(duì)照組單純注入順鉑30～40mg,d1～3,治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上于第4天胸腔內(nèi)滴注rh-ES 90mg。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者CR 14例,PR 29例,SD 12例,PD 5例,總有效率為71.67%;對(duì)照組患者CR 10例,PR 21例, SD 20例,PD 9例,總有效率為51.67%，兩組總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。提示胸腔內(nèi)灌注順鉑序貫rh-ES療效優(yōu)于單純順鉑。張玲等[41]對(duì)胃癌腹腔積液患者給予rh-ES腹腔給藥聯(lián)合全身化療,發(fā)現(xiàn)腹水控制有效率為65%,生活質(zhì)量改善率達(dá)87%。Xue等[42]采用rh-ES聯(lián)合5-FU+DDP腹腔給藥治療胃腸癌惡性腹水,總有效率為55.6%,腹水控制率為77.8%。

5rh-ES與熱療、介入治療聯(lián)合的機(jī)制及進(jìn)展

熱療是一種新的腫瘤治療手段。腫瘤熱療不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接殺傷作用,還能對(duì)放化療增敏，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤血管形成。它通過擴(kuò)張腫瘤內(nèi)部血管,增加腫瘤組織內(nèi)化療藥濃度以催化藥物與癌細(xì)胞DNA 的加和反應(yīng), 提高化療療效[43]。另外，它可引起腫瘤細(xì)胞膜上酶復(fù)合體及多酶體系破壞，使胞內(nèi)蛋白變性，瘤組織空泡變性，DNA 復(fù)制受干擾，發(fā)生血管出血、充血、淤血、血管閉塞等改變。隨著腫瘤熱療的興起,不少研究者就rh-ES聯(lián)合熱療展開了研究,并取得了一定成果。鄭鴻等[44]探討比較了腹腔灌注rh-ES加化療聯(lián)合局部熱療與單純腹腔灌注化療聯(lián)合局部熱療治療惡性腹腔積液的療效,前者有效率明顯高于后者(76% VS 57.1%)。孟令新[45]則比較了DDP 組、rh-ES+DDP 組、rh-ES+DDP 熱療組治療胰腺癌并腹腔積液患者的療效,研究示rh-ES+DDP 熱療組有效率高達(dá)55%，疾病控制率達(dá)85%,副作用較少，療效更好，較其他組獲得更滿意的效果。黃國(guó)勝等[46]采用 NP 方案加用rh-ES聯(lián)合射頻熱療治療20 例 NSCLC，結(jié)果顯示，聯(lián)合熱療組的 RR 率有所提高，生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)，生活質(zhì)量得以改善，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于單純化療或射頻熱療，提示 NP+rh-ES方案聯(lián)合熱療治療晚期 NSCLC 合理、安全、有效。

還有學(xué)者研究了rh-ES聯(lián)合介入治療對(duì)某些難治性腫瘤的臨床療效。程鵬等[47]應(yīng)用rh-ES結(jié)合局部熱療、肝動(dòng)脈栓塞化療治療中晚期肝癌，結(jié)果表明，與單純介入化療比較，治療組臨床療效明顯提高，疾病相關(guān)癥狀也明顯改善。齊秀恒[48]也采用中晚期肝癌作為研究對(duì)象，研究結(jié)果表明，rh-ES肝動(dòng)脈灌注聯(lián)合介入化療栓塞治療肝癌，近期效果滿意，KPS及甲胎蛋白轉(zhuǎn)陰率明顯提高。研究證實(shí)，rh-ES聯(lián)合介入治療亦能提高某些晚期腫瘤的治療療效。

6小結(jié)

rh-ES作為我國(guó)獨(dú)創(chuàng)的抗血管生成治療民族新藥，其臨床應(yīng)用有極大的潛力，其機(jī)理已得到持續(xù)深入研究，適用范圍已得到極大拓展。但是臨床上仍然有許多問題不能得到滿意答案。例如，rh-ES治療的療效及適應(yīng)證的進(jìn)一步擴(kuò)大? rh-ES的最佳使用方案？rh-ES聯(lián)合放化療的時(shí)機(jī)及順序?因此，rh-ES的臨床應(yīng)用還處于不斷探索階段，上述問題需要在基礎(chǔ)和臨床研究中逐一解決，從而為rh-ES的臨床應(yīng)用提供更多的幫助。

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Progress about Rh-Endostatin combined with other treatments to treat malignancy

CHEN Hong1reviewingHE Lang2checking

(1.DepartmentofIntegrationTraditionalChineseMedicineandWesternMedicine，TheAffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege，Nanchong637000,Sichuan,China; 2.TheSecondClinicalMedicalSchoolAffiliatedtoNorthSichuanMedicalCollege，NanchongCentralHospital,Nanchong637000,Sichuan,China)

【Abstract】Rh-Endostatin, which is an independent-developed new anti-angiogenes drug and approved by the SFDA, can restrain proliferation, migration, adhesion and survival of microvascular endothelium selectively. Even though the clinical application and mechanism of rh-ES has been subjected to intensive studies, the optimal regimen is still under explored. Given the point of view mentioned above, this paper tries to summarize the research developments on the anti-angiogensis functions of rh-ES and the treatments which combined rh-ES with other anti-tumor therapeutics.

【Key words】Rh-Endostatin; Anti-angiogensis; Tumor

基金項(xiàng)目：四川省衛(wèi)生廳科研課題(130466，120284)；四川省教育廳科研課題(12ZB219)；南充市應(yīng)用技術(shù)研究與開發(fā)資金項(xiàng)目(13A0061)；川北醫(yī)學(xué)院重點(diǎn)培育項(xiàng)目(CBY11-A-ZP19)

通訊作者：何朗，教授，醫(yī)學(xué)博士，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail:helang729@163.com

【中圖分類號(hào)】R 730.5

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.06.034

(收稿日期：2015-12-10； 編輯： 母存培)